Cirrose hepática

A cirrose hepática é uma doença hepática crônica difusa, caracterizada por uma diminuição significativa no número de hepatócitos em funcionamento, aumento da fibrose, reestruturação da estrutura normal do parênquima e do sistema vascular do fígado, aparecimento de nódulos de regeneração e desenvolvimento de insuficiência hepática subsequente e hipertensão portal.

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Epidemiologia

A mortalidade por cirrose está em diferentes países, de 14 a 30 casos por 100.000 habitantes.

Em conexão com a irreversibilidade da cirrose na avaliação de sua prevalência entre a população, o principal critério não é tanto os indicadores de morbidade, como a mortalidade. Nos países da Europa Ocidental e nos EUA, a frequência de acordo com as autópsias varia de 3-9%.

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Causas cirrose hepática

A cirrose do fígado é uma fibrose progressiva, levando à desorganização difusa da estrutura normal do fígado, caracterizada pela formação de linfonodos regenerativos circundados por tecido fibroso denso. Os sintomas muitas vezes não aparecem por muitos anos e muitas vezes são inespecíficos (perda de apetite, até anorexia, fadiga e perda de peso corporal). Os sintomas no estágio terminal incluem hipertensão portal, ascite e insuficiência hepática. O diagnóstico geralmente requer uma biópsia hepática. O tratamento é geralmente sintomático.

A cirrose hepática é uma das principais causas de morte no mundo. As causas desta doença são as mesmas que com a fibrose. Nos países desenvolvidos, a maioria dos casos se deve ao abuso crônico de álcool ou à hepatite viral crônica. Em muitas partes da Ásia e África, a cirrose hepática desenvolve-se no contexto da hepatite B infecciosa crónica. O diagnóstico desta doença de etiologia desconhecida está a tornar-se cada vez menos frequente, pois foram descobertas muitas causas do seu desenvolvimento (por exemplo, crónica, hepatite C crónica, esteato-hepatite).

A fibrose não é sinônimo de cirrose. Por exemplo, a fibrose congênita do fígado não é acompanhada pelo desenvolvimento de cirrose; este último também não ocorre na fibrose da zona 3 na insuficiência cardíaca, na fibrose da zona 1 característica da obstrução das vias biliares, assim como na fibrose interlobular observada nas lesões granulomatosas do fígado.

A formação de nós sem fibrose, que é observada durante a transformação nodal parcial do fígado, também não é cirrose.

Segundo os critérios de autópsia, a cirrose hepática é um processo difuso irreversível, caracterizado por uma reação de fibrose pronunciada, reestruturação da arquitetura normal do fígado, transformação nodal e anastomoses vasculares intra-hepáticas.

Hepatite viral

A hepatite viral é a causa da cirrose viral em 10 a 23,5% dos casos. De acordo com a expressão figurativa de E. M. Tareev, a hepatite viral desempenha o mesmo papel no desenvolvimento da cirrose hepática, uma vez que o reumatismo atua no desenvolvimento de defeitos cardíacos.

O resultado final na cirrose do fígado pode terminar , hepatite B crónica, hepatite C crónica, hepatite crónica D, e hepatite provavelmente crónica G. Em 30% dos casos (e de acordo com algumas - 50% ) A hepatite viral ativa crônica evolui para cirrose. Entre os portadores crônicos de HBsAg, a cirrose hepática é formada em 10% dos casos e, de acordo com estudos morfológicos de espécimes de biópsia, em 20 a 60% dos casos. A hepatite B crônica é transformada em cirrose em 2,3% dos casos.

A cirrose hepática se desenvolve em 20 a 25% dos pacientes com hepatite C crônica e no controle histológico de amostras de biópsia em 50%.

O mais cirrótico é o genótipo 1b do HCV. A cirrose do VHC permanece compensada por muitos anos e não é reconhecida.

A principal característica da hepatite D crônica é sua alta cirrose. A cirrose hepática se desenvolve em 13 a 14% dos pacientes com hepatite D crônica, além disso, em uma data anterior à de outras hepatites virais, às vezes por apenas alguns meses.

Existe um ponto de vista de que a cirrose da etiologia viral é caracterizada por taxas mais rápidas progredidas e, conseqüentemente, menor tempo de vida. Na cirrose viral, logo aos 5 anos após o diagnóstico, a mortalidade é de 70% e, no caso de cirrose alcoólica (sujeita à interrupção completa do consumo de álcool), 30%.

Hepatite Autoimune

Imune A hepatite auto- imune é caracterizada por um curso severo, sua frequência de transição na cirrose hepática é maior e o prognóstico é muito mais grave do que na hepatite viral.

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Abuso Crônico ao Álcool

A intoxicação alcoólica por álcool é a causa da cirrose em 50% dos casos. A doença geralmente se desenvolve 10-15 anos após o início do abuso de álcool. De acordo com Thaler, a cirrose se desenvolve em homens com 60 gramas de álcool consumidos diariamente e 20 gramas em mulheres durante um período específico.

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Desordens metabólicas causadas geneticamente

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Deficiência de α1-antitripsina

A1-antitripsina é uma glicoproteína sintetizada no fígado. Inibe tripsina, elastase, colagenase, quimotripsina e plasmina. 24 alelos do gene a1-antitripsina, herdados por codominantes, foram isolados. A cirrose hepática é encontrada em mais da metade dos pacientes com a forma homozigota Deficiência de -antitripsina. No sangue dos pacientes, a concentração de a1-antitripsina e a2-globulina é reduzida, enquanto no fígado há depósitos de a1-antitripsina e são formados anticorpos contra ela. Assume-se que os depósitos de a1-antitripsina são devidos a necrose prévia de hepatócitos. A deficiência de a1-antitripsina no sangue e sua deposição nos hepatócitos causam hipersensibilidade do fígado aos efeitos danosos do álcool e de outras toxinas hepatotrópicas, interrompendo a síntese e o transporte de proteínas. Na maioria das vezes, a deficiência de a1-antitripsina desenvolve primária cirrose biliar primária.

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Deficiência de galactose-1-fosfato uridiltransferase

A deficiência congênita de galactose-1-fosfato-uridiltransferase leva ao desenvolvimento de galactosemia. Ao mesmo tempo, a cirrose da primeira infância é formada. O mecanismo do desenvolvimento desta cirrose é desconhecido.

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Doenças do acúmulo de glicogênio

A deficiência congênita da enzima amilo-1,6-glicosidase leva ao desenvolvimento de doenças do acúmulo de glicogênio e da cirrose hepática.

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Hemocromatose e distrofia hepatocerebral (doença de Wilson-Konovalov)

Estas doenças são geneticamente determinadas e levam ao desenvolvimento de cirrose hepática.

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Substâncias tóxicas químicas e drogas

A cirrose de fígado pode formar-se abaixo da influência das seguintes substâncias tóxicas:

• venenos industriais (tetracloreto de carbono, dimetilnitrosamina, clorofórmio, benzeno, compostos nitro e amino, etc.);
• sais de metais pesados (intoxicação crónica por mercúrio, etc.);
• venenos fúngicos (faloidina, faloína, beta-amanitina) causam necrose maciça do fígado, seguida pela formação de cirrose;
• aflatoxinas (encontradas em grãos invertidos, milho, arroz).

Além disso, algumas substâncias medicinais com o seu uso prolongado podem causar o desenvolvimento da cirrose do fígado:

• metildofa;
• isoniazida;
• ácido para-aminossalicílico (PAS);
• iprazida;
• preparações contendo arsénio;
• inderal em grandes doses;
• citostáticos (em particular, metotrexato);
• drogas anabólicas esteróides e andrógenos.

Andrógenos, esteróides anabolizantes, tranquilizantes grandes podem causar cirrose biliar. O restante das drogas acima mencionadas pode levar ao desenvolvimento de cirrose pós-necrótica como resultado de hepatite aguda induzida por drogas com necrose submaciça ou de foco pequeno.

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Obstrução do trato biliar extra-hepático e intra-hepático

Obstrução biliar intra-hepática da gênese autoimune leva ao desenvolvimento de cirrose biliar primária. A cirrose biliar secundária se desenvolve como resultado da interrupção da saída das vias biliares no nível dos grandes ductos biliares intra e extra-hepáticos (colelitíase, doenças inflamatórias e cicatriciais do sistema digestivo, estreitamento das vias biliares, tumores da zona hepato-pancreatoduodenal, ductos biliares extra-hepáticos congênitos, ductos biliares extra-hepáticos extensão cística s códigos biliares - Doença de Caroli ). O contexto mais favorável para o desenvolvimento de cirrose é a obstrução incompleta do ducto biliar. A cirrose desenvolve-se em 3-18 meses. Após violação da patência.

