Cirrose hepática

A cirrose hepática é uma doença hepática difusa progressiva polietiológica crônica caracterizada por diminuição significativa do número de hepatócitos funcionais, aumento da fibrose, reestruturação da estrutura normal do parênquima e do sistema vascular do fígado, aparecimento de nódulos de regeneração e subsequente desenvolvimento de insuficiência hepática e hipertensão portal.

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Epidemiologia

A mortalidade por cirrose hepática varia de 14 a 30 casos por 100.000 habitantes em diferentes países.

Devido à irreversibilidade da cirrose hepática, o principal critério para avaliar sua prevalência na população não é tanto a morbidade, mas sim a mortalidade. Na Europa Ocidental e nos Estados Unidos, a frequência, segundo dados de autópsia, oscila entre 3% e 9%.

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Causas cirrose hepática

A cirrose hepática é uma fibrose progressiva que resulta na desorganização difusa da estrutura normal do fígado, caracterizada pela formação de nódulos regenerativos circundados por tecido fibroso denso. Os sintomas geralmente não aparecem por muitos anos e são frequentemente inespecíficos (perda de apetite, até mesmo anorexia, fadiga e perda de peso). Os sintomas terminais incluem hipertensão portal, ascite e insuficiência hepática. O diagnóstico geralmente requer biópsia hepática. O tratamento geralmente é sintomático.

A cirrose hepática é uma das principais causas de morte em todo o mundo. As causas desta doença são as mesmas da fibrose cística. Em países desenvolvidos, a maioria dos casos se deve ao abuso crônico de álcool ou à hepatite viral crônica. Em muitas partes da Ásia e da África, a cirrose hepática se desenvolve em um contexto de hepatite B infecciosa crônica. O diagnóstico desta doença de etiologia incerta está se tornando menos comum, à medida que muitas causas foram descobertas (por exemplo, hepatite C crônica e esteato-hepatite).

Fibrose não é sinônimo de cirrose. Por exemplo, fibrose hepática congênita não leva à cirrose; esta última também não ocorre com fibrose de zona 3 na insuficiência cardíaca, fibrose de zona 1 característica de obstrução do ducto biliar ou fibrose interlobular observada na doença hepática granulomatosa.

A formação de nódulos sem fibrose, observada na transformação nodular parcial do fígado, também não é cirrose.

Segundo critérios patológicos, a cirrose hepática é um processo difuso irreversível caracterizado por reação fibrosante pronunciada, reestruturação da arquitetura normal do fígado, transformação nodular e anastomoses vasculares intra-hepáticas.

Hepatite viral

A hepatite viral é a causa do desenvolvimento de cirrose hepática viral em 10-23,5% dos casos. De acordo com a expressão figurada de E. M. Tareev, a hepatite viral desempenha o mesmo papel no desenvolvimento da cirrose hepática que o reumatismo desempenha no desenvolvimento de defeitos cardíacos.

Hepatite B crônica, hepatite C crônica, hepatite D crônica e, provavelmente, hepatite G crônica podem resultar em cirrose hepática. Em 30% dos casos (e, segundo alguns dados, em 50%), a hepatite viral crônica ativa evolui para cirrose hepática. Entre os portadores crônicos de HBsAg, a cirrose hepática se desenvolve em 10% dos casos e, segundo o exame morfológico das biópsias, em 20-60% dos casos. A hepatite B crônica evolui para cirrose hepática em 2,3% dos casos.

A cirrose hepática se desenvolve em 20-25% dos pacientes com hepatite C crônica e com controle histológico de biópsias - em 50%.

O mais cirrótico é o genótipo 1b do VHC. A cirrose hepática do VHC permanece compensada por muitos anos e não é reconhecida.

A principal característica da hepatite D crônica é seu alto potencial cirrótico. A cirrose hepática se desenvolve em 13-14% dos pacientes com hepatite D crônica, e em um estágio mais precoce do que em outras hepatites virais, às vezes em apenas alguns meses.

Há uma visão de que a cirrose hepática de etiologia viral é caracterizada por uma taxa de progressão mais rápida e, consequentemente, uma expectativa de vida mais curta. Na cirrose viral, a taxa de mortalidade é de 70% já 5 anos após o diagnóstico, e na cirrose alcoólica (desde que o consumo de álcool seja completamente interrompido) - 30%.

Hepatite autoimune

A hepatite autoimune é caracterizada por um curso grave, a frequência de sua transição para cirrose hepática é maior e o prognóstico é muito mais grave do que com a hepatite viral.

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Abuso crônico de álcool

A intoxicação alcoólica crônica é a causa da cirrose hepática em 50% dos casos. A doença geralmente se desenvolve de 10 a 15 anos após o início do abuso de álcool. Segundo Thaler, a cirrose hepática se desenvolve em homens com o consumo diário de 60 g de álcool, e em mulheres, com 20 g durante o período especificado.

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Distúrbios metabólicos geneticamente determinados

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Deficiência de α1-antitripsina

A1-antitripsina é uma glicoproteína sintetizada no fígado. Ela inibe a tripsina, a elastase, a colagenase, a quimiotripsina e a plasmina. Existem 24 alelos do gene a1-antitripsina que são herdados codominantemente. A cirrose hepática é encontrada em mais da metade dos pacientes com deficiência homozigótica de a1-antitripsina. A concentração de a1-antitripsina e a2-globulina no sangue dos pacientes é reduzida, enquanto há depósitos de a1-antitripsina no fígado e anticorpos contra ela são formados. Supõe-se que os depósitos de a1-antitripsina sejam devidos à necrose prévia dos hepatócitos. A deficiência de a1-antitripsina no sangue e seus depósitos nos hepatócitos causam hipersensibilidade do fígado aos efeitos nocivos do álcool e outras toxinas hepatotrópicas e interrompem a síntese e o transporte de proteínas. Na maioria das vezes, a cirrose biliar primária do fígado se desenvolve com deficiência de α1-antitripsina.

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Deficiência de galactose-1-fosfato uridiltransferase

A deficiência congênita de galactose-1-fosfato uridiltransferase leva ao desenvolvimento de galactosemia. Nesse caso, desenvolve-se cirrose hepática na primeira infância. O mecanismo de desenvolvimento dessa cirrose é desconhecido.

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Doenças de armazenamento de glicogênio

A deficiência congênita da enzima amilo-1,6-glicosidase leva ao desenvolvimento de doenças de armazenamento de glicogênio e cirrose hepática.

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Hemocromatose e distrofia hepatocerebral (doença de Wilson-Konovalov)

Essas doenças são determinadas geneticamente e levam ao desenvolvimento de cirrose hepática.

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Substâncias químicas tóxicas e drogas

A cirrose hepática pode se desenvolver sob a influência das seguintes substâncias tóxicas:

• venenos industriais (tetracloreto de carbono, dimetilnitrosamina, clorofórmio, benzeno, compostos nitro e amino, etc.);
• sais de metais pesados (intoxicação crônica por mercúrio, etc.);
• venenos de cogumelos (faloidina, faloína, beta-amanitina) causam necrose hepática maciça com subsequente formação de cirrose;
• aflatoxinas (encontradas em grãos hibernados, milho, arroz).

Além disso, alguns medicamentos, quando usados por um longo período, podem causar o desenvolvimento de cirrose hepática:

• metildopa;
• isoniazida;
• ácido para-aminossalicílico (PAS);
• iprasida;
• preparações contendo arsênio;
• inderal em altas doses;
• citostáticos (em particular, metotrexato);
• drogas anabolizantes esteróides e andrógenos.

Andrógenos, esteroides anabolizantes e tranquilizantes importantes podem causar cirrose biliar. Os outros medicamentos mencionados acima podem levar ao desenvolvimento de cirrose hepática pós-necrótica como resultado de hepatite aguda induzida por medicamentos com necrose focal submaciça ou pequena.

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Obstrução dos ductos biliares extra-hepáticos e intra-hepáticos

A obstrução biliar intra-hepática de origem autoimune leva ao desenvolvimento de cirrose biliar primária. A cirrose biliar secundária se desenvolve como resultado da obstrução prolongada do fluxo biliar ao nível dos grandes ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos (colelitíase, doenças inflamatórias e cicatriciais dos órgãos digestivos, estreitamento dos ductos biliares; tumores da zona hepatopancreatoduodenal; malformações congênitas dos ductos biliares extra-hepáticos, dilatação cística dos ductos biliares intra-hepáticos - síndrome de Caroli ). O contexto mais favorável para o desenvolvimento de cirrose é a obstrução incompleta do ducto biliar. A cirrose hepática se desenvolve de 3 a 18 meses após a obstrução.

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Congestão venosa prolongada no fígado

A congestão venosa prolongada no fígado contribui para o desenvolvimento de cirrose hepática. Na maioria das vezes, a congestão venosa é causada por insuficiência cardíaca (especialmente na insuficiência tricúspide), menos frequentemente por pericardite constritiva e endoflebite das veias hepáticas (doença de Budd-Chiari).

