Cirrose biliar primária do fígado

A cirrose biliar hepática é uma forma especial de cirrose hepática, que se desenvolve devido a