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Estase venosa prolongada no fígado

Congestão venosa prolongada no fígado contribui para o desenvolvimento de cirrose do fígado. A congestão venosa é mais frequentemente causada por insuficiência cardíaca (especialmente na insuficiência tricúspide), menos comumente por pericardite constritiva e endoflebite da veia hepática (doença de Budd-Chiari).

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O efeito combinado de fatores etiológicos

Aproximadamente 50% de toda a cirrose do fígado desenvolve-se abaixo da influência de vários fatores etiologichesky. Hepatite viral ativa B e abuso de álcool, insuficiência cardíaca congestiva e alcoolismo crônico são mais frequentemente combinados. Outras combinações de fatores etiologichesky são possíveis.

Doença de Randyu-Osler

A doença de Randyu-Osler (telangiectasia hemorrágica hereditária) é uma causa rara de cirrose hepática, que é considerada uma manifestação específica desta doença e é provável que se desenvolva como resultado da inferioridade congênita do sistema vascular do fígado e em conexão com o desenvolvimento de aneurismas arteriovenosos.

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Cirrose criptogênica

A cirrose do fígado de etiologia desconhecida (criptogênica) se desenvolve em 12-40% dos casos. A cirrose criptogénica inclui cirrose biliar primária do fígado, cirrose em crianças com 6 meses de idade. Até 5 anos na Índia e outros.

A causa da cirrose pode ser outro fator:

• Desnutrição
• Infecções A malária plasmodia não causa cirrose. Cirrose na malária parece ser devido à desnutrição ou hepatite viral.
• A sífilis pode causar cirrose apenas em recém-nascidos.
• Na esquistossomose, os ovos dos parasitas causam o crescimento de tecido fibroso nas áreas do portal. Em alguns países, a verdadeira causa da cirrose, quando combinada com a esquistossomose, pode ser outra doença, como a hepatite C viral.
• Granulomatose Os granulomas focais, como a brucelose, a tuberculose e a sarcoidose, são resolvidos com o desenvolvimento de fibrose, mas não há linfonodos de regeneração.
• A cirrose criptogênica é um conceito coletivo e refere-se à cirrose de etiologia pouco clara. Sua freqüência varia de país para país; no Reino Unido, a cirrose criptogênica compõe 5-10% de toda a cirrose hepática - e em países com maior prevalência de alcoolismo, por exemplo, na França ou em áreas industriais dos Estados Unidos, sua frequência é ainda menor. Um diagnóstico de cirrose criptogênica será feito com menos frequência à medida que testes diagnósticos específicos aumentam. Desenvolvimento de métodos detectar HBsAg e anticorpos para o vírus da hepatite C permitiram estabelecer que muitos casos de cirrose, anteriormente considerados criptogênicos, são devidos a hepatite viral. A detecção de anticorpos contra as mitocôndrias e os músculos lisos, bem como uma análise mais profunda das alterações histológicas no fígado, tornam possível atribuir parte da cirrose criptogênica à hepatite crônica autoimune e à CBP. Em alguns pacientes, a cirrose criptogênica do fígado pode ser devida ao alcoolismo, que eles negam ou que esqueceram ao longo dos anos. No entanto, em alguns pacientes, a cirrose deve ser reconhecida como criptogênica.

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Patogênese

Existem diferenças individuais na taxa de progressão da fibrose com a transformação em cirrose, o quadro morfológico da cirrose, apesar do mesmo fator prejudicial. As razões para essas diferenças são desconhecidas.

Em resposta a danos, os reguladores de crescimento induzem hiperplasia hepatocelular (desenvolvimento de linfonodos regenerativos) e crescimento arterial (angiogênese). As citocinas e fatores de crescimento hepático (por exemplo, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento transformador alfa, fator de necrose tumoral) são diferenciados dos reguladores de crescimento. Insulina, glucagon e fluxo sangüíneo intra-hepático também são cruciais na formação dos linfonodos.

A angiogênese leva à formação de novos vasos dentro do tecido fibroso ao redor dos linfonodos; Essas "pontes" intervasculares conectam os vasos da artéria hepática e da veia porta com as vênulas hepáticas, restaurando o fluxo sanguíneo intra-hepático. Essas conexões vasculares proporcionam fluxo venoso de volume relativamente baixo com pressão elevada, que não é capaz de receber um volume tão grande de sangue, aumentando assim a pressão na veia porta. Tais mudanças no fluxo sangüíneo nos linfonodos, juntamente com a compressão das vênulas hepáticas e dos linfonodos regenerativos, contribuem para o desenvolvimento da hipertensão portal.

A cirrose hepática pode causar shunt intrapulmonar da direita para a esquerda e ventilação / perfusão prejudicada e, consequentemente, hipóxia. A perda progressiva da função hepática leva à insuficiência hepática e ascite. O carcinoma hepatocelular freqüentemente complica o curso da cirrose, especialmente a cirrose, que é uma conseqüência das hepatites virais crônicas B e C, hemocromatose, doença hepática alcoólica, deficiência de a1-antitripsina e glicogenose.

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Gopatologia

Nesta doença, a regeneração de nós e a fibrose ocorrem simultaneamente. Nódulos hepáticos completamente não formados, nódulos sem fibrose (hiperplasia regenerativa nodular) e fibrose congénita (isto é, fibrose generalizada sem nódulos regenerativos) não são cirrose verdadeira. A doença pode ser micronodular ou macronodular. A versão micronodular é caracterizada por linfonodos uniformemente pequenos (<3 mm de diâmetro) e tufos de tecido conjuntivo espessos e regulares. Como regra, não há estrutura lobular nos nós; vênulas hepáticas terminais (centrais) e tríades portais são desorganizadas. Com o tempo, a variante macronodular freqüentemente se desenvolve, na qual os linfonodos têm um tamanho diferente (de 3 a 5 cm de diâmetro) e contêm uma estrutura lobular razoavelmente normal das tríades e vênulas centrais. Cachos largos e fibrosos de várias espessuras envolvem grandes nós. A destruição da arquitetônica normal do fígado implica uma concentração de tríades portais dentro dos cordões fibrosos. A versão mista (cirrose intermediária incompleta do fígado) combina elementos de variantes micronodulares e macronodulares.

A patogênese da cirrose hepática é determinada pelas características etiológicas, bem como pelo mecanismo de cirrose auto-progressiva, comum a todas as formas dessa doença.

A cirrose viral se desenvolve devido à persistência de uma infecção viral e o resultante processo imunoinflamatório, o efeito citopático (hepatotóxico) do vírus da hepatite D e do vírus da hepatite C, o desenvolvimento de reações autoimunes.

No desenvolvimento da cirrose auto-imune, o papel principal é desempenhado por reações auto-imunes, que causam um processo imuno-inflamatório pronunciado com necrose do tecido hepático.

Na patogénese de álcool cirrose alcoólica valor levando danos adquirem hepatócitos e o seu produto metabólico de acetaldeído, o desenvolvimento do processo inflamatório auto-imune (em resposta à deposição em hialina alcoólica do fígado), a estimulação da fibrose no fígado sob a influência do álcool.

Na origem cardíaca (estagnante) cirrose são diminuição significativa do débito cardíaco, de estase venosa retrógrada, reduzida a pressão de perfusão de sangue que entra no fígado, os hepatócitos desenvolvimento de hipoxia, o que conduz à atrofia e necrose de hepatócitos, em especial na parte central dos lóbulos hepáticos.

Em todos os casos de cirrose hepática, o mecanismo central na patogênese é o mecanismo de auto-progressão da cirrose e estimulação da formação do tecido conjuntivo.

O mecanismo de auto-progressão da cirrose hepática é o seguinte. O fator inicial na morfogênese da cirrose é a morte do parênquima hepático. Na cirrose hepática pós-necrótica ocorre necrose maciça ou submaciça do parênquima. No lugar dos hepatócitos perdidos, o núcleo da reticulina diminui, uma cicatriz orgânica é formada. Vasos do trato portal se aproximando da veia central. São criadas condições para a passagem do sangue da artéria hepática e do sistema da veia porta da veia porta para a veia central, ignorando sinusóides localizados próximos a áreas intactas do fígado. Em condições normais, a veia porta e a artéria hepática através da placa terminal doam seu sangue para os sinusóides localizados entre os feixes dos hepatócitos no lóbulo, e então o sangue flui dos sinusóides para a veia central (hepática).

O fluxo sangüíneo, evitando sinusóides nas áreas intactas do fígado, leva à isquemização e à necrose. Com a necrose, substâncias que estimulam a regeneração do fígado são secretadas, desenvolvendo-se nódulos de regeneração, que comprimem os vasos sanguíneos e contribuem para uma maior ruptura do fluxo sanguíneo no fígado.