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Influência combinada de fatores etiológicos

Cerca de 50% de todas as cirroses hepáticas se desenvolvem sob a influência de diversos fatores etiológicos. Os mais comuns são hepatite B viral ativa e abuso de álcool, insuficiência cardíaca congestiva e alcoolismo crônico. Outras combinações de fatores etiológicos também são possíveis.

Doença de Rendu-Osler

A doença de Rendu-Osler (telangiectasia hemorrágica hereditária) é uma causa rara de cirrose hepática, que é considerada uma manifestação específica desta doença e se desenvolve, provavelmente, como resultado da inferioridade congênita do sistema vascular do fígado e em conexão com o desenvolvimento de aneurismas arteriovenosos.

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Cirrose hepática criptogênica

A cirrose hepática de etiologia desconhecida (criptogênica) se desenvolve em 12% a 40% dos casos. A cirrose criptogênica inclui cirrose biliar primária, cirrose hepática em crianças de 6 meses a 5 anos na Índia, etc.

Outros fatores também podem causar cirrose hepática:

• Desnutrição.
• Infecções. Os plasmódios da malária não causam cirrose. A cirrose na malária é provavelmente causada por desnutrição ou hepatite viral.
• A sífilis pode causar cirrose apenas em recém-nascidos.
• Na esquistossomose, os ovos do parasita causam o crescimento de tecido fibroso nas áreas portais. Em alguns países, a verdadeira causa da cirrose hepática, quando combinada com a esquistossomose, pode ser outra doença, como a hepatite viral C.
• Granulomatose. Granulomas focais, como os observados na brucelose, tuberculose e sarcoidose, resolvem-se com o desenvolvimento de fibrose, mas não há linfonodos regenerativos presentes.
• Cirrose criptogênica é um termo coletivo para cirrose de etiologia desconhecida. Sua incidência varia entre os países; no Reino Unido, a cirrose criptogênica é responsável por 5 a 10% de todos os casos de cirrose hepática, enquanto em países com maior prevalência de alcoolismo, como a França ou áreas industriais dos EUA, sua incidência é ainda menor. O diagnóstico de cirrose criptogênica se tornará menos comum à medida que testes diagnósticos específicos se tornarem disponíveis. O desenvolvimento de métodos para detectar HBsAg e anticorpos para o vírus da hepatite C tornou possível estabelecer que muitos casos de cirrose anteriormente considerados criptogênicos são causados por hepatite viral. A detecção de anticorpos para mitocôndrias e músculos lisos, bem como uma análise mais completa das alterações histológicas no fígado, tornam possível atribuir alguns casos de cirrose criptogênica à hepatite crônica autoimune e à CBP. Em alguns pacientes, a cirrose hepática criptogênica pode ser explicada pelo alcoolismo, que eles negam ou esqueceram ao longo dos anos. No entanto, em alguns pacientes, a cirrose deve ser reconhecida como criptogênica.

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Patogênese

Existem diferenças individuais na taxa de progressão da fibrose com transformação em cirrose, no quadro morfológico da cirrose, apesar do mesmo fator prejudicial. As razões para tais diferenças são desconhecidas.

Em resposta à lesão, os reguladores de crescimento induzem hiperplasia hepatocelular (desenvolvimento de linfonodos regenerativos) e crescimento arterial (angiogênese). Entre os reguladores de crescimento, destacam-se as citocinas e os fatores de crescimento hepático (p. ex., fator de crescimento epitelial, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento transformador alfa, fator de necrose tumoral). Insulina, glucagon e características do fluxo sanguíneo intra-hepático também são determinantes da formação de linfonodos.

A angiogênese resulta na formação de novos vasos dentro do tecido fibroso que circunda os linfonodos; essas "pontes" intervasculares conectam os vasos da artéria hepática e da veia porta às vênulas hepáticas, restaurando o fluxo sanguíneo intra-hepático. Essas conexões vasculares proporcionam um retorno venoso de volume relativamente baixo e alta pressão, incapaz de acomodar um volume tão grande de sangue, aumentando assim a pressão venosa portal. Essas alterações no fluxo sanguíneo dentro dos linfonodos, juntamente com a compressão das vênulas hepáticas e dos linfonodos regenerativos, contribuem para o desenvolvimento da hipertensão portal.

A cirrose hepática pode causar shunt intrapulmonar da direita para a esquerda e insuficiência de ventilação/perfusão, resultando em hipóxia. A perda progressiva da função hepática leva à insuficiência hepática e ascite. O carcinoma hepatocelular frequentemente complica a cirrose hepática, especialmente a cirrose causada por hepatite viral crônica B e C, hemocromatose, doença hepática alcoólica, deficiência de alfa1-antitripsina e doença de depósito de glicogênio.

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Histopatologia

Nesta doença, tanto a regeneração nodular quanto a fibrose ocorrem simultaneamente. Nódulos hepáticos completamente não formados, nódulos sem fibrose (hiperplasia regenerativa nodular) e fibrose congênita (isto é, fibrose disseminada sem nódulos regenerativos) não são cirrose verdadeira. A doença pode ser micronodular ou macronodular. A variante micronodular é caracterizada por nódulos uniformemente pequenos (< 3 mm de diâmetro) e feixes espessos e regulares de tecido conjuntivo. Como regra, os nódulos não possuem estrutura lobular; as vênulas hepáticas terminais (centrais) e as tríades portais são desorganizadas. Com o tempo, uma variante macronodular frequentemente se desenvolve, na qual os nódulos são de tamanho variável (de 3 mm a 5 cm de diâmetro) e contêm alguma estrutura lobular razoavelmente normal das tríades portais e vênulas centrais. Feixes fibrosos amplos de espessura variável circundam os nódulos grandes. A destruição da arquitetura normal do fígado sugere uma concentração de tríades portais dentro de cordões fibrosos. A variante mista (cirrose hepática intermediária incompleta) combina elementos das variantes micronodular e macronodular.

A patogênese da cirrose hepática é determinada por características etiológicas, bem como pelo mecanismo de autoprogressão da cirrose, comum a todas as formas desta doença.

A cirrose viral do fígado se desenvolve como resultado de infecção viral persistente e do processo imunológico-inflamatório resultante, do efeito citopático (hepatotóxico) do vírus da hepatite D e do vírus da hepatite C e do desenvolvimento de reações autoimunes.

No desenvolvimento da cirrose autoimune do fígado, o papel principal é desempenhado pelas reações autoimunes, causando um processo imunológico-inflamatório pronunciado com necrose do tecido hepático.

Na patogênese da cirrose hepática alcoólica, os papéis principais são desempenhados pelos danos aos hepatócitos pelo álcool e seu produto metabólico acetaldeído, o desenvolvimento de um processo inflamatório autoimune (em resposta à deposição de hialina alcoólica no fígado) e a estimulação da fibrose no fígado sob a influência do álcool.

Na origem da cirrose cardíaca (congestiva) do fígado, são importantes: diminuição do débito cardíaco, congestão venosa retrógrada, diminuição da pressão de perfusão do sangue que entra no fígado, desenvolvimento de hipóxia dos hepatócitos, que leva à atrofia e necrose dos hepatócitos, principalmente na parte central dos lóbulos do fígado.

Em todos os casos de cirrose hepática, o mecanismo central na patogênese é a autoprogressão da cirrose e a estimulação da formação de tecido conjuntivo.

O mecanismo de autoprogressão da cirrose hepática é o seguinte. O fator desencadeante na morfogênese da cirrose é a morte do parênquima hepático. Na cirrose hepática pós-necrótica, ocorre necrose maciça ou submaciça do parênquima. No local dos hepatócitos mortos, o esqueleto reticular colapsa, formando-se uma cicatriz orgânica. Os vasos do trato portal aproximam-se da veia central. São criadas condições para a transição do sangue da artéria hepática e da veia porta para a veia central, desviando dos sinusoides das áreas adjacentes não danificadas do fígado. Em condições normais, a veia porta e a artéria hepática fornecem seu sangue através da placa terminal para os sinusoides localizados entre os feixes de hepatócitos no lóbulo, e então o sangue entra nos sinusoides para a veia central (hepática).

O fluxo sanguíneo que desvia os sinusoides de áreas não danificadas do fígado leva à isquemia e, em seguida, à necrose. Durante a necrose, são liberadas substâncias que estimulam a regeneração hepática, formando nódulos de regeneração que comprimem os vasos e contribuem para uma maior interrupção do fluxo sanguíneo no fígado.

Os produtos de degradação dos hepatócitos estimulam uma reação inflamatória, formando infiltrados inflamatórios que se espalham dos campos portais para as partes centrais dos lóbulos e contribuem para o desenvolvimento do bloqueio pós-sinusoidal.

