Insulinoma

O insulinoma é o tumor endócrino mais comum do pâncreas. Ele representa 70-75% dos tumores hormonalmente ativos deste órgão. O insulinoma pode ser solitário e múltiplo, em 1-5% dos casos o tumor é um componente da adenomatose endócrina múltipla. Pode ocorrer em qualquer idade, mas mais frequentemente em pessoas de 40 a 60 anos, com igual frequência em homens e mulheres. Os tumores benignos predominam (aproximadamente 90% dos casos). O insulinoma pode ser localizado em qualquer parte do pâncreas. Em cerca de 1% dos pacientes, ele está localizado extrapancreaticamente - no omento, parede do estômago, duodeno, hilo do baço e outras áreas. Os tamanhos dos tumores variam de alguns milímetros a 15 cm de diâmetro, na maioria das vezes perfazendo 1-2 cm.

A maior parte das células do tumor são células B, mas também existem células A, células sem grânulos secretores, semelhantes às células dos ductos excretores. O insulinoma maligno pode metastatizar para vários órgãos, mas mais frequentemente para o fígado.

Os principais fatores patogênicos no insulinoma são a produção e secreção descontroladas de insulina, independentemente do nível de glicose no sangue (com o aumento da produção de insulina pelas células tumorais, sua capacidade de depositar propeptídeos e peptídeos é reduzida).A hipoglicemia resultante do hiperinsulinismo causa a maioria dos sintomas clínicos.

Junto com a insulina, as células do insulinoma também podem produzir outros peptídeos em quantidades maiores - glucagon, PP.

O insulinoma é um tumor das células beta das ilhotas de Langerhans que secreta insulina em excesso, manifestando-se por um complexo de sintomas hipoglicêmicos. Os seguintes nomes para esta doença podem ser encontrados na literatura: insuloma, doença hipoglicêmica, hipoglicemia orgânica, síndrome de Harris, hiperinsulinismo orgânico, apudoma secretor de insulina. O termo atualmente aceito é insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia

O tumor secretor de insulina é descrito em todas as faixas etárias — de recém-nascidos a idosos —, mas afeta mais frequentemente os mais saudáveis — de 30 a 55 anos. Do total de pacientes, as crianças representam cerca de 5%.

Causas insulinomas

Logo após a descoberta da insulina por Banting e West, em 1921, os sintomas de sua overdose no uso clínico de preparações comerciais em pacientes com diabetes mellitus tornaram-se conhecidos. Isso permitiu a Harris formular o conceito de hipoglicemia espontânea causada pelo aumento da secreção desse hormônio. Inúmeras tentativas de identificação e tratamento com insulina foram feitas em 1929, quando Graham conseguiu remover com sucesso um tumor secretor de insulina. Desde então, há relatos na literatura mundial de aproximadamente 2.000 pacientes com neoplasias de células beta funcionantes.

Não há dúvida de que os sintomas do insulinoma estão relacionados à sua atividade hormonal. O hiperinsulinismo é o principal mecanismo patogênico do qual depende todo o complexo de sintomas da doença. A secreção constante de insulina, que não obedece aos mecanismos fisiológicos que regulam a homeostase em relação à glicose, leva ao desenvolvimento de hipoglicemia. A glicose sanguínea é necessária para o funcionamento normal de todos os órgãos e tecidos, especialmente o cérebro, cujo córtex a utiliza mais intensamente do que todos os outros órgãos. Cerca de 20% de toda a glicose que entra no corpo é gasta na função cerebral. A sensibilidade especial do cérebro à hipoglicemia é explicada pelo fato de que, ao contrário de quase todos os tecidos do corpo, o cérebro não possui reservas de carboidratos e não é capaz de usar os ácidos graxos livres circulantes como fonte de energia. Quando a glicose para de entrar no córtex cerebral por 5 a 7 minutos, ocorrem mudanças irreversíveis em suas células, e os elementos mais diferenciados do córtex morrem.