Os produtos de decomposição dos hepatócitos estimulam a resposta inflamatória, formam-se infiltrados inflamatórios que se espalham dos campos portais para as partes centrais dos lóbulos e contribuem para o desenvolvimento do bloqueio pós-sinusoidal.

O processo inflamatório na cirrose hepática é caracterizado por intensa fibrose. Os septos do tecido conjuntivo são formados. Eles contêm anastomoses vasculares, conectam as veias centrais e os tratos portais, o lóbulo é fragmentado em pseudo-segmentos. A relação entre os vasos portais e a veia central é alterada nos pseudo-segmentos, a veia central não é encontrada no centro do pseudo-segmento e não há tríades portais ao redor da periferia. Os pseudo-segmentos são circundados por septos de tecido conjuntivo contendo vasos que conectam as veias centrais com os ramos da veia hepática (shunts intra-hepáticos porto-cavalares). O sangue entra imediatamente no sistema da veia hepática, contornando o parênquima do parênquima, causando isquemia e necrose. Isto também é facilitado pela compressão mecânica dos vasos venosos do fígado por tecido conjuntivo.

Os linfonodos de regeneração têm seu próprio trato portal recém-formado, anastomoses se desenvolvem entre a veia porta e a artéria hepática e a veia hepática.

Na patogênese de todos os tipos de cirrose hepática, a ativação da peroxidação lipídica, a formação de radicais livres e peróxidos, que danificam os hepatócitos e contribuem para sua necrose, também é de grande importância.

Nos últimos anos, tem havido relatos do papel dos keshons na patogênese da cirrose hepática. Os keylons são inibidores mitóticos específicos do tecido, mas não específicos, que controlam o crescimento do tecido suprimindo a divisão celular. Eles são encontrados nas células de todos os tecidos. Keylons são peptídeos ou glicopeptídeos, sua ação é realizada de acordo com o princípio do feedback negativo. Existem dois tipos de chalons:

• o primeiro tipo de chalones previne a transição de células que se preparam para divisão da fase G do ciclo celular para a fase S;
• As chalonas do segundo tipo bloqueiam a transição das células da fase G2 para a mitose.

A pesquisa científica estabeleceu que um extrato do fígado de pacientes com cirrose ativa do fígado não só não tem um efeito inibitório, mas também causa uma estimulação significativa da atividade mitótica dos hepatócitos no fígado em regeneração. Isto sugere que os Keilons contribuem para o desenvolvimento de nós de regeneração na cirrose do fígado.

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Desenvolvimento de cirrose hepática

A necrose causa certas alterações no fígado; os mais importantes são o colapso dos lóbulos hepáticos, a formação difusa de septos fibrosos e o aparecimento de nódulos de regeneração. Independentemente da etiologia da necrose, o quadro histológico no estudo do fígado é sempre o mesmo. A própria necrose na autópsia não pode mais ser detectada.

Após a necrose dos hepatócitos, desenvolve-se fibrose. Assim, após a hepatite portal na porta 1 aparecem septos fibrosos portoportais. Drenar a necrose na zona 3 leva ao desenvolvimento de fibrose central portuária. Após necrose focal, desenvolve-se fibrose focal (focal). Nas áreas de morte celular, são formados nódulos de regeneração, que interrompem a arquitetura normal do fígado e levam ao desenvolvimento de cirrose.

Na periferia dos nós de regeneração na região dos septos sépticos centrais, os sinusoides são preservados. O suprimento sanguíneo da veia porta do tecido hepático em funcionamento, em particular a parte central dos linfonodos (zona 3), é interrompido, o que pode contribuir para a progressão da cirrose, mesmo após a eliminação da causa. Uma matriz patogênica de colágeno é formada no espaço de Disse, impedindo o metabolismo normal entre o sangue de sinusóides e hepatócitos.

Os fibroblastos aparecem em torno dos hepatócitos mortos e dos dúctulos em proliferação. A fibrose (colagenização) ainda é reversível no início, mas após a formação na zona 1 e nos segmentos de células que não contêm células, torna-se irreversível. A localização dos septos fibrosos depende da causa da cirrose. Por exemplo, na hemocromatose, a deposição de ferro causa fibrose na zona portal e, no alcoolismo, prevalece a fibrose da zona 3.

Normalmente, a matriz do tecido conjuntivo do fígado contém colágeno tipo IV, laminina, sulfato de heparan, proteoglicano e fibronectina. Eles estão todos localizados na membrana basal. A lesão do fígado acarreta um aumento da matriz extracelular, que contém colágeno tipos I e III, formando fibrilas, bem como proteoglicanos, fibronectina, ácido hialurônico e outros glicoconjugados da matriz.

A formação de uma cicatriz fibrosa é o resultado da prevalência dos processos de formação da matriz extracelular sobre a sua destruição. Estes são processos complexos e multicomponentes.

Provavelmente, no futuro, uma melhor compreensão deles possibilitará o desenvolvimento de novos métodos de tratamento. A fibrose nos estágios iniciais do desenvolvimento é um processo reversível; cirrose do fígado, que é caracterizada por ligações cruzadas entre as fibras de colágeno e os nós de regeneração, é irreversível.

A célula estrelada hepática (também chamada de lipócito, uma célula de armazenamento de gordura, uma célula Ito, um pericito) é um dos principais participantes da fibrogênese. Está localizado no espaço de Disse entre as células endoteliais e a superfície dos hepatócitos voltados para a sinusóide. Células perivasculares semelhantes são encontradas nos rins e outros tecidos. Em repouso nas células estreladas do fígado são gotículas de gordura contendo vitamina A ; eles contêm as principais reservas dos retinóides do corpo. As células expressam desmina, uma proteína formadora de filamentos encontrada no tecido muscular.

Danos ao fígado ativam as células estreladas. Eles proliferam e aumentam, gotas gordurosas contendo retinóides desaparecem delas, o retículo endoplasmático rugoso aumenta, uma proteína específica do músculo liso a-actina aparece. O número de receptores para citocinas que estimulam a proliferação e a fibrogênese aumenta. Atualmente, os fatores de ativação das células estreladas são pouco compreendidos. Talvez alguma importância seja a transformação do fator de crescimento beta (TGF-beta), secretado pelas células de Kupffer. Além disso, os fatores de ativação das células estreladas também podem ser secretados pelos hepatócitos, plaquetas e linfócitos.

As citocinas que atuam nas células ativadas podem causar proliferação (por exemplo, fator de crescimento plaquetário) e estimular a fibrogênese (por exemplo, TGF-beta). Vários outros fatores de crescimento e citocinas também atuam em células estreladas, incluindo fator de crescimento de fibroblastos, interleucina-1 (IL-1), fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de necrose tumoral a (TNF-alfa). Alguns deles são secretados pelas células de Kupffer, bem como pelas próprias células estreladas, fornecendo regulação autócrina. Além disso, as células estreladas são afetadas pelo acetaldeído, que é formado durante o metabolismo do álcool, e produtos de peroxidação lipídica, que são formados como resultado do efeito prejudicial do álcool ou excesso de ferro. A proliferação de células estreladas estimula a trombina. Danos à matriz extracelular pelas células estreladas contribuem para sua ativação.

Células estreladas ativadas (miofibroblastos) adquirem características próprias das células musculares lisas e são capazes de contração. Eles sintetizam a endotelina-1, que pode causar sua redução. Assim, estas células também podem participar na regulação do fluxo sanguíneo.

Outro fator importante na formação de tecido fibroso é a quebra das proteínas da matriz. É fornecido por um número de enzimas chamadas metaloproteinases. Existem 3 grupos principais destas enzimas: colagenase, gelatinase e estromelisinas. As colagenases destroem colágeno intersticial (tipos I, II e III), gelatinases - colágeno das membranas basais (tipo IV) e gelatina. As estromelisinas podem destruir muitas outras proteínas, incluindo proteoglicanos, laminina, gelatinas e fibronectina. A síntese dessas enzimas ocorre principalmente nas células de Kupffer e nas células estreladas ativadas. A atividade das metaloproteinases é suprimida pelos inibidores teciduais das metaloproteinases (TIMP). Células estreladas ativadas secretam TIMP-1 e, portanto, desempenham um papel importante não apenas na síntese de tecido fibroso, mas também na destruição da matriz. Foi estabelecido que na doença hepática alcoólica, nos estágios cirrótico e cirrótico, o conteúdo de TIMP aumenta no sangue.