O processo inflamatório na cirrose hepática é caracterizado por fibrose intensa. Septos de tecido conjuntivo são formados. Eles contêm anastomoses vasculares, conectam as veias centrais e os tratos portais, o lóbulo é fragmentado em pseudolóbulos. Nos pseudolóbulos, a relação dos vasos portais e a veia central é alterada; no centro dos pseudolóbulos, a veia central não é encontrada e não há tríades portais ao longo da periferia. Os pseudolóbulos são circundados por septos de tecido conjuntivo contendo vasos que conectam as veias centrais com os ramos da veia hepática (shunts portocava intra-hepáticos). O sangue entra diretamente no sistema venoso hepático, desviando do parênquima dos pseudolóbulos, o que causa isquemia e necrose. Isso também é facilitado pela compressão mecânica dos vasos venosos do fígado pelo tecido conjuntivo.

Os nódulos de regeneração têm seu próprio trato portal recém-formado, anastomoses se desenvolvem entre a veia porta e a artéria hepática e a veia hepática.

Na patogênese de todos os tipos de cirrose hepática, também é de grande importância a ativação da peroxidação lipídica, a formação de radicais livres e peróxidos, que danificam os hepatócitos e contribuem para sua necrose.

Nos últimos anos, houve relatos sobre o papel dos keillons na patogênese da cirrose hepática. Os keillons são inibidores mitóticos específicos de cada tecido, mas não específicos da espécie, que controlam o crescimento tecidual suprimindo a divisão celular. São encontrados em células de todos os tecidos. Os keillons são peptídeos ou glicopeptídeos, e sua ação se dá pelo princípio do feedback negativo. Existem dois tipos de keillons:

• Chalonas do tipo I impedem a transição das células que se preparam para se dividir da fase G do ciclo celular para a fase S;
• Chalonas do tipo II bloqueiam a transição das células da fase G2 para a mitose.

Estudos científicos comprovaram que o extrato de fígado de pacientes com cirrose hepática ativa não só não possui efeito inibitório, como também causa estimulação significativa da atividade mitótica dos hepatócitos no fígado em regeneração. Isso sugere que as chalonas promovem o desenvolvimento de nódulos de regeneração na cirrose hepática.

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Desenvolvimento de cirrose hepática

A necrose causa certas alterações no fígado; as mais importantes são o colapso dos lóbulos hepáticos, a formação difusa de septos fibrosos e o aparecimento de linfonodos regenerativos. Independentemente da etiologia da necrose, o quadro histológico ao examinar o fígado é sempre o mesmo. A necrose em si pode não ser mais detectada na autópsia.

A fibrose se desenvolve após a necrose dos hepatócitos. Assim, após a hepatite portal, septos fibrosos portoportais aparecem na zona 1. A necrose confluente na zona 3 leva ao desenvolvimento de fibrose portocentral. A fibrose focal se desenvolve após a necrose focal. Nódulos de regeneração são formados em áreas de morte celular, o que rompe a arquitetura normal do fígado e leva ao desenvolvimento de cirrose.

Os sinusoides são preservados ao longo da periferia dos linfonodos de regeneração na área dos septos portocentrais. O suprimento sanguíneo da veia porta para o tecido hepático funcional, em particular para a parte central dos linfonodos (zona 3), é interrompido, o que pode contribuir para a progressão da cirrose mesmo após a eliminação de sua causa. Uma matriz de colágeno patológica se forma no espaço de Disse, impedindo o metabolismo normal entre o sangue dos sinusoides e os hepatócitos.

Fibroblastos surgem ao redor de hepatócitos mortos e dúctulos em proliferação. A fibrose (colagenização) é inicialmente reversível, mas após a formação de septos na zona 1 e nos lóbulos que não contêm células, torna-se irreversível. A localização dos septos fibrosos depende da causa da cirrose. Por exemplo, na hemocromatose, a deposição de ferro causa fibrose da zona portal, enquanto no alcoolismo, predomina a fibrose da zona 3.

Normalmente, a matriz do tecido conjuntivo hepático contém colágeno tipo IV, laminina, sulfato de heparana, proteoglicano e fibronectina. Todos esses elementos são encontrados na membrana basal. A lesão hepática resulta em um aumento da matriz extracelular, que contém colágeno tipo I e III, que formam fibrilas, bem como proteoglicanos, fibronectina, ácido hialurônico e outros glicoconjugados da matriz.

A formação de uma cicatriz fibrosa é resultado da prevalência dos processos de formação da matriz extracelular sobre sua destruição. São processos complexos e multicomponentes.

Talvez, no futuro, uma melhor compreensão delas permita o desenvolvimento de novos métodos de tratamento. A fibrose nos estágios iniciais do desenvolvimento é um processo reversível; a cirrose hepática, caracterizada por ligações cruzadas entre as fibras de colágeno e os nódulos de regeneração, é irreversível.

A célula estrelada hepática (também chamada de lipócito, célula armazenadora de gordura, célula Ito ou pericito) é um componente fundamental da fibrogênese. Ela está localizada no espaço Disse, entre as células endoteliais e a superfície sinusoidal dos hepatócitos. Células perivasculares semelhantes são encontradas nos rins e em outros tecidos. Em repouso, as células estreladas hepáticas contêm gotículas de gordura contendo vitamina A; elas contêm as principais reservas de retinoides do corpo. As células expressam desmina, uma proteína formadora de filamentos encontrada no tecido muscular.

Danos ao fígado ativam as células estreladas. Elas proliferam e aumentam de tamanho, gotículas de gordura contendo retinoides desaparecem, o retículo endoplasmático rugoso aumenta e uma proteína específica do músculo liso, a α-actina, aparece. O número de receptores para citocinas que estimulam a proliferação e a fibrogênese aumenta. Atualmente, os fatores que ativam as células estreladas têm sido pouco estudados. Talvez o fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta), secretado pelas células de Kupffer, seja de alguma importância. Além disso, os fatores de ativação das células estreladas também podem ser secretados por hepatócitos, trombócitos e linfócitos.

Citocinas que atuam em células ativadas podem induzir proliferação (p. ex., fator de crescimento derivado de plaquetas) e estimular fibrogênese (p. ex., TGF-beta). Vários outros fatores de crescimento e citocinas também atuam em células estreladas, incluindo fator de crescimento de fibroblastos, interleucina-1 (IL-1), fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Alguns destes são secretados por células de Kupffer, bem como pelas próprias células estreladas, proporcionando regulação autócrina. Além disso, as células estreladas são influenciadas pelo acetaldeído, que é formado durante o metabolismo do álcool, e por produtos de peroxidação lipídica formados como resultado dos efeitos nocivos do álcool ou excesso de ferro. A trombina estimula a proliferação de células estreladas. Danos à matriz extracelular por células estreladas promovem sua ativação.

As células estreladas ativadas (miofibroblastos) adquirem propriedades semelhantes às das células musculares lisas e são capazes de se contrair. Elas sintetizam endotelina-1, que pode causar sua contração. Assim, essas células também podem participar da regulação do fluxo sanguíneo.

Outro fator importante na formação de tecido fibroso é a destruição de proteínas da matriz. Ela é fornecida por uma série de enzimas chamadas metaloproteinases. Existem 3 grupos principais dessas enzimas: colagenases, gelatinases e estromelisinas. As colagenases destroem o colágeno intersticial (tipos I, II e III), gelatinases - colágeno das membranas basais (tipo IV) e gelatina. As estromelisinas são capazes de destruir muitas outras proteínas, incluindo proteoglicanos, laminina, gelatinas e fibronectina. Essas enzimas são sintetizadas principalmente em células de Kupffer e em células estreladas ativadas. A atividade das metaloproteinases é suprimida por inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs). As células estreladas ativadas secretam TIMP-1 e, portanto, desempenham um papel importante não apenas na síntese de tecido fibroso, mas também na destruição da matriz. Foi estabelecido que na doença hepática alcoólica nos estágios pré-cirrótico e cirrótico, o conteúdo de TIMP no sangue aumenta.

Após lesão hepática, alterações precoces na matriz do espaço de Disse tornam-se muito importantes – deposição de colágenos tipos I, III e V, que compõem as fibrilas, e fibronectina. Os sinusoides se transformam em capilares ("capilarização"), e as fenestras endoteliais desaparecem, o que interrompe o metabolismo entre os hepatócitos e o sangue. O experimento mostrou que a estenose dos sinusoides aumenta a resistência vascular no fígado e causa hipertensão portal. A progressão da fibrose interrompe a arquitetura hepática e causa o desenvolvimento de cirrose e hipertensão portal.

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Citocinas e fatores de crescimento no fígado

Além de seu envolvimento na fibrogênese, as citocinas desempenham muitas outras funções. Essas proteínas agem como hormônios, coordenando a diferenciação celular e mantendo ou restaurando a homeostase normal. Elas proporcionam não apenas interações intercelulares intra-hepáticas, mas também a conexão do fígado com outros órgãos. As citocinas participam da regulação do metabolismo de aminoácidos, proteínas, carboidratos, lipídios e minerais. Elas também interagem com hormônios clássicos, como os glicocorticoides. Como muitas citocinas, além de efeitos pró-inflamatórios específicos, atuam como fatores de crescimento, as tentativas de separar citocinas e fatores de crescimento parecem um tanto artificiais.