Quando o nível de glicose diminui para hipoglicemia, mecanismos que visam glicogenólise, gliconeogênese, mobilização de ácidos graxos livres e cetogênese são ativados. Esses mecanismos envolvem principalmente 4 hormônios - norepinefrina, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento. Aparentemente, apenas o primeiro deles causa manifestações clínicas. Se a reação à hipoglicemia com liberação de norepinefrina ocorrer rapidamente, o paciente apresenta fraqueza, tremor, taquicardia, sudorese, ansiedade e sensação de fome; os sintomas do sistema nervoso central incluem tontura, dor de cabeça, visão dupla, distúrbios comportamentais e perda de consciência. Quando a hipoglicemia se desenvolve gradualmente, prevalecem as alterações associadas ao sistema nervoso central e a fase reativa (à norepinefrina) pode estar ausente.

Sintomas insulinomas

Os sintomas do insulinoma geralmente incluem ambos os grupos de sintomas em graus variados, mas a presença de transtornos neuropsiquiátricos e o baixo conhecimento dos médicos sobre a doença frequentemente levam ao fato de que, devido a erros de diagnóstico, os pacientes com insulinoma são tratados por um longo período e sem sucesso, sob uma variedade de diagnósticos. Diagnósticos equivocados são feitos em % dos pacientes com insulinoma.

Os sintomas do insulinoma são geralmente considerados com ênfase nas manifestações de crises hipoglicêmicas, embora no período interictal existam sintomas que refletem o efeito prejudicial da hipoglicemia crônica no sistema nervoso central. Essas lesões consistem em insuficiência dos VII e XII pares de nervos cranianos do tipo central; assimetria dos reflexos tendinosos e periosteais. Às vezes, reflexos patológicos de Babinsky, Rossolimo e Marinescu-Radovic podem ser detectados. Em alguns pacientes, são observados sintomas de insuficiência piramidal sem reflexos patológicos. O comprometimento da atividade nervosa superior no período interictal se expressa na diminuição da memória e do desempenho mental, perda de habilidades profissionais, o que frequentemente força os pacientes a se envolverem em trabalhos menos qualificados.

Diagnósticos incorretos em pacientes com insulinoma

Diagnóstico	%
Epilepsia	34
Tumor cerebral	15
Distúrbio circulatório cerebral	15
Distonia vegetativo-vascular	11
Síndrome diencefálica	9
Psicose	5
Efeitos residuais da neuroinfecção	3
Neurastenia	3
Intoxicação	2
Envenenamento e outros	3

O período de hipoglicemia aguda é o resultado da falha de fatores contrainsulares e das propriedades adaptativas do sistema nervoso central. Na maioria das vezes, a crise se desenvolve nas primeiras horas da manhã, associada a uma longa interrupção (noturna) na ingestão de alimentos. Geralmente, os pacientes não conseguem "acordar". Isso não é mais sono, mas um distúrbio de consciência de intensidade variável que o substitui. Por muito tempo, eles permanecem desorientados, realizam movimentos repetitivos desnecessários e respondem a perguntas simples em monossílabos. As crises epileptiformes observadas nesses pacientes diferem das verdadeiras por sua maior duração, espasmos convulsivos coreoformes, hipercinesia e sintomas neurovegetativos abundantes. Apesar da longa evolução da doença, os pacientes não apresentam as alterações caracterológicas de personalidade descritas em epilépticos.

Condições hipoglicêmicas em pacientes com insulinoma frequentemente se manifestam em ataques de agitação psicomotora: alguns correm, gritam algo, ameaçam alguém; outros cantam, dançam, respondem perguntas irrelevantes, dão a impressão de estarem bêbados. Às vezes, a hipoglicemia no insulinoma pode se manifestar em um estado de sonho: os pacientes saem ou seguem em uma direção não especificada e então não conseguem explicar como foram parar lá. Alguns cometem atos antissociais - eles se aliviam na primeira necessidade, entram em vários conflitos desmotivados, podem pagar com quaisquer objetos em vez de dinheiro. A progressão do ataque geralmente termina em um profundo distúrbio de consciência, do qual os pacientes são retirados por infusão intravenosa de solução de glicose. Se a assistência não for fornecida, o ataque hipoglicêmico pode durar de várias horas a vários dias. Os pacientes não conseguem descrever a natureza do ataque, pois não se lembram do que aconteceu - amnésia retrógrada.