Após danos no fígado, alterações precoces na matriz no espaço de Disse, a deposição de colágeno tipos I, III e V, que compõem as fibrilas, e fibronectina, são de grande importância. Os sinusóides são transformados em capilares ("capilares"), desaparecendo o fenotrexismo, que perturba o metabolismo entre os hepatócitos e o sangue. O experimento mostrou que a estenose de sinusóides aumenta a resistência vascular no fígado e causa hipertensão portal. A progressão da fibrose interrompe a arquitetura do fígado e causa o desenvolvimento de cirrose e hipertensão portal.

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Citocinas e fatores de crescimento no fígado

Além de participar da fibrogênese, as citocinas realizam muitas outras funções. Estas proteínas atuam como hormônios, coordenando a diferenciação celular e mantendo ou restaurando a homeostase normal. Eles fornecem não apenas interações intercelulares intra-hepáticas, mas também a conexão do fígado com outros órgãos. As citocinas estão envolvidas na regulação do metabolismo de aminoácidos, proteínas, carboidratos, lipídios e minerais. Eles interagem com hormônios clássicos como os glicocorticóides. Uma vez que muitas citocinas, além dos efeitos pró-inflamatórios específicos, atuam como fatores de crescimento, tentativas de separar citocinas e fatores de crescimento parecem ser um pouco artificiais.

Citocinas pró-inflamatórias, como TNF-a, IL-1 e IL-6, são formadas no fígado, principalmente nas células de Kupffer. Além disso, as citocinas do sangue são inativadas no fígado, o que enfraquece sua ação sistêmica. Talvez uma violação dessa inativação da cirrose seja a causa de alguns dos distúrbios imunológicos observados.

As citocinas são formadas com a participação de monócitos e macrófagos ativados pela endotoxina secretada no intestino. A endotoxemia na cirrose é causada por um aumento da permeabilidade da parede intestinal e pela supressão da atividade das células de Kupffer, que, ao absorver a endotoxina, a neutralizam e removem. Isto leva à produção de um excesso de monokins.

As citocinas causam algumas manifestações sistêmicas de cirrose, como febre e anorexia. TNF-a, IL-1 e interferon e aumentar a síntese de ácidos graxos, como resultado da qual se desenvolve infiltração gordurosa do fígado.

As citocinas inibem a regeneração hepática. Sob a influência de IL-6, IL-1 e TNF-α, a síntese de proteínas da fase aguda, incluindo proteína C-reativa, A-amilóide, haptoglobina, fator B e alfa1-antitripsina, começa no fígado.

Uma capacidade invulgarmente elevada de regenerar o fígado é conhecida mesmo após danos significativos, por exemplo, na hepatite viral ou como resultado da sua ressecção. A regeneração começa com a interação de fatores de crescimento com receptores de membrana celular específicos.

O fator de crescimento dos hepatócitos é o mais poderoso estimulador da síntese de DNA pelos hepatócitos maduros, que inicia a regeneração do fígado após a lesão. No entanto, ele pode ser sintetizado não apenas pelas células do fígado (incluindo as células estreladas), mas também pelas células de outros tecidos, bem como pelas células tumorais. Sua síntese é regulada por vários fatores, incluindo IL-1a, IL-1beta, TGF-beta e glicocorticóides. Sob a influência do TGF, o crescimento de outros tipos de células, como melanócitos e células hematopoéticas, também é aumentado.

O fator de crescimento epidérmico (EGF) é formado nos hepatócitos durante a regeneração. Na membrana de hepatocytes é um grande número de receptores de EGF; Além disso, os receptores estão presentes no núcleo do hepatócito. O EGF mais ativo é absorvido na zona 1, onde a regeneração é particularmente intensa.

Transformando o fator de crescimento a. (TGF-alfa) tem uma porção de cadeia que é de 30-40% do comprimento de sua molécula, que é homóloga ao EGF e pode se ligar aos receptores EGF, estimulando a reprodução dos hepatócitos.

O fator de crescimento transformante beta1 (TGF-beta1) é provavelmente o principal inibidor da proliferação de hepatócitos; durante a regeneração do fígado, é liberado em grandes quantidades por células não parenquimatosas. No experimento em culturas celulares, o TGF-beta1 exerceu efeitos estimulantes e inibidores, que dependiam da natureza das células e das condições de seu cultivo.

A absorção de aminoácidos pela cultura de hepatócitos sob a influência de EGF é aumentada e sob a influência de diminuições de TGF-beta.

A influência de todos os fatores de crescimento e citocinas é realizada apenas em interação entre si; O mecanismo dessa interação é complexo, a quantidade de informações sobre isso está crescendo rapidamente.

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Monitoramento de fibrogênese

O metabolismo do tecido conjuntivo envolve proteínas específicas e produtos metabólicos, cujo conteúdo, quando entra no plasma, pode ser determinado. Infelizmente, os dados aqui obtidos refletem a atividade da fibrogênese no corpo como um todo e não no fígado.

Durante a síntese de fibrilas de colágeno tipo III da molécula de procolágeno, o peptídeo amino-terminal do procolágeno tipo III (P-III-P) é liberado. Seu conteúdo no soro não tem valor diagnóstico, mas permite o monitoramento da fibrogênese hepática, em particular em pacientes com alcoolismo. Nas doenças crônicas do fígado, cirrose biliar primária (PBC) e hemocromatose, um nível aumentado de P-III-P pode refletir inflamação e necrose, em vez de fibrose. O nível deste peptídeo é elevado em crianças, mulheres grávidas e pacientes com insuficiência renal.

Outras substâncias têm sido estudadas: propeptídeo de pró-colágeno tipo IV, laminina, undulina, ácido hialurônico, TIMP-1 e integrina-beta 1. Em geral, esses fatores são mais de interesse científico e não têm significado clínico. No diagnóstico de fibrose hepática e cirrose, os testes sorológicos não podem substituir a biópsia hepática.

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Patogênese da hipertensão portal

portal é a síndrome mais importante da cirrose hepática e tem uma gênese complexa.

Os seguintes mecanismos principais são importantes no desenvolvimento da hipertensão portal:

• bloqueio pósinusoidal do fluxo sanguíneo no fígado (compressão dos ramos da veia porta por nós de hepatócitos em regeneração ou crescimento de tecido fibroso);
• perisinusoidinė fibrozė;
• a presença de anastomoses arteriovenosas nos septos do tecido conjuntivo intralobular (transmissão da pressão arterial hepática para a veia porta);
• infiltração portal e fibrose;
• aumento do fluxo sanguíneo para o fígado.

Os três primeiros fatores levam a um aumento da pressão intra-sinusoidal, contribuem para o desenvolvimento de ascite e insuficiência hepática.

Os dois últimos mecanismos da hipertensão portal são responsáveis pelo aumento da pressão pré-sinusoidal e pelo desenvolvimento de manifestações extra-hepáticas de hipertensão portal.

Como resultado da hipertensão portal, desenvolvem-se as manifestações clínicas mais importantes da cirrose hepática - anastomoses, ascites e esplenomegalia porto-cavalares.

Uma conseqüência significativa do desenvolvimento de anastomoses porto-caval e cirurgia de bypass do parênquima hepático é sua desativação funcional parcial. Por sua vez, isso contribui para o desenvolvimento de bacteremia (o resultado do desligamento do sistema retículo-histoquímico do fígado, disbiose intestinal e função prejudicada), endotoxemia; inativação insuficiente de aldosterona, estrogênio, histamina; diminuição das substâncias hepatotrópicas que entram no fígado ( insulina, glucagon ) e função prejudicada dos hepatócitos.

A conseqüência mais grave e prognosticamente desfavorável do shunt do porto-caval é o coma exógeno (porto-caval).

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Patogênese da insuficiência hepatocelular

Juntamente com a hipertensão portal, a síndrome da insuficiência hepatocelular é a manifestação mais importante da cirrose hepática e é causada pelas seguintes razões:

• a ação continuada do principal fator patogênico (etiológico) e processos autoimunes;
• distúrbios hemodinâmicos no fígado (remoção de sangue do fígado através das anastomoses porto-cava, desvio intra-hepático do sangue e redução do suprimento sanguíneo para o parênquima hepático, comprometimento da microcirculação intrageneral).

Devido à ação dos fatores acima, a massa de hepatócitos funcionantes diminui e sua atividade funcional leva ao desenvolvimento de insuficiência hepatocelular, cuja manifestação mais grave é o coma hepático.

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Sintomas cirrose hepática

A cirrose pode ser assintomática por muitos anos. Frequentemente, os primeiros sintomas de cirrose hepática são incomuns (fraqueza geral, anorexia, mal-estar e perda de peso corporal). O fígado é geralmente palpável e compactado, com uma borda romba, mas às vezes pequeno e sua palpação é difícil. Os nós geralmente não são palpados.