No fígado, principalmente nas células de Kupffer, são produzidas citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1 e IL-6. Além disso, as citocinas sanguíneas são inativadas no fígado, o que enfraquece sua ação sistêmica. É possível que a interrupção dessa inativação na cirrose seja a causa de alguns dos distúrbios imunológicos observados nessa condição.

As citocinas são formadas com a participação de monócitos e macrófagos, ativados pela endotoxina liberada no intestino. A endotoxemia na cirrose é causada pelo aumento da permeabilidade da parede intestinal e pela supressão da atividade das células de Kupffer, que, ao absorver a endotoxina, a neutralizam e a removem. Isso leva à produção excessiva de monocinas.

As citocinas são responsáveis por algumas das manifestações sistêmicas da cirrose, como febre e anorexia. TNF-α, IL-1 e interferon-α aumentam a síntese de ácidos graxos, resultando em esteatose hepática.

As citocinas suprimem a regeneração hepática. Sob a influência de IL-6, IL-1 e TNF-α, o fígado começa a sintetizar proteínas de fase aguda, incluindo proteína C reativa, A-amiloide, haptoglobina, fator do complemento B e alfa1-antitripsina.

Sabe-se que o fígado possui uma capacidade excepcionalmente alta de regeneração, mesmo após danos significativos, como hepatite viral, ou como resultado de sua ressecção. A regeneração começa com a interação de fatores de crescimento com receptores específicos das membranas celulares.

O fator de crescimento dos hepatócitos é o estimulador mais potente da síntese de DNA por hepatócitos maduros, iniciando a regeneração hepática após lesão. No entanto, pode ser sintetizado não apenas por células hepáticas (incluindo células estreladas), mas também por células de outros tecidos, bem como células tumorais. Sua síntese é regulada por diversos fatores, incluindo IL-1a, IL-1beta, TGF-beta e glicocorticoides. Sob a influência do TGF, o crescimento de outros tipos celulares, como melanócitos e células hematopoiéticas, também é estimulado.

O fator de crescimento epidérmico (EGF) é formado nos hepatócitos durante a regeneração. Há um grande número de receptores de EGF na membrana dos hepatócitos; além disso, há receptores presentes no núcleo dos hepatócitos. O EGF é absorvido mais ativamente na zona 1, onde a regeneração ocorre de forma especialmente intensa.

O fator de transformação de crescimento a. (TGF-alfa) tem uma região da cadeia que compreende 30-40% do comprimento de sua molécula que é homóloga ao EGF e pode se ligar aos receptores de EGF, estimulando a proliferação de hepatócitos.

O fator de transformação de crescimento beta1 (TGF-beta1) é provavelmente o principal inibidor da proliferação de hepatócitos; durante a regeneração hepática, é secretado em grandes quantidades por células não parenquimatosas. Em experimentos com culturas de células, o TGF-beta1 exerceu efeitos estimulatórios e inibitórios, que dependeram da natureza das células e das condições de cultivo.

A absorção de aminoácidos pela cultura de hepatócitos aumenta sob a influência do EGF e diminui sob a influência do TGF-beta.

A influência de todos os fatores de crescimento e citocinas é percebida apenas na interação entre si; o mecanismo dessa interação é complexo, e o volume de informações sobre ele está crescendo rapidamente.

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Monitoramento da fibrogênese

Proteínas e produtos metabólicos específicos participam do metabolismo do tecido conjuntivo, cujo conteúdo pode ser determinado quando entram no plasma. Infelizmente, os dados obtidos dessa forma refletem a atividade da fibrogênese no corpo como um todo, e não no fígado.

Durante a síntese de fibrilas de colágeno tipo III a partir da molécula de pró-colágeno, o peptídeo aminoterminal do pró-colágeno tipo III (P-III-P) é liberado. Seu conteúdo sérico não tem valor diagnóstico, mas permite o monitoramento da fibrogênese hepática, particularmente em pacientes com alcoolismo. Em doenças hepáticas crônicas, cirrose biliar primária (CBP) e hemocromatose, níveis elevados de P-III-P podem refletir inflamação e necrose, em vez de fibrose. Os níveis desse peptídeo estão elevados em crianças, gestantes e pacientes com insuficiência renal.

Outras substâncias também foram estudadas: propeptídeo de procolágeno tipo IV, laminina, undulina, ácido hialurônico, TIMP-1 e integrina beta 1. Em geral, esses fatores são de interesse científico e não têm significância clínica. No diagnóstico de fibrose hepática e cirrose, os exames sorológicos não podem substituir a biópsia hepática.

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Patogênese da hipertensão portal

A hipertensão portal é a síndrome mais importante da cirrose hepática e tem uma gênese complexa.

Os seguintes mecanismos principais são importantes no desenvolvimento da hipertensão portal:

• bloqueio pós-sinusoidal do fluxo sanguíneo no fígado (compressão dos ramos da veia porta por nódulos de hepatócitos em regeneração ou crescimentos de tecido fibroso);
• fibrose perisinusoidal;
• a presença de anastomoses arteriovenosas nos septos do tecido conjuntivo intralobular (transferência da pressão arterial hepática para a veia porta);
• infiltração portal e fibrose;
• aumentando o fluxo sanguíneo para o fígado.

Os três primeiros fatores levam a um aumento da pressão intrassinusoidal e contribuem para o desenvolvimento de ascite e insuficiência hepática.

Os dois últimos mecanismos da hipertensão portal são responsáveis pelo aumento da pressão pré-sinusoidal e pelo desenvolvimento de manifestações extra-hepáticas da hipertensão portal.

Como resultado da hipertensão portal, desenvolvem-se as manifestações clínicas mais importantes da cirrose hepática: anastomoses portocavas, ascite, esplenomegalia.

Uma consequência significativa do desenvolvimento de anastomoses portocavas e do desvio do parênquima hepático é o seu desligamento funcional parcial. Por sua vez, isso contribui para o desenvolvimento de bacteremia (resultado do desligamento do sistema reticulohistiocítico do fígado, disbacteriose intestinal e disfunção), endotoxinemia; inativação insuficiente de aldosterona, estrogênios e histamina; diminuição do suprimento de substâncias hepatotrópicas ( insulina, glucagon ) para o fígado e disfunção dos hepatócitos.

A consequência mais grave e prognosticamente desfavorável do desvio portocava é o coma exógeno (portocava).

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Patogênese da insuficiência hepatocelular

Juntamente com a hipertensão portal, a síndrome de insuficiência hepatocelular é a manifestação mais importante da cirrose hepática e é causada pelos seguintes motivos:

• ação contínua do fator patogênico primário (etiológico) e processos autoimunes;
• distúrbios hemodinâmicos no fígado (drenagem de sangue do fígado através de anastomoses portocavas, derivação sanguínea intra-hepática e diminuição do suprimento sanguíneo para o parênquima hepático, microcirculação intralobular prejudicada).

Como resultado dos fatores acima, a massa de hepatócitos funcionais e sua atividade funcional diminuem, o que leva ao desenvolvimento de insuficiência hepatocelular, cuja manifestação mais grave é o coma hepático.

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Sintomas cirrose hepática

A cirrose hepática pode ser assintomática por muitos anos. Frequentemente, os primeiros sintomas da cirrose hepática são atípicos (fraqueza generalizada, anorexia, mal-estar e perda de peso). O fígado geralmente é palpável e firme, com bordas rombas, mas às vezes é pequeno e difícil de palpar. Os linfonodos geralmente não são palpáveis.

Via de regra, a desnutrição, juntamente com a anorexia, a má alimentação e a secreção insuficiente de bile, causam má absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Pacientes com cirrose devido à doença hepática alcoólica geralmente apresentam deficiência de enzimas pancreáticas, o que contribui para a má absorção.

Na presença de colestase (p. ex., na cirrose biliar primária), podem ocorrer icterícia, prurido e xantelasma. A hipertensão portal é complicada por sangramento gastrointestinal por varizes esofágicas e gástricas, gastropatia ou hemorroidas varicosas; esplenomegalia e hiperesplenismo; encefalopatia portossistêmica e ascite. No estágio terminal da doença, pode ocorrer insuficiência hepática, levando à coagulopatia, possivelmente síndrome hepatorrenal e ao desenvolvimento de icterícia e encefalopatia hepática.

Outras características clínicas podem indicar doença hepática crônica ou abuso crônico de álcool, mas não são características de cirrose hepática: atrofia muscular, eritema palmar, aumento da glândula parótida, unhas brancas, contratura de Dupuytren, angiomas em aranha (normal < 10), ginecomastia, perda de pelos axilares, atrofia testicular e neuropatia periférica.