A hipoglicemia devido ao insulinoma ocorre com o estômago vazio. Os sintomas são insidiosos e podem assemelhar-se a vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os distúrbios do SNC incluem dor de cabeça, confusão, alucinações, fraqueza muscular, paralisia, ataxia, alterações de personalidade e, possivelmente, com a progressão, perda de consciência, convulsão e coma. Os sintomas autonômicos ( tontura, fraqueza, tremor, palpitações, sudorese, fome, aumento do apetite, nervosismo) estão frequentemente ausentes.

Para mais detalhes, leia o artigo: Sintomas do insulinoma

Diagnósticos insulinomas

Testes funcionais são utilizados no diagnóstico de insulinoma. Um teste amplamente utilizado é o jejum de 24 horas com dieta hipocalórica (com restrição de carboidratos e gorduras) por 72 horas. Pacientes com insulinoma desenvolvem sintomas de hipoglicemia, mas mesmo na ausência destes, a concentração de glicose no sangue permanece abaixo de 2,77 mmol/l durante o dia. As células do insulinoma produzem insulina de forma autônoma, independentemente dos níveis de glicose no sangue, e a relação insulina/glicose é alta (devido à diminuição da glicose e ao aumento dos níveis de insulina), o que é patognomônico. A acurácia diagnóstica do teste de jejum é de quase 100%.

Um teste de supressão de insulina também é utilizado. Um estado hipoglicêmico é induzido pela introdução de insulina exógena. Normalmente, uma diminuição na concentração de glicose sanguínea causada pela insulina exógena leva à supressão da liberação de insulina endógena e peptídeo C. As células do insulinoma continuam a produzir o hormônio. Altos níveis de peptídeo C, desproporcionais à baixa concentração de glicose, indicam a presença de insulinoma. O valor diagnóstico do teste é tão alto quanto o dos testes de jejum. A desvantagem desses testes é que, em pacientes com insulinoma, é impossível evitar o desenvolvimento de hipoglicemia e neuroglicopenia, o que requer condições de internação para sua implementação.

O teste de provocação à insulina visa a liberação de insulina endógena por meio da administração intravenosa de glicose (0,5 g/kg) ou glucagon (1 mg) ou derivados hipoglicemiantes de sulfonilureia (p. ex., tolbutamida na dose de 1 g). No entanto, o aumento da insulina sérica em pacientes com insulinoma é significativamente maior do que em indivíduos saudáveis em apenas 60-80% dos casos. A frequência de um teste de estimulação da liberação de insulina positivo aumenta significativamente com a administração simultânea de glicose e cálcio (5 mg/kg). As células do insulinoma são mais sensíveis à estimulação de cálcio do que as células B normais. Além disso, este teste compensa o desenvolvimento de hipoglicemia com a infusão de glicose.

Juntamente com a determinação da glicemia de jejum, insulina e peptídeo C, o teste radioimune de pró-insulina pode auxiliar no diagnóstico de insulinoma. No entanto, a hiperproinsulinemia é possível não apenas em pacientes com hiperinsulinismo orgânico, mas também em pacientes com uremia, cirrose hepática, tireotoxicose e em indivíduos que tomaram insulina ou hipoglicemiantes, por exemplo, com propósitos suicidas.