Por via de regra, a desnutrição, junto com a anorexia e uma dieta esgotada, a substância segreda insuficiente de bile causa a má absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Normalmente, em pacientes com cirrose por doença hepática alcoólica, observa-se insuficiência pancreática enzimática, que contribui para a má absorção.

Se a colestase estiver presente (por exemplo, no caso de cirrose biliar primária), podem ocorrer icterícia, prurido cutâneo e xantelasma. A hipertensão portal é complicada pelo sangramento gastrointestinal das veias varicosas do esôfago e estômago, gastropatia ou varizes hemorroidárias; esplenomegalia e hiperesplenismo; encefalopatia portossistêmica e ascite. No estágio terminal da doença, a insuficiência hepática pode se desenvolver, levando à coagulopatia, possivelmente à síndrome hepatorrenal e ao desenvolvimento de icterícia e encefalopatia hepática.

Outros sintomas clínicos podem indicar doença hepática crônica ou abuso crônico de álcool, mas não são característicos de cirrose hepática: hipotrofia muscular, eritema palmar, aumento da glândula parótida, unhas brancas, contratura de Dupuytren, veias da aranha (normalmente <10), ginecomastia, perda capilar axilar, atrofia testicular e neuropatia periférica.

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Formulários

A Classificação Internacional de Doenças difusa hepáticas crônicas (Associação Mundial para o Estudo das da doença hepática, Acapulco, 1974; WHO, 1978) faz uma distinção entre as seguintes formas morfológicas de cirrose hepática: micronodular, makronodulyarny misto (micronodular macro-) e septo incompleto.

O principal critério para a separação da cirrose é o tamanho dos nódulos.

Na cirrose micronodular, a superfície do fígado é representada por pequenos nós, com cerca de 1 a 3 mm de diâmetro, regularmente espaçados e quase do mesmo tamanho, separados por uma rede regular de tecido cicatricial fino (cerca de 2 mm de largura). Caracterizada microscopicamente pela presença de septos finos, aproximadamente da mesma largura dos septos do tecido conjuntivo, dissecando o lobo hepático em pseudo-segmentos separados, aproximadamente iguais em tamanho aos pseudo-segmentos, como regra, não contêm tratos portais e veias hepáticas.

O fígado com cirrose micronodular não aumenta drasticamente ou tem tamanho normal. Essa forma de cirrose é mais característica do alcoolismo crônico, da obstrução do ducto biliar, da hemocromatose e da estase venosa prolongada no fígado.

Com a cirrose macronodular, o fígado é usualmente deformado. Sua superfície é representada por nós localizados irregularmente de tamanhos diferentes (significativamente mais de 3 mm, às vezes até 5 cm de diâmetro), que são separados por fios irregulares e de largura diferente do tecido conjuntivo. Microscopicamente, a cirrose macronodular do fígado é caracterizada por pseudo-segmentos de vários tamanhos; rede irregular de tecido conjuntivo na forma de cordas de várias larguras, muitas vezes contendo três ou mais tríades portais estreitamente espaçadas e veias centrais.

A cirrose macro-micronodular mista do fígado combina as características da cirrose micro e macronodular e, na maioria dos casos, é um estágio intermediário da transição da cirrose micronodular para a macronodular.

Geralmente, quando misturado, o número de nós pequenos e grandes é quase o mesmo.

A cirrose septal incompleta é caracterizada pela presença de septos do tecido conjuntivo, dissecando o parênquima e freqüentemente terminando cegamente, sem conectar o campo portal com a veia central. Há uma regeneração, mas não se torna nodular, mas difusa. Histologicamente, isso se manifesta na forma de placas hepáticas de dupla fileira e proliferação pseudodulular de hepatócitos (“formação de rosetas”).

Além disso, as formas monolobular, multilobular e monomultilobular da cirrose hepática são microscopicamente isoladas.

Normalmente, a cirrose micronodular é monolobular (os nódulos micronodulares consistem em parte de um lóbulo); multilobular macronodular (falsos lóbulos incluem os restos de muitos lóbulos); monomultilobular macromiconodular (o número de lobos mono e multilobulares é aproximadamente o mesmo).

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Classificação de cirrose hepática

Classificação uniforme de cirrose não existe. A maioria dos especialistas considera apropriado classificar a cirrose dependendo da etiologia, características morfológicas, estágio da hipóxia portal e insuficiência hepatocelular, atividade do processo inflamatório, opções de tratamento.

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Diagnósticos cirrose hepática

A cirrose hepática é diagnosticada quando múltiplos locais são detectados em combinação com fibrose. Isso pode ser feito com imagens diretas, como laparotomia ou laparoscopia. No entanto, é impraticável a realização de laparotomia especificamente para o diagnóstico de cirrose, pois, mesmo com a função hepática compensada, pode ser a causa do desenvolvimento de insuficiência hepática.

Com laparoscopia na superfície dos nós visíveis do fígado que podem ser submetidos a biópsia direcionada.

Quando a cintilografia revelou uma diminuição na absorção de radiofármacos, sua distribuição desigual e absorção pelo baço e medula óssea. Nós não são processados.

Quando ultra-som (fígado de ultra-sons) Os sintomas de cirrose são áreas de densidade e de tecido de fígado desiguais de ecogenicidade aumentada. A porção da cauda é aumentada. No entanto, antes do aparecimento da ascite, os dados de ultrassonografia não permitem o diagnóstico de cirrose. Os locais de regeneração podem se assemelhar a áreas de dano hepático focal. Para excluir a sua natureza maligna, é necessária a observação dinâmica ou a determinação do nível de e a-fetoproteína.

O diagnóstico de cirrose e suas complicações pela tomografia computadorizada (TC) é economicamente viável. A tomografia computadorizada da cavidade abdominal permite estimar o tamanho do fígado e revelar o desnível de sua superfície causado pelos nódulos. Nos tomogramas computadorizados, é impossível distinguir os nós de regeneração do resto do tecido hepático. A tomografia computadorizada revela infiltração gordurosa, aumento da densidade do tecido hepático causada pela deposição de ferro e lesões. Após a administração intravenosa do contraste, visualizam-se as veias porta e hepática, bem como os vasos colaterais e o baço dilatado, sinais confiáveis de hipertensão portal. A identificação de grandes vasos colaterais, geralmente localizados ao redor do baço ou do esôfago, serve como informação adicional aos sinais clínicos da encefalopatia portossistêmica crônica. A detecção de ascites é possível. Na presença de uma vesícula biliar ou nas pedras do ducto biliar comum em tomogramas computadorizados, você pode ver suas sombras. A tomografia computadorizada é um método eficaz para monitorar a cirrose. Sob o controle da TC, você pode realizar uma biópsia hepática direcionada com risco mínimo.

Diagnosticar a cirrose de uma biópsia pode ser difícil. Coloração em reticulina e colágeno permite revelar em torno dos nós a borda do tecido fibroso.

Ausência de tratos portais, padrão vascular comprometido, identificação de ramos da artéria hepática não acompanhados por ramos da veia porta, presença de nódulos com septos fibrosos, heterogeneidade de tamanhos e aparência de hepatócitos em diferentes áreas, espessamento de feixes hepáticos são de importância diagnóstica.

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Avaliação da função hepática

insuficiência hepática manifestou icterícia, ascite, encefalopatia, um baixo nível de albumina sérica, deficiência de protrombina, o que não é possível corrigir a nomeação deficiência de vitamina K vitamina k.

A hipertensão portal é diagnosticada com base na esplenomegalia e nas varizes do esôfago, assim como no aumento da pressão na veia porta, que pode ser detectada por métodos modernos de pesquisa.

A observação dinâmica do quadro clínico e histológico, assim como os indicadores bioquímicos da função hepática, permite avaliar o curso da cirrose, que pode ser progressiva, regressiva ou estável.

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Exemplos da formulação do diagnóstico de cirrose

O diagnóstico de cada paciente deve ser formulado com indicação da etiologia, alterações morfológicas e função hepática. A seguir, exemplos de diagnósticos clínicos detalhados.

1. Cirrose progressiva Krupnouzlovoy no resultado da hepatite B com insuficiência hepatocelular e hipertensão portal.
2. Cirrose alcoólica regredente de pequenos nódulos com insuficiência hepatocelular e sinais mínimos de hipertensão portal.
3. Misto de pequenos e grandes nódulos de cirrose progressiva devido à estenose do trato biliar com insuficiência hepatocelular leve e hipertensão portal.