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Formulários

A Classificação Internacional de Doenças Hepáticas Difusas Crônicas (Associação Mundial para o Estudo de Doenças Hepáticas, Acapulco, 1974; OMS, 1978) distingue as seguintes formas morfológicas de cirrose hepática: micronodular, macronodular, mista (macro-micronodular) e septal incompleta.

O principal critério para dividir as cirroses é o tamanho dos nódulos.

Na cirrose micronodular, a superfície hepática é representada por pequenos nódulos, com cerca de 1 a 3 mm de diâmetro, localizados regularmente e com tamanho praticamente idêntico, separados por uma fina rede regular de tecido cicatricial (cerca de 2 mm de largura). Microscopicamente, é característica a presença de septos finos de tecido conjuntivo, de largura aproximadamente igual, que dividem o lóbulo hepático em pseudolóbulos separados. Os pseudolóbulos, de tamanho aproximadamente igual, geralmente não contêm tratos portais e veias hepáticas.

O fígado na cirrose micronodular não está muito aumentado ou apresenta dimensões normais. Essa forma de cirrose é mais típica de alcoolismo crônico, obstrução dos ductos biliares, hemocromatose e congestão venosa prolongada no fígado.

Na cirrose macronodular, o fígado geralmente apresenta deformações acentuadas. Sua superfície é representada por nódulos irregulares de diferentes tamanhos (significativamente maiores que 3 mm, às vezes até 5 cm de diâmetro), separados por filamentos irregulares de tecido conjuntivo de diferentes larguras. Microscopicamente, a cirrose macronodular do fígado é caracterizada por pseudolóbulos de diferentes tamanhos; uma rede irregular de tecido conjuntivo na forma de filamentos de diferentes larguras, frequentemente contendo três ou mais tríades portais e veias centrais bem espaçadas.

A cirrose hepática macro-micronodular mista combina características da cirrose micro e macronodular e, na maioria dos casos, representa um estágio intermediário da transição da cirrose micronodular para a cirrose macronodular.

Normalmente, em uma forma mista, o número de nós pequenos e grandes é quase igual.

A cirrose septal incompleta é caracterizada pela presença de septos de tecido conjuntivo que dissecam o parênquima e frequentemente terminam em "cego", sem conectar o campo portal à veia central. A regeneração está presente, mas é difusa e não nodular. Histologicamente, isso se manifesta como placas hepáticas bicamadas e proliferação pseudoductular de hepatócitos ("formação de rosetas").

Além disso, microscopicamente, distinguem-se as formas monolobular, multilobular e monomultilobular de cirrose hepática.

Tipicamente, a cirrose micronodular do fígado é monolobular (nódulos micronodulares consistem em parte de um lóbulo); macronodular é multilobular (lóbulos falsos incluem os restos de muitos lóbulos); macromicronodular é monomultilobular (o número de lóbulos mono e multilobulares é aproximadamente igual).

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Classificação da cirrose hepática

Não existe uma classificação única para a cirrose hepática. A maioria dos especialistas considera apropriado classificá-la de acordo com a etiologia, características morfológicas, estágio da hipertensão portal e insuficiência hepatocelular, atividade do processo inflamatório e variante da evolução.

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Diagnósticos cirrose hepática

A cirrose hepática é diagnosticada quando múltiplos linfonodos são detectados no fígado em combinação com fibrose. Isso pode ser feito por visualização direta, por exemplo, por laparotomia ou laparoscopia. No entanto, não é aconselhável realizar laparotomia especificamente para o diagnóstico de cirrose, pois pode causar insuficiência hepática mesmo com a função hepática compensada.

Durante a laparoscopia, nódulos são visíveis na superfície do fígado, que podem ser submetidos a biópsia direcionada.

A cintilografia revela diminuição da absorção do radiofármaco, distribuição desigual e absorção pelo baço e medula óssea. Os linfonodos não são visualizados.

No exame ultrassonográfico (ultrassom do fígado), os sinais de cirrose são densidade irregular do tecido hepático e áreas de ecogenicidade aumentada. O lobo caudado está aumentado. No entanto, os dados ultrassonográficos não permitem o diagnóstico de cirrose até o aparecimento de ascite. Os linfonodos de regeneração podem assemelhar-se a lesões hepáticas focais. A observação dinâmica ou a determinação do nível de alfa-fetoproteína são necessárias para excluir sua natureza maligna.

O diagnóstico de cirrose e suas complicações por tomografia computadorizada (TC) é custo-efetivo. A TC abdominal permite avaliar o tamanho do fígado e revelar as irregularidades de sua superfície causadas por linfonodos. A TC não distingue linfonodos regenerados do restante do tecido hepático. A TC pode detectar infiltração gordurosa, aumento da densidade do tecido hepático causado por deposição de ferro e lesões expansivas. Após a administração intravenosa de um agente de contraste, as veias porta e hepática são visualizadas, bem como vasos colaterais e um baço aumentado – sinais confiáveis de hipertensão portal. A detecção de grandes vasos colaterais, geralmente localizados ao redor do baço ou esôfago, serve como informação adicional aos sinais clínicos de encefalopatia portossistêmica crônica. Ascite pode ser detectada. Se houver cálculos na vesícula biliar ou no ducto biliar comum, suas sombras podem ser vistas na TC. A TC é um método eficaz para monitorar o curso da cirrose. A biópsia hepática direcionada guiada por TC pode ser realizada com risco mínimo.

O diagnóstico de cirrose por biópsia pode ser difícil. A coloração com reticulina e colágeno pode revelar uma borda de tecido fibroso ao redor dos nódulos.

A ausência de tratos portais, a interrupção do padrão vascular, a detecção de ramos da artéria hepática não acompanhados por ramos da veia porta, a presença de linfonodos com septos fibrosos, a heterogeneidade do tamanho e da aparência dos hepatócitos em diferentes áreas e o espessamento dos feixes hepáticos são de importância diagnóstica.

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Avaliação da função hepática

A insuficiência hepática se manifesta por icterícia, ascite, encefalopatia, baixos níveisséricos de albumina e deficiência de protrombina que não podem ser corrigidos pela administração de vitamina K.

A hipertensão portal é diagnosticada com base na esplenomegalia e nas varizes do esôfago, bem como no aumento da pressão na veia porta, que pode ser detectado por métodos modernos de pesquisa.

O monitoramento dinâmico do quadro clínico e histológico, bem como dos indicadores bioquímicos da função hepática, permite avaliar a evolução da cirrose, que pode ser progressiva, regressiva ou estável.

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Exemplos de formulação de diagnóstico para cirrose hepática

O diagnóstico para cada paciente deve ser formulado com indicação da etiologia, alterações morfológicas e função hepática. Exemplos de diagnósticos clínicos detalhados são apresentados a seguir.

1. Cirrose progressiva de grandes nódulos resultante de hepatite B com insuficiência hepatocelular e hipertensão portal.
2. Cirrose alcoólica regressiva de pequenos nódulos com insuficiência hepatocelular e sinais mínimos de hipertensão portal.
3. Cirrose progressiva mista de pequenos e grandes nódulos devido à estenose biliar com insuficiência hepatocelular leve e hipertensão portal.

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Dados laboratoriais e instrumentais em cirrose hepática