Para mais detalhes, leia o artigo: Diagnóstico de insulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Diagnóstico diferencial

Diferencie hipoglicemia espontânea de doenças extrapancreáticas sem hiperinsulinismo: de insuficiência hipofisária e/ou adrenal, dano hepático grave (produção insuficiente de glicose), tumores malignos extrapancreáticos, como fibrossarcoma grande (aumento do consumo de glicose), galactosemia e doenças de armazenamento de glicogênio (deficiência enzimática), de doenças do SNC (consumo insuficiente de carboidratos). O diagnóstico é auxiliado por dados clínicos e laboratoriais específicos para cada um dos grupos de doenças acima. Para diferenciá-los do insulinoma, os níveis de insulina imunorreativa em jejum e peptídeo C são medidos juntamente com os níveis de glicose e um teste de provocação com glicose ecálcio. Hiperinsulinemia e um teste de provocação com insulina positivo indicarão insulinoma. Testes de dieta hipocalórica e em jejum são contraindicados em alguns casos (por exemplo, no hipocorticismo primário ou secundário).

É necessário realizar o diagnóstico diferencial entre hipoglicemia orgânica e tóxica (alcoólica, bem como induzida por medicamentos, causada pela administração de insulina ou derivados hipoglicemiantes de sulfonilureia). A hipoglicemia alcoólica ocorre sem hiperinsulinemia. A administração de insulina exógena ou hipoglicemiantes leva a um aumento dos níveis de insulina imunorreativa no sangue, com níveis normais ou diminuídos de peptídeo C, uma vez que ambos os peptídeos são formados em quantidades equimolares a partir da pró-insulina e entram na corrente sanguínea.

Nas formas reativas (pós-prandiais) de hiperinsulinismo - aumento do tônus do nervo vago, pré-diabetes mellitus, síndrome de dumping tardio - o nível de glicemia em jejum é normal.

Em recém-nascidos e crianças pequenas, a hiperplasia das células das ilhotas, nesidioblastose, é ocasionalmente encontrada, o que pode ser a causa de hipoglicemia orgânica (nesidioblastos são células epiteliais de pequenos ductos pancreáticos que se diferenciam em células insulinocompetentes). Em crianças pequenas, a nesidioblastose é indistinguível do insulinoma com base em dados clínicos e laboratoriais.

Tratamento insulinomas

Em geral, a eficácia do tratamento cirúrgico do insulinoma atinge 90%. A taxa de mortalidade operatória é de 5 a 10%. Pequenos insulinomas superficiais solitários do pâncreas geralmente são enucleados cirurgicamente. Se o adenoma for solitário, mas grande e localizado profundamente no tecido do corpo ou da cauda da glândula, se múltiplas formações do corpo ou da cauda (ou ambos) forem detectadas, se o insulinoma não for detectado (uma circunstância atípica), a pancreatectomia subtotal distal é realizada. Em menos de 1% dos casos, observa-se localização ectópica do insulinoma, localizado na zona peripancreática da parede duodenal ou na região periduodenal; neste caso, a detecção do tumor só é possível com uma busca completa durante a cirurgia. Em caso de localização proximal de insulinomas malignos operáveis, a pancreatoduodenectomia (operação de Whipple) é indicada. A pancreatectomia total é realizada quando a pancreatectomia subtotal é ineficaz.

Se a hipoglicemia persistir, pode-se usar diazóxido, começando com uma dose inicial de 1,5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia, juntamente com um natriurético. A dose pode ser aumentada para 4 mg/kg. O análogo da somatostatina, octreotida (100-500 mcg por via subcutânea, 2-3 vezes ao dia), nem sempre é eficaz e deve ser considerado em pacientes com hipoglicemia persistente refratária ao diazóxido. Pacientes que respondem à octreotida podem receber o medicamento por via intramuscular, na dose de 20-30 mg, uma vez ao dia. Pacientes que recebem octreotida também devem receber enzimas pancreáticas, pois a octreotida inibe a secreção de enzimas pancreáticas. Outros medicamentos que têm um efeito pequeno e variável na secreção de insulina incluem verapamil, diltiazem e fenitoína.

Se os sintomas do insulinoma persistirem, a quimioterapia pode ser utilizada, mas sua eficácia é limitada. A estreptozotocina é eficaz em 30% dos casos e, em combinação com 5-fluorouracil, a eficácia chega a 60% com duração de até 2 anos. Outros medicamentos incluem doxorrubicina, clorozotocina e interferon.

Para mais detalhes, leia o artigo: Tratamento do insulinoma