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Dados laboratoriais e instrumentais para cirrose hepática 

1. completo : anemia (geralmente com cirrose hepática descompensada), com desenvolvimento de síndrome de hiperesplenismo - pancitopenia; no período de exacerbação de cirrose - leucocitose (um desvio da fórmula de leucócitos para a esquerda é possível), um aumento na ESR.
2. geral: na fase ativa da doença, assim como no desenvolvimento da síndrome hepato-renal, proteinúria, cilindrúria, microhematúria.
3. Análise bioquímica do sangue: as alterações são mais pronunciadas nas fases ativa e descompensada da cirrose hepática, assim como no desenvolvimento de insuficiência hepatocelular. A hiperbilirrubinemia é notada com um aumento tanto nas frações conjugadas quanto nas não conjugadas bilirrubina sangüínea ; hipoalbuminemia hiper alfa2 e globulinemia; amostras de timol alto e baixo sublimado; hipoprotrombinemia; redução de de ureia, de colesterol ; alta actividade de alanina aminotransferase, gama-glutamil transpeptidase e fígado órgão enzimas, frutose-1-fosfato-aldolase, arginase, nucleotidase, ornitinkarbamoiltransferazy; com cirrose hepática ativa, manifestações bioquímicas do processo inflamatório são expressas - o conteúdo de haptoglobina, fibrina, ácidos siálicos, aumenta seromucóide no sangue; o conteúdo de pró-colágeno-III-peptídeo, um precursor de colágeno, é aumentado, o que indica a formação de tecido conjuntivo no fígado (normalmente, o conteúdo do pró-colágeno-III-peptídeo amino-terminal varia de 5 a 12 ng / ml).
4. Estudo imunológico do sangue: diminuição do número e da atividade dos supressores de linfócitos T, aumento do nível de imunoglobulinas, hipersensibilidade dos linfócitos T a uma lipoproteína hepática específica. Essas alterações são mais pronunciadas na fase ativa da cirrose.
5. Ultra-som do fígado: nos estágios iniciais da cirrose, hepatomegalia é encontrada, o parênquima hepático é homogêneo, às vezes hiperecogênico. Conforme a doença progride com a cirrose micronodular do fígado, um aumento homogêneo na ecogenicidade do parênquima aparece. No caso de cirrose macronodular, o parênquima hepático é heterogêneo, detectando-se linfonodos de regeneração de densidade aumentada, geralmente com menos de 2 cm de diâmetro, e os contornos hepáticos podem estar anormais devido a nódulos de regeneração. A.I. Shatikhin e I.V. Makolkin (1983) sugerem que a mudança de eco até 1 cm de diâmetro seja designada como pequena focal e mais de 1 cm - como não homogeneidade acústica focal grande. Ao mesmo tempo, a heterogeneidade dos pequenos focos mais frequentemente corresponde à cirrose micronodular do fígado, à cirrose macronodular de grande focal e à presença de heterogeneidade de ambos os tamanhos - à cirrose mista do fígado macromicro-nodular. À medida que a fibrose progride, o tamanho do direito diminui e os lobos esquerdo e caudado do fígado aumentam. Em cirrose em fase terminal fígado pode ser significativamente reduzido em tamanho. Um baço aumentado e manifestações de hipertensão portal também são detectados.
6. Laparoscopia. A cirrose macronodular tem o seguinte padrão característico: são determinados nós grandes (mais de 3 mm de diâmetro) de forma redonda ou irregular; retração cicatricial do tecido conjuntivo profundo acinzentado-branco entre os linfonodos; os nós recém-formados são vermelhos brilhantes e os nós formados anteriormente são de cor acastanhada. A cirrose micronodular é caracterizada por uma ligeira deformação do fígado. O fígado tem uma cor vermelho-viva ou acinzentado-rosa, os nódulos determinam-se não mais do que 0,3 cm no diâmetro. Em alguns casos, os nódulos de regeneração não são visíveis, há apenas um espessamento da cápsula do fígado.
7. Biópsia de agulha do fígado. Para a cirrose micronodular, os septos finos e igualmente largos do tecido conjuntivo são comuns, dissecando o lobo hepático em pseudo-segmentos individuais, aproximadamente iguais em tamanho. Os pseudodolves apenas ocasionalmente contêm vias do portal e veias hepáticas. Cada lóbulo ou a maioria deles está envolvido no processo. Os nódulos de regeneração não excedem 3 mm. A cirrose macronodular é caracterizada por pseudo-segmentos de vários tamanhos, uma rede irregular de tecido conjuntivo na forma de cordões de várias larguras, que muitas vezes contêm tríades portais próximas e veias centrais. A cirrose macromiconodular combinada combina as características da cirrose micro e macronodular.

Para a cirrose septal incompleta, as seguintes manifestações são características:

• septos do tecido conjuntivo, dissecando o parênquima (freqüentemente terminando cegamente, sem conectar o campo portal com a veia central);
• nódulos regenerativos não são visíveis;
• a regeneração adquire um caráter difuso e se manifesta na forma de placas hepáticas de duas fileiras e proliferação pseudodular de hepatócitos.

7. A varredura do radioisótopo revela hepatomegalia, natureza difusa das alterações no fígado, esplenomegalia. Quando a hepatografia radioisotópica revelou uma diminuição na função secretora-excretora do fígado.
8. Na cirrose viral nos marcadores séricos da hepatite B, C, D são detectados.
9. Fegds e fluoroscopia do esôfago e do estômago revelam veias varicosas do esôfago e do estômago, gastrite crônica e em vários pacientes - uma úlcera estomacal ou 12 úlcera duodenal.

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Relações clínicas e morfológicas

1. A natureza do poder. Com a cirrose, as reservas de gordura e a massa muscular são frequentemente reduzidas, especialmente em pessoas que sofrem de alcoolismo e em pacientes pertencentes ao Grupo C, de acordo com Child. A atrofia muscular é causada por uma diminuição na síntese de proteínas nos músculos associados ao metabolismo proteico debilitado no corpo como um todo. Conforme a doença progride, o gasto de energia do corpo em um estado de repouso aumenta. Esse padrão persiste mesmo após o transplante de fígado, se o paciente estiver mal nutrido.

Em pacientes com cirrose hepática, o paladar e o olfato podem estar comprometidos. A falta da atenção dada por pacientes (especialmente aqueles que sofrem do alcoolismo) ao estado da cavidade oral e a sua higiene leva ao dano frequente aos dentes e periodontal, embora em si mesmo a cirrose de fígado não predispõe a tais doenças.

2. Sintomas oculares. Em pacientes com cirrose hepática, em comparação com a população como um todo, a retração das pálpebras e a defasagem da pálpebra superior do globo ocular são mais comuns.

Não há sinais de doença da tireóide. O nível de tiroxina livre no soro é normal.

3. Um aumento nas glândulas salivares da parótida e a contratura de Dupuytren também podem ocorrer com a cirrose alcoólica.
4. O sintoma de "baquetas" e osteoartropatia hipertrófica pode complicar a cirrose, especialmente biliar. Elas podem ser causadas por plaquetas que passam facilmente através de derivações arteriovenosas pulmonares no leito periférico e entopem os capilares, liberando o fator de crescimento plaquetário.
5. As cãibras musculares na cirrose se desenvolvem significativamente com mais frequência do que em pessoas com um fígado saudável. Sua frequência está correlacionada com a presença de ascite, baixa pressão arterial média e atividade da renina plasmática. As cãibras musculares são frequentemente tratadas com sucesso pela administração de sulfato de quinina. Aumentos no volume de sangue circulante efetivo podem ser alcançados por transfusão semanal de albumina humana.
6. A esteatorréia é freqüentemente encontrada mesmo na ausência de pancreatite ou alcoolismo. Sua causa pode ser uma diminuição na secreção de ácidos biliares pelo fígado.
7. A esplenomegalia e a dilatação das colaterais venosas na parede abdominal anterior geralmente indicam a presença de hipertensão portal.
8. A hérnia da parede abdominal com ascite se desenvolve com freqüência. Eles não devem ser tratados radicalmente se não apresentarem risco de vida ou se a ascite não for suficientemente compensada.
9. Sintomas gastrointestinais. O exame endoscópico revela veias varicosas. Em um estudo realizado em 324 pacientes com cirrose hepática, 11% tinham úlceras pépticas. Portadores de HBsAg desenvolvem úlceras com mais freqüência. Em 70% dos casos, eram assintomáticos. As úlceras desenvolveram-se mais frequentemente no duodeno do que no estômago, curaram-se mais lentamente e recorriam mais frequentemente do que em pacientes que não sofriam de cirrose.

A disbacteriose do intestino delgado com cirrose alcoólica desenvolve-se em 30% dos casos, mais frequentemente se presente do que na ausência de ascite (37% vs. 5%).