1. Hemograma completo: anemia (geralmente com cirrose hepática descompensada), com desenvolvimento de síndrome de hiperesplenismo - pancitopenia; durante o período de exacerbação da cirrose - leucocitose (é possível um desvio na fórmula dos leucócitos para a esquerda), aumento da VHS.
2. Análise geral de urina: na fase ativa da doença, bem como com o desenvolvimento da síndrome hepatorrenal - proteinúria, cilindrúria, microhematúria.
3. Bioquímica do sangue: as alterações são mais pronunciadas nas fases ativa e descompensada da cirrose hepática, bem como com o desenvolvimento de insuficiência hepatocelular. Hiperbilirrubinemia com aumento das frações conjugadas e não conjugadas da bilirrubina; hipoalbuminemia, hiperalfa2 e y-globulinemia; valores elevados do teste do timol e baixos do sublimado; hipoprotrombinemia; diminuição dos níveis de ureia e colesterol; alta atividade da alanina aminotransferase, y-glutamil transpeptidase e enzimas hepáticas específicas de órgãos: frutose-1-fosfato aldolase, arginase, nucleotidase, ornitina carbamoiltransferase; com cirrose hepática ativa, as manifestações bioquímicas do processo inflamatório são pronunciadas - o conteúdo de haptoglobina, fibrina, ácidos siálicos, seromucoide no sangue aumenta; o conteúdo do peptídeo procolágeno-III, um precursor do colágeno, está aumentado, o que indica a gravidade da formação de tecido conjuntivo no fígado (normalmente, o conteúdo do peptídeo procolágeno-III aminoterminal varia de 5 a 12 ng/ml).
4. Exame imunológico de sangue: diminuição da quantidade e da atividade dos supressores de linfócitos T, aumento dos níveis de imunoglobulina, hipersensibilidade dos linfócitos T à lipoproteína específica do fígado. Essas alterações são mais pronunciadas na fase ativa da cirrose hepática.
5. Ultrassonografia do fígado: nos estágios iniciais da cirrose hepática, detecta-se hepatomegalia, o parênquima hepático é homogêneo, às vezes hiperecogênico. À medida que a doença progride, na cirrose hepática micronodular, observa-se um aumento homogêneo da ecogenicidade do parênquima. Na cirrose macronodular, o parênquima hepático é heterogêneo, são detectados nódulos de regeneração de densidade aumentada, geralmente com menos de 2 cm de diâmetro, e é possível que haja irregularidade nos contornos do fígado devido aos nódulos de regeneração. AI Shatikhin e IV Makolkin (1983) sugerem que inclusões de eco de até 1 cm de diâmetro sejam designadas como heterogeneidade acústica focal pequena e mais de 1 cm como heterogeneidade acústica focal grande. Nesse caso, a infertilidade focal pequena corresponde mais frequentemente à cirrose hepática micronodular, a focal grande à cirrose macronodular e a presença de heterogeneidade de ambos os tamanhos à cirrose hepática mista macro-micronodular. À medida que a fibrose progride, o tamanho do lobo direito do fígado diminui, enquanto os lobos esquerdo e caudado aumentam. No estágio terminal da cirrose, o fígado pode apresentar redução significativa de tamanho. Também são detectados aumento do baço e manifestações de hipertensão portal.
6. Laparoscopia. A cirrose macronodular hepática apresenta o seguinte quadro característico: nódulos grandes (mais de 3 mm de diâmetro) de formato redondo ou irregular são detectados; retrações branco-acinzentadas profundas do tecido conjuntivo cicatricial entre os nódulos; os nódulos recém-formados são vermelho-vivo e os formados anteriormente são acastanhados. A cirrose micronodular hepática é caracterizada por uma leve deformação do fígado. O fígado apresenta coloração vermelho-vivo ou rosa-acinzentado, com nódulos de até 0,3 cm de diâmetro. Em alguns casos, os nódulos de regeneração não são visíveis, apenas o espessamento da cápsula hepática é observado.
7. Biópsia hepática. A cirrose hepática micronodular é caracterizada por septos finos de tecido conjuntivo de largura igual que dissecam o lóbulo hepático em pseudolóbulos separados de tamanho aproximadamente igual. Os pseudolóbulos ocasionalmente contêm tratos portais e veias hepáticas. Cada lóbulo ou a maioria deles está envolvida no processo. Os nódulos de regeneração não excedem 3 mm. A cirrose hepática macronodular é caracterizada por pseudolóbulos de tamanho variável, uma rede irregular de tecido conjuntivo na forma de filamentos de largura variável, que frequentemente contêm tríades portais e veias centrais bem espaçadas. A cirrose hepática macromicronodular mista combina características da cirrose micro e macronodular.

A cirrose septal incompleta é caracterizada pelas seguintes manifestações:

• septos de tecido conjuntivo que dissecam o parênquima (frequentemente terminando às cegas, sem conectar o campo portal com a veia central);
• nódulos regenerativos não são visíveis;
• a regeneração se torna difusa por natureza e se manifesta na forma de placas hepáticas de fileira dupla e proliferação pseudoductular de hepatócitos.

7. A cintilografia radioisotópica revela hepatomegalia, alterações difusas no fígado e esplenomegalia. A hepatografia radioisotópica revela uma diminuição da função secretora-excretora do fígado.
8. Na cirrose viral do fígado, marcadores dos vírus da hepatite B, C e D são detectados no soro sanguíneo.
9. O exame de FEGDS e raios X do esôfago e do estômago revelam varizes do esôfago e do estômago, gastrite crônica e, em alguns pacientes, úlceras estomacais ou duodenais.

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Relações clínicas e morfológicas

1. Características nutricionais. Na cirrose, as reservas de gordura e a massa muscular frequentemente diminuem, especialmente em alcoólatras e em pacientes pertencentes ao grupo C de Child. A atrofia muscular é causada por uma diminuição na síntese proteica nos músculos, associada a uma violação do metabolismo proteico no corpo como um todo. À medida que a doença progride, o gasto energético do corpo em repouso aumenta. Esse padrão persiste mesmo após o transplante de fígado, se o paciente apresentar má nutrição.

Pacientes com cirrose hepática podem apresentar alterações no paladar e no olfato. A atenção insuficiente dos pacientes (especialmente aqueles que sofrem de alcoolismo) à condição da cavidade oral e à sua higiene leva a danos frequentes aos dentes e ao periodonto, embora a cirrose hepática em si não predisponha a tais doenças.

2. Sintomas oculares: Pacientes com cirrose hepática apresentam maior incidência de retração palpebral e atraso da pálpebra superior em comparação à população em geral.

Não há sinais de doença da tireoide. O nível de tiroxina livre no soro é normal.

3. O aumento das glândulas salivares parótidas e a contratura de Dupuytren também podem ocorrer na cirrose alcoólica.
4. O baqueteamento digital e a osteoartropatia hipertrófica podem complicar a cirrose, especialmente a cirrose biliar. Podem ser causados por coágulos plaquetários que passam facilmente pelos shunts arteriovenosos pulmonares para a circulação periférica e obstruem os capilares, liberando o fator de crescimento derivado das plaquetas.
5. Cãibras musculares se desenvolvem significativamente mais frequentemente em cirrose do que em pessoas com fígado saudável. Sua frequência se correlaciona com a presença de ascite, pressão arterial média baixa e atividade da renina plasmática. Cãibras musculares são frequentemente tratadas com sucesso com sulfato de quinina oral. Um aumento no volume sanguíneo circulante efetivo pode ser alcançado por transfusões semanais de albumina humana.
6. A esteatorreia é comum mesmo na ausência de pancreatite ou alcoolismo. Pode ser causada pela diminuição da secreção de ácidos biliares pelo fígado.
7. Esplenomegalia e colaterais venosas dilatadas na parede abdominal anterior geralmente indicam a presença de hipertensão portal.
8. Hérnias da parede abdominal com ascite são comuns. Não devem ser tratadas radicalmente, a menos que sejam fatais ou se a ascite não for suficientemente compensada.
9. Sintomas gastrointestinais. Varizes são detectadas na endoscopia. Em um estudo com 324 pacientes com cirrose hepática, úlceras pépticas foram encontradas em 11%. As úlceras se desenvolveram com ainda mais frequência em portadores de HBsAg. Em 70% dos casos, eram assintomáticas. As úlceras se desenvolveram com mais frequência no duodeno do que no estômago, cicatrizaram mais lentamente e recorreram com mais frequência do que em pacientes sem cirrose.

A disbacteriose do intestino delgado na cirrose alcoólica se desenvolve em 30% dos casos, mais frequentemente na presença do que na ausência de ascite (37% versus 5%).

10. O câncer primário de fígado é uma complicação comum de todas as formas de cirrose, com exceção da cirrose biliar e cardiogênica. Acredita-se que metástases de tumores para o fígado sejam raras, visto que tumores extra-hepáticos raramente se desenvolvem na cirrose. No entanto, ao comparar a frequência de tumores hepáticos metastáticos em pacientes com e sem cirrose, constatou-se que a presença de cirrose não a afeta.
11. Cálculos biliares. O exame ultrassonográfico de pacientes com doença hepática crônica revelou cálculos biliares (geralmente pigmentados) em 18,59% dos homens e 31,2% das mulheres, o que é 4 a 5 vezes mais comum do que na população geral. A presença de cálculos não afeta a sobrevida. Uma baixa proporção de ácidos biliares em relação à bilirrubina não conjugada e um nível muito alto de bilirrubina monoconjugada na bile predispõem ao desenvolvimento de cálculos pigmentados. Em casos de litíase biliar não complicada, o tratamento cirúrgico deve ser evitado, pois o risco cirúrgico é muito alto.
12. Pancreatite crônica recorrente e calcificação pancreática são comuns na doença hepática alcoólica.
13. Danos ao sistema cardiovascular. Em pacientes com cirrose hepática, a aterosclerose das artérias coronárias e da aorta se desenvolve com menos frequência do que na população em geral. O infarto do miocárdio ocorre quase 4 vezes menos frequentemente em pacientes de autópsia com cirrose hepática do que em indivíduos sem cirrose. Na cirrose hepática, o débito cardíaco e a frequência cardíaca aumentam, enquanto a resistência vascular periférica total e a pressão arterial diminuem. Durante um teste de esforço, os valores máximos de frequência cardíaca e débito cardíaco não atingem os valores esperados, e sinais de disfunção do sistema nervoso autônomo são observados. Devido à diminuição do tônus vascular, a resposta do sistema circulatório e dos rins a um aumento no volume sanguíneo circulante é insuficientemente expressa. Isso se deve, em parte, à diminuição da sensibilidade às catecolaminas e ao aumento da síntese de óxido nítrico na parede vascular. Em pacientes com cirrose hepática, pertencentes ao grupo C de Child, o conteúdo de óxido nítrico no ar exalado é 2 vezes maior do que em pessoas saudáveis.
14. Danos renais. Em todas as formas de cirrose hepática, a circulação sanguínea nos rins é prejudicada. Em particular, o suprimento sanguíneo para o córtex é prejudicado, o que contribui para o desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. Hipotensão arterial e choque observados na fase terminal da cirrose causam insuficiência renal aguda.

Nos glomérulos, há um espessamento do mesângio e, em menor extensão, das paredes capilares (glomeruloesclerose cirrótica). Depósitos de IgA são frequentemente encontrados no mesângio, especialmente no alcoolismo. Essas alterações geralmente ocorrem latentemente, mas às vezes podem ser acompanhadas por uma reação proliferativa e manifestações clínicas de insuficiência glomerular. Crioglobulinemia e glomerulonefrite membranoproliferativa se desenvolvem no contexto da hepatite C crônica.

15. Complicações infecciosas. Na cirrose hepática, a atividade fagocitária das células do sistema reticuloendotelial diminui, o que se deve, em parte, ao desvio portossistêmico do sangue. Como resultado, infecções bacterianas (geralmente causadas pela microflora intestinal) frequentemente se desenvolvem. Essas complicações são observadas anualmente em 4,5% dos pacientes com cirrose hepática.

Septicemia é frequentemente observada na fase terminal da cirrose; deve ser descartada em todos os casos de febre e piora do quadro do paciente. A septicemia frequentemente não pode ser diagnosticada em tempo hábil. A possibilidade de peritonite bacteriana espontânea não deve ser esquecida. Um indicador sensível de infecção durante a hospitalização de pacientes com cirrose descompensada pode ser o nível de IL-6 no plasma (acima de 200 pg/ml).

A incidência de tuberculose em pacientes com cirrose hepática diminuiu, mas a peritonite tuberculosa ainda ocorre e frequentemente permanece desconhecida. Também foi observado que as infecções do trato respiratório em pacientes com cirrose hepática se tornaram mais brandas.

16. Metabolismo de fármacos. A biópsia hepática revela diminuição do metabolismo de fármacos devido à diminuição do número de hepatócitos funcionais. A atividade metabólica dos hepatócitos restantes não é reduzida.

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Antígenos de histocompatibilidade (HLA)

O antígeno HLA-B8 é detectado em 60% dos pacientes com hepatite crônica sem HBsAg. Geralmente, são mulheres com menos de 40 anos, para as quais a corticoterapia permite alcançar a remissão. Os testes sorológicos revelam anticorpos inespecíficos e um nível elevado de γ-globulinas. Na hepatite crônica HBsAg positiva, o antígeno HLA-B8 é detectado com uma frequência característica da população em geral. Ainda mais frequentemente, em pacientes com hepatite crônica HBsAg negativa, o antígeno Dw3 da classe II do sistema HLA é encontrado.

Na doença hepática alcoólica, há diferenças na frequência de detecção de antígenos HLA dependendo da região.

Foi estabelecida uma ligação entre a hemocromatose idiopática e os antígenos A3, B7 e B14 do sistema HLA. A presença de uma ligação genética com os antígenos HLA A e B permite identificar um alto risco da doença nos irmãos e irmãs do paciente.

Dados sobre a associação da cirrose biliar primária do fígado com antígenos de classe II do sistema HLA são contraditórios.

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Hiperglobulinemia

A doença hepática crônica é acompanhada por um aumento no nível de globulinas, especialmente γ-globulinas, no soro. A eletroforese geralmente revela uma natureza policlonal da hiper-γ-globulinemia, embora em casos raros possa ser monoclonal. O aumento no nível de γ-globulinas é parcialmente explicado por um aumento no nível de autoanticorpos teciduais, por exemplo, para músculos lisos. A principal razão é a interrupção da depuração de antígenos intestinais pelo fígado afetado. Na cirrose hepática, o nível de anticorpos para antígenos produzidos no trato gastrointestinal, especialmente para antígenos de Escherichia coli, aumenta no soro. Esses antígenos contornam o fígado, passando por anastomoses portossistêmicas ou por derivações intra-hepáticas formadas ao redor dos linfonodos no fígado. Entrando na circulação sistêmica, eles estimulam a produção de anticorpos, especialmente no baço. A endotoxemia sistêmica pode se desenvolver de forma semelhante. Além disso, IgA e seus complexos com antígenos podem entrar na circulação sistêmica. Em doenças hepáticas crônicas, a atividade dos T-supressores, que suprimem os linfócitos B, diminui, o que contribui para o aumento da produção de anticorpos.

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Valor diagnóstico da biópsia hepática

A biópsia por punção pode desempenhar um papel fundamental no estabelecimento da etiologia da cirrose hepática e na determinação de sua atividade. Se houver contraindicações à biópsia (por exemplo, ascite ou distúrbio de coagulação sanguínea), ela deve ser realizada através da veia jugular. Para avaliar a progressão da doença, é aconselhável realizar uma biópsia dinâmica.

Para obter amostras suficientemente grandes de tecido hepático e evitar danos a outros órgãos (especialmente a vesícula biliar) na cirrose hepática, é indicada a biópsia direcionada com uma agulha afiada sob controle visual durante ultrassom ou tomografia computadorizada.

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Tratamento cirrose hepática

Em geral, o tratamento da cirrose hepática é sintomático e consiste na eliminação de agentes nocivos, nutrição terapêutica (incluindo vitaminas adicionais) e tratamento das principais manifestações e complicações. Álcool e medicamentos hepatotóxicos devem ser evitados. As doses de medicamentos metabolizados no fígado devem ser reduzidas.

Pacientes com varizes esofágicas e gástricas necessitam de tratamento adequado para prevenir sangramentos. Um resultado positivo no tratamento pode, posteriormente, retardar a progressão da fibrose hepática. O transplante de fígado deve ser realizado em casos de insuficiência hepática terminal, em candidatos adequados.

Alguns doentes continuam a abusar do álcool. Os médicos devem estar preparados para o desenvolvimento de síndrome de abstinência durante a hospitalização.

A cirrose hepática compensada requer monitoramento dinâmico para detecção oportuna de insuficiência das células hepáticas. O tratamento da cirrose hepática só é eficaz se uma dieta balanceada for seguida e o consumo de álcool for evitado.

Se o paciente não estiver exausto, basta ingerir 1 g de proteína por 1 kg de peso corporal. Metionina ou vários hepatoprotetores não devem ser prescritos adicionalmente. A abstinência de manteiga e outras gorduras, ovos, café e chocolate não tem valor terapêutico.

Na cirrose estável, não há necessidade de recomendar ingestão adicional de aminoácidos de cadeia ramificada. Na distrofia grave, é útil complementar a dieta habitual com ingestão frequente e não programada de pequenas porções de alimentos. A nutrição enteral completa por 3 semanas é acompanhada por um aumento nos níveis de albumina e uma melhora no índice prognóstico determinado pelo sistema de critérios de Child.

No desenvolvimento de insuficiência hepatocelular, acompanhada de edema e ascite, recomenda-se limitar a ingestão de sódio com alimentos e prescrever diuréticos; se ocorrer encefalopatia, é necessário limitar a ingestão de proteínas e prescrever lactulose ou lactitol.

A hipertensão portal pode exigir terapia especial.

Medicamentos para a prevenção da fibrose hepática

Um dos objetivos do tratamento da cirrose hepática é bloquear a síntese de colágeno.

A secreção de procolágeno requer a polimerização dos microtúbulos. Esse processo pode ser bloqueado por medicamentos que rompem os complexos de microtúbulos, como a colchicina. A colchicina na dose de 1 mg/dia, durante 5 dias por semana, demonstrou aumentar a sobrevida. No entanto, neste estudo, os pacientes tratados com colchicina apresentaram inicialmente níveis séricos de albumina mais elevados do que o grupo controle; além disso, os pacientes apresentaram menor adesão ao tratamento e muitos foram perdidos no acompanhamento de longo prazo. O estudo não é suficientemente conclusivo para recomendar o uso prolongado de colchicina na cirrose. O medicamento, no entanto, é relativamente seguro, sendo a diarreia seu único efeito colateral relatado.

Os corticosteroides, juntamente com sua ação anti-inflamatória, inibem a propil hidroxilase. Eles suprimem a síntese de colágeno, mas também inibem a procolagenase. São usados na hepatite crônica autoimune.

Vários medicamentos foram propostos para o tratamento da fibrose hepática, como o γ-interferon e outros inibidores da propil hidroxilase, como o HOE 077. Não foram realizados estudos clínicos sobre sua eficácia.

Espera-se o surgimento de medicamentos que ativem proteases extracelulares e garantam a decomposição do colágeno. No futuro, poderá ser desenvolvido o mais novo tratamento para cirrose hepática: a terapia genética, que permite o bloqueio direto da síntese de proteínas do tecido conjuntivo.