10. Câncer de fígado primário é uma complicação comum de todas as formas de cirrose, com exceção de biliares e cardiogênico. Acredita-se que a metástase dos tumores para o fígado seja raramente observada, uma vez que na cirrose, os tumores de localização extra-hepática raramente se desenvolvem. No entanto, ao comparar a frequência de tumores hepáticos metastáticos em pacientes com e sem cirrose hepática, descobriu-se que a presença de cirrose não afeta.
11. Cálculos biliares. Com ultra-som realizado em pacientes com doenças hepáticas crônicas, os cálculos biliares (geralmente pigmentados) foram encontrados em 18,59% dos homens e 31,2% das mulheres, o que é 4-5 vezes mais freqüente do que na população. A presença de pedras não afeta a sobrevivência. Uma baixa proporção de ácidos biliares e bilirrubina não conjugada e um nível muito alto de bilirrubina mono-conjugada na bile predispõem ao desenvolvimento de cálculos pigmentares. No caso de doença não-complicada do cálculo biliar, deve-se evitar o tratamento cirúrgico, uma vez que o risco de cirurgia é muito alto.
12. A pancreatite recorrente crónica e a calcificação do pâncreas são frequentemente encontradas na doença hepática alcoólica.
13. A derrota do sistema cardiovascular. Em pacientes com cirrose hepática, a aterosclerose das artérias coronárias e aorta se desenvolve com menos frequência do que na população geral. Na autópsia de pacientes com cirrose, o infarto do miocárdio ocorre quase 4 vezes menos que em indivíduos sem cirrose. Com cirrose hepática, o débito cardíaco, a freqüência cardíaca e a resistência vascular periférica total e a pressão sangüínea aumentam. Ao testar com o exercício, os valores máximos da frequência cardíaca e do débito cardíaco não alcançam os valores esperados, observam-se sinais de disfunção do sistema nervoso autônomo. Devido ao reduzido tônus vascular, a reação do sistema circulatório e dos rins a um aumento no volume sangüíneo circulante não é suficientemente pronunciada. Isto deve-se em parte à diminuição da sensibilidade às catecolaminas e ao aumento da síntese na parede vascular do óxido nítrico. Em pacientes com cirrose hepática, pertencentes ao grupo C de acordo com Child, o conteúdo de óxido nítrico no ar exalado é 2 vezes maior do que em pessoas saudáveis.
14. Dano nos rins. Em todas as formas de cirrose hepática, a circulação sanguínea nos rins é prejudicada. Em particular, o suprimento sanguíneo para a camada cortical está se deteriorando, o que contribui para o desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. Hipotensão e choque observados no estágio terminal da cirrose. Causar insuficiência renal aguda.

A glomérulo ocorre espessamento mesangial e em menor grau nas paredes capilares (glomerulosclerose cirrótico}. Em mesângio muitas vezes, especialmente no alcoolismo, detectar depósitos de IgA. Essas alterações ocorrem tipicamente latente, mas, por vezes, pode ser acompanhada por uma resposta proliferativa e as manifestações clínicas da falha glomerular. Contra a hepatite crónica C e evoluir crioglobulinemia glomerulonefrite membranoproliferativa.

15. Complicações infecciosas. Na cirrose hepática, a atividade fagocitária das células do sistema reticuloendotelial é reduzida, o que se deve em parte ao desvio portossistêmico do sangue. Como resultado, infecções bacterianas (geralmente causadas pela microflora intestinal) freqüentemente se desenvolvem. Essas complicações são observadas anualmente em 4,5% dos pacientes com cirrose hepática.

No estágio terminal da cirrose, a septicemia é freqüentemente observada; deve ser excluído em todos os casos de febre e deterioração dos pacientes. Septicemia muitas vezes não consegue diagnosticar em tempo hábil. Não devemos esquecer a possibilidade de peritonite bacteriana espontânea. O nível de IL-6 no plasma (mais de 200 pg / ml) pode servir como um indicador sensível de infecção na hospitalização de pacientes com cirrose descompensada.

A incidência de tuberculose em pacientes com cirrose hepática diminuiu, mas a peritonite tuberculosa ainda ocorre e muitas vezes não é reconhecida. Também foi observado que as infecções do trato respiratório em pacientes com cirrose do fígado começaram a fluir mais facilmente.

16. Metabolismo de drogas. Uma biópsia hepática revela uma diminuição no metabolismo de drogas devido a uma diminuição no número de hepatócitos em funcionamento. A atividade metabólica dos hepatócitos remanescentes não é reduzida.

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Antígenos de Histocompatibilidade (HLA)

O antígeno HLA-B8 é detectado em 60% dos pacientes com hepatite crônica que não apresentam HBsAg. Geralmente são mulheres com menos de 40 anos de idade, nas quais a terapia com corticosteróides permite alcançar a remissão. Quando a pesquisa sorológica revelou anticorpos inespecíficos e altos níveis de globulinas-y. Na hepatite crónica HBsAg-positiva, o antigénio HLA-B8 é detectado com uma frequência característica da população em geral. Mais frequentemente em pacientes com hepatite crônica HBsAg-negativa, o antígeno da classe DL3 II do sistema HLA é encontrado.

Quando há doença hepática alcoólica, há diferenças na freqüência de detecção de antígenos HLA, dependendo da região.

A conexão da hemocromatose idiopática com os antígenos A3, B7 e B14 do sistema HLA foi estabelecida. A presença de uma conexão genética com os antígenos A e B HLA permite identificar um alto risco de doença nos irmãos e irmãs do paciente.

Dados sobre a relação da cirrose biliar primária com antígenos de classe II do sistema HLA são contraditórios.

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Hiperglobulinemija

As doenças hepáticas crônicas são acompanhadas por um aumento nos níveis séricos de globulinas, especialmente γ-globulinas. A eletroforese geralmente revela a natureza policlonal da hiperglobulinemia, embora em casos raros possa ser monoclonal. O aumento do nível de γ-globulinas deve-se em parte ao aumento do nível de autoanticorpos teciduais, por exemplo, para suavizar os músculos. A principal razão é uma violação da purificação dos antígenos intestinais afetados pelo fígado. A cirrose sérica aumenta o nível de anticorpos para antígenos produzidos no trato gastrointestinal, especialmente para antígenos de Escherichia coli. Esses antígenos desviam do fígado, passando por anastomoses portossistêmicas ou por derivações intra-hepáticas que se formam ao redor dos linfonodos no fígado. Entrando na circulação sistêmica, eles estimulam a produção de anticorpos, especialmente no baço. Da mesma forma, a endotoxemia sistêmica pode se desenvolver. Além disso, a IgA e seus complexos com o antígeno podem entrar na circulação. Nas doenças crônicas do fígado, a atividade dos supressores de T, que suprimem os linfócitos B, diminui, o que contribui para um aumento na produção de anticorpos.

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Valor diagnóstico da punção por biópsia do fígado

A biópsia por punção pode desempenhar um papel fundamental no estabelecimento da etiologia da cirrose e na determinação de sua atividade. Se houver contraindicações à biópsia (por exemplo, ascite ou distúrbio de coagulação), ela deve ser realizada através da veia jugular. Para avaliar a progressão da doença, é desejável realizar uma biópsia ao longo do tempo.

A fim de obter amostras de tecido hepático suficientemente grandes e evitar danos a outros órgãos (especialmente a vesícula biliar) em caso de cirrose hepática, uma biópsia direcionada com uma agulha aguda é mostrada sob controle visual durante uma ultrassonografia ou tomografia computadorizada.

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Tratamento cirrose hepática

Em geral, o tratamento da cirrose é sintomático e consiste na exclusão de agentes prejudiciais, nutrição terapêutica (incluindo vitaminas adicionais) e tratamento das principais manifestações e complicações. Álcool e drogas hepatotóxicas devem ser evitados. Doses de drogas metabolizadas no fígado devem ser reduzidas.

Pacientes com varizes do esôfago e estômago precisam de tratamento adequado para evitar sangramento. Um resultado positivo do tratamento pode subsequentemente retardar o desenvolvimento de fibrose hepática. O transplante hepático deve ser realizado no estágio terminal da insuficiência hepática nos respectivos candidatos.

Alguns doentes continuam a abusar do álcool. Os médicos devem estar preparados para o desenvolvimento da síndrome de abstinência durante a hospitalização.

A cirrose hepática compensada requer monitoramento dinâmico para a detecção oportuna de insuficiência hepatocelular. O tratamento para cirrose hepática só é eficaz se você mantiver uma dieta balanceada e se abster de álcool.

Se o paciente não estiver exausto, basta tomar 1 g de proteína por 1 kg de peso corporal. Metionina ou vários hepatoprotetores não precisam ser prescritos. A recusa da manteiga e outras gorduras, ovos, café e chocolate não tem valor terapêutico.