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Tratamento cirúrgico da cirrose hepática

Na cirrose hepática, qualquer cirurgia apresenta alto risco de complicações e morte. A taxa de mortalidade operatória na cirrose sem sangramento é de 30%, e 30% dos pacientes sobreviventes desenvolvem complicações. Nos grupos de pacientes A, B e C, segundo Child, a taxa de mortalidade operatória é de 10, 31 e 76%, respectivamente. O prognóstico é especialmente desfavorável após cirurgias nas vias biliares, úlcera péptica e ressecção do cólon. Fatores prognósticos desfavoráveis incluem baixos níveis séricos de albumina, infecções concomitantes e aumento do tempo de protrombina.

Se um paciente estiver programado para um transplante de fígado, ele não deve passar por uma cirurgia gastrointestinal superior, pois isso torna o transplante mais difícil.

São descritas ressecções segmentares bem-sucedidas de pequenos carcinomas hepatocelulares que se formam no fígado durante a cirrose.

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Diretrizes clínicas para o manejo da cirrose hepática

O manejo da cirrose hepática envolve muitos aspectos, e o plano de tratamento deve ser adaptado a cada paciente, levando em consideração a gravidade da cirrose, suas causas e fatores associados. Abaixo, seguem as diretrizes clínicas gerais para o manejo da cirrose hepática:

1. Tratamento da doença subjacente:

   • Se a cirrose for causada pelo álcool, é importante parar de beber álcool.
   • Se a cirrose for causada por hepatite viral (hepatite B ou C), o tratamento deve ter como objetivo suprimir o vírus com medicamentos antivirais.
   • Outras causas de cirrose, como doença hepática gordurosa ou doenças autoimunes, também devem ser tratadas com métodos adequados.

2. Nutrição adequada:

   • Pacientes com cirrose são aconselhados a seguir uma dieta que alivie a carga sobre o fígado. Isso inclui reduzir a ingestão de sal, gordura e açúcar.
   • Alguns pacientes podem precisar de dietas especiais, como dietas ricas em proteínas, para atender às suas necessidades nutricionais.

3. Inspeção e monitoramento:

   • Consultas regulares com um médico, gastroenterologista ou hepatologista são necessárias para monitorar a condição do fígado e a eficácia do tratamento.
   • Realização de testes de função hepática, incluindo exames de sangue e níveis de enzimas hepáticas.

4. Prevenção de complicações:

   • A cirrose hepática pode causar diversas complicações, como sangramento intra-abdominal, ascite (acúmulo de líquido na cavidade abdominal), plexo vascular no fígado e outras. O tratamento e a prevenção dessas complicações podem exigir terapia medicamentosa ou procedimentos.

5. Evitar medicamentos e substâncias nocivas ao fígado:

   • Pacientes com cirrose devem evitar medicamentos e substâncias que podem danificar o fígado.
   • O uso descontrolado de drogas, álcool, nicotina e outras substâncias nocivas pode piorar a condição do fígado.

6. Transplante de fígado:

   • Em casos de cirrose grave que não respondem ao tratamento conservador, pode ser necessário um transplante de fígado. Os pacientes devem ser avaliados e preparados para o transplante.

7. Prevenção de infecções:

   • Pacientes com cirrose podem ser aconselhados a receber vacinas contra hepatite A e B para evitar maiores danos ao fígado.

É importante enfatizar que o tratamento da cirrose hepática requer uma abordagem individual e deve ser realizado sob a supervisão de um médico. Pacientes com cirrose hepática devem seguir todas as recomendações e consultar regularmente um especialista médico para um manejo eficaz da sua condição.

Previsão

A cirrose hepática costuma ter um prognóstico imprevisível. Depende de uma série de fatores, como etiologia, gravidade da lesão, presença de complicações, doenças concomitantes, condição física e eficácia do tratamento.

Pacientes que continuam a consumir álcool, mesmo em pequenas quantidades, têm um prognóstico muito ruim. A classificação de Child-Turcotte-Pugh é usada para avaliar a gravidade da doença, o risco cirúrgico e o prognóstico geral com base em dados clínicos e laboratoriais.

Acredita-se geralmente que a cirrose hepática seja irreversível, mas observações em pacientes com hemocromatose e doença de Wilson mostram que a fibrose pode ser revertida com tratamento, portanto o conceito de irreversibilidade da cirrose hepática não foi comprovado.

A cirrose hepática nem sempre progride; o tratamento pode impedir seu desenvolvimento.

O desenvolvimento de métodos de transplante de fígado aumentou as demandas na previsão do curso da cirrose: para encaminhar um paciente para cirurgia em tempo hábil, é necessário saber o prognóstico mais preciso possível.

O sistema de critérios prognósticos de Child (grupos A, B e C) leva em consideração a presença de icterícia, ascite, encefalopatia, nível de albumina sérica e qualidade nutricional. Ele permite um prognóstico de curto prazo bastante preciso. No sistema de prognóstico de Child-Pugh modificado, em vez da qualidade nutricional, são considerados o nível de protrombina e a gravidade dos sinais listados em pontos. Com base no número total de pontos, os pacientes são alocados a um dos grupos: A, B ou C; no entanto, os dados da literatura são ambíguos, visto que a avaliação dos sinais em pontos é arbitrária.

O índice prognóstico é calculado com base no modelo de regressão de risco proporcional de Cox. Um prognóstico desfavorável é indicado por aumento do tempo de protrombina, ascite significativa, sangramento gastrointestinal, idade avançada, consumo elevado de álcool diariamente, níveis elevados de bilirrubina e atividade elevada da fosfatase alcalina, albumina baixa e má nutrição.

Em um amplo estudo realizado no sul da Itália, a incidência de descompensação em pacientes com cirrose hepática foi de 10% ao ano. A primeira manifestação de descompensação foi geralmente ascite. Na cirrose descompensada, a taxa de sobrevida em 6 anos foi de 21%. Sinais significativos de aumento do risco de morte foram idade avançada, sexo masculino, encefalopatia, sangramento, varizes esofágicas, tempo de protrombina aumentado, presença de HBsAg e, claro, carcinoma hepatocelular.

Após o primeiro episódio de peritonite bacteriana espontânea, a taxa de sobrevida em 1 ano de pacientes com cirrose hepática é de 30 a 45%. Os testes de função hepática geralmente não fornecem informações prognósticas adicionais em comparação com o sistema de critérios de Child, embora o teste respiratório com aminopirina tenha se mostrado útil para pacientes com cirrose hepática alcoólica pertencentes aos grupos de prognóstico de Child A e B.

Valor prognóstico dos fatores individuais:

1. Etiologia da cirrose. Na cirrose alcoólica, a abstinência completa de álcool proporciona um prognóstico melhor do que na cirrose criptogênica.
2. Se a causa da descompensação for sangramento, infecção ou consumo de álcool, o prognóstico é melhor do que na descompensação espontânea, porque a ação do fator provocador pode ser eliminada.
3. Eficácia do tratamento. Se não houver melhora dentro de 1 mês de internação, o prognóstico é desfavorável.
4. Icterícia, especialmente persistente, é um sinal prognóstico desfavorável.
5. Complicações neurológicas. A importância dessas complicações depende da natureza de sua ocorrência. Assim, distúrbios neurológicos que se desenvolvem em um contexto de insuficiência hepatocelular progressiva indicam um prognóstico ruim, enquanto distúrbios que se desenvolvem lentamente e estão associados a desvio portossistêmico são facilmente corrigidos pela limitação de proteínas na dieta.
6. A ascite piora o prognóstico, principalmente se seu tratamento exigir altas doses de diuréticos.
7. Tamanho do fígado: quanto maior o fígado, melhor o prognóstico, pois mais células funcionais são retidas.
8. Sangramento por varizes esofágicas. Além da avaliação da função dos hepatócitos, é necessário determinar a gravidade da hipertensão portal. Se a função dos hepatócitos estiver preservada, o paciente tolerará o sangramento satisfatoriamente; se a função estiver comprometida, pode ocorrer coma hepático com desfecho fatal.
9. Parâmetros bioquímicos. Se o nível sérico de albumina estiver abaixo de 2,5 g%, o prognóstico é desfavorável. Hiponatremia abaixo de 120 mmol/l, se não associada à administração de diuréticos, também indica mau prognóstico. A atividade das transaminases e os níveis séricos de globulina não têm valor prognóstico.
10. Hipoprotrombinemia persistente, acompanhada de formação espontânea de hematomas e hematomas, é um sinal de mau prognóstico.
11. Hipotensão arterial persistente (pressão arterial sistólica abaixo de 100 mmHg) é um sinal de mau prognóstico.
12. Alterações histológicas no fígado. A biópsia permite avaliar a gravidade da necrose e da infiltração inflamatória. Em caso de infiltração hepática gordurosa, o tratamento geralmente é eficaz.

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