Com um curso estável de cirrose, não é necessário recomendar a suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada. Na distrofia severa, uma dieta regular é útil para suplementar com a ingestão extraordinária freqüente de pequenas porções de alimentos. Nutrição enteral completa por 3 semanas é acompanhada por um aumento no nível de albumina e uma melhora no índice prognóstico determinado de acordo com o sistema de critérios de Child.

Com o desenvolvimento da insuficiência hepatocellular, acompanhada de edema e ascites, a restrição da entrada de sódio com a comida e a nomeação de diuréticos mostra-se; Quando a encefalopatia é associada, a ingestão de proteínas deve ser limitada e lactulose ou lactitol devem ser administrados.

Com a hipertensão portal, pode ser necessária uma terapia especial.

Preparativos para a prevenção da fibrose hepática

Um dos objetivos do tratamento da cirrose é bloquear a síntese de colágeno.

A secreção de procolagénio requer polimerização de microtúbulos. Drogas que separam complexos de microtúbulos, como a colchicina, podem bloquear esse processo. Tem sido demonstrado que tomar colchicina na dose de 1 mg / dia, 5 dias por semana, leva a um aumento na sobrevida. No entanto, neste estudo, os pacientes tratados com colchicina inicialmente tiveram um nível sérico de albumina maior que no grupo controle; além disso, os pacientes não estavam suficientemente comprometidos com o tratamento, o controle sobre muitos deles foi perdido a longo prazo. O estudo não é suficientemente conclusivo para recomendar o uso prolongado de colchicina para a cirrose. A droga, no entanto, é relativamente segura, seu único efeito colateral é a diarréia.

Os corticosteróides, juntamente com os efeitos anti-inflamatórios inibem a propil hidroxilase. Eles inibem a síntese de colágeno, mas também inibem a procolagenase. Eles são usados na hepatite crônica auto-imune.

Vários medicamentos têm sido propostos para o tratamento da fibrose hepática, como o interferon y e outros inibidores da propil hidroxilase, como o HOE 077. Estudos clínicos sobre sua eficácia não foram conduzidos.

O surgimento de drogas que ativam as proteases extracelulares e proporcionam a decomposição do colágeno é esperado. No futuro, é possível que um novo tratamento da cirrose hepática seja desenvolvido - a terapia genética, que permite bloquear diretamente a síntese de proteínas do tecido conjuntivo.

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Tratamento cirúrgico da cirrose hepática

Com cirrose hepática, qualquer cirurgia é acompanhada por um alto risco de complicações e morte. A mortalidade operatória em caso de cirrose, que não é acompanhada de sangramento, é de 30% e, em 30% dos pacientes sobreviventes, desenvolvem-se complicações. Nos grupos de pacientes A, B e C, segundo Child, a mortalidade operacional é de 10, 31 e 76%, respectivamente. Prognóstico especialmente desfavorável após a cirurgia no trato biliar, para úlcera péptica e após a ressecção do cólon. Factores de prognóstico adversos considerados baixos níveis de a albumina do soro, infecções oportunistas e um aumento no tempo de protrombina.

Se um paciente está programado para o transplante de fígado, ele não deve realizar operações no trato gastrointestinal superior, já que depois delas o transplante é mais difícil de ser realizado.

Ressecções segmentares bem-sucedidas para Carcinoma hepatocelular que se forma no fígado durante a cirrose.

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Previsão

A cirrose geralmente tem um prognóstico imprevisível. Depende de uma série de fatores, como etiologia, gravidade da lesão, presença de complicações, comorbidades, condição do corpo e eficácia do tratamento.

Pacientes que continuam a consumir álcool mesmo em pequenas quantidades têm um prognóstico muito desfavorável. Para avaliar a gravidade da doença, o risco cirúrgico e o prognóstico geral com base em dados clínicos e laboratoriais, utiliza-se a classificação de Childe-Turkotta-Pugh.

Acredita-se geralmente que a cirrose é irreversível, mas, como mostrado por observações de pacientes com hemocromatose e doença de Wilson, no tratamento de fibrose podem regredir, de modo que o conceito de cirrose irreversível do fígado não foi provada.

Cirrose do fígado nem sempre progride, o tratamento pode parar o seu desenvolvimento.

O desenvolvimento de métodos de transplante de fígado aumentou os requisitos para prever o curso da cirrose: para encaminhar o paciente em tempo hábil para uma operação, você precisa saber, na medida do possível, o prognóstico exato.

O sistema de critérios preditivos da criança (grupos A, B e C) leva em conta a presença de icterícia, ascite, encefalopatia, nível de albumina sérica e qualidade da nutrição. Ele permite que você faça uma previsão de curto prazo razoavelmente precisa. No sistema de prognóstico Child-Pugh modificado, em vez da qualidade da nutrição, eles levam em consideração o nível de protrombina e o grau de manifestação dos sinais listados em pontos. Com base no número total de pontos, os pacientes são alocados em um dos grupos: A, B ou C, entretanto, os dados da literatura são ambíguos, uma vez que a avaliação dos sinais em pontos é arbitrária.

O índice prognóstico é calculado com base no modelo de regressão de risco proporcional de Cox. Um prognóstico desfavorável é indicado por um aumento no tempo de protrombina, ascite significativa, hemorragia gastrointestinal, idade avançada, ingestão diária de grandes quantidades de álcool, altos níveis de bilirrubina e alta atividade da fosfatase alcalina, baixos níveis de albumina e má nutrição.

Em um grande estudo realizado no sul da Itália, a frequência de descompensação em pacientes com cirrose hepática foi de 10% ao ano. A primeira manifestação de descompensação era geralmente ascite. Com a descompensação da cirrose, a taxa de sobrevida de 6 anos dos pacientes foi de 21%. Sinais significativos de aumento do risco de morte foram idade, sexo masculino, encefalopatia, hemorragia varizes esofágicas, tempo de protrombina prolongado, portador de HBsAg e evidentemente, carcinoma hepatocelular.

Após o primeiro episódio de peritonite bacteriana espontânea, a sobrevida de pacientes com cirrose hepática durante o ano é de 30 a 45%. O estudo dos indicadores da função hepática geralmente não fornece informações prognósticas adicionais em comparação com o sistema de critérios de Child, embora tenha sido demonstrado que o teste respiratório com aminopirina é importante para pacientes com cirrose alcoólica do fígado pertencente aos grupos prognósticos Child A e B.

O valor preditivo de fatores individuais:

1. Etiologia da cirrose. Com a cirrose alcoólica, a abstinência total do consumo de álcool proporciona um melhor prognóstico do que a cirrose criptogênica.
2. Se a causa da descompensação foi sangramento, infecção ou uso de álcool, o prognóstico é melhor do que com descompensação espontânea, porque a ação do fator desencadeante pode ser eliminada.
3. A eficácia do tratamento. Se não houver melhora após 1 mês do início do tratamento em condições de internação, o prognóstico é ruim.
4. icterícia, especialmente persistente, é um sinal prognóstico desfavorável.
5. Complicações neurológicas O significado dessas complicações depende da natureza de sua aparência. Assim, distúrbios neurológicos que se desenvolveram no contexto de insuficiência hepatocelular progressiva indicam um mau prognóstico, enquanto distúrbios que se desenvolvem lentamente e estão associados a desvios portossistêmicos são facilmente corrigidos pela restrição de proteínas nos alimentos.
6. Ascite piora o prognóstico, especialmente se o tratamento requer grandes doses de diuréticos.
7. O tamanho do fígado. Quanto maior o tamanho do fígado, melhor o prognóstico, pois isso preserva um maior número de células funcionantes.
8. Sangramento de varizes esofágicas. Juntamente com a avaliação da função dos hepatócitos, é necessário determinar a gravidade da hipertensão portal. Se a função dos hepatócitos for preservada, o paciente será capaz de tolerar sangramento satisfatório; se a função estiver prejudicada, o desenvolvimento de um coma hepático fatal é possível.
9. Indicadores bioquímicos. No nível de no soro é abaixo de 2.5 g%, o prognóstico é pobre. A hiponatremia abaixo de 120 mmol / l, se não estiver associada à ingestão diurética, também indica um mau prognóstico. A atividade da transaminase e os níveis séricos de globulina não têm valor prognóstico.
10. A hipoprotrombinemia persistente, acompanhada de formação espontânea de hematomas e hematomas, é um sinal de mau prognóstico.
11. Hipotensão persistente (pressão arterial sistólica abaixo de 100 mm Hg) é um sinal de mau prognóstico.
12. Alterações histológicas no fígado. A biópsia permite avaliar a gravidade da necrose e infiltração inflamatória. Em caso de infiltração gordurosa do fígado, o tratamento geralmente é eficaz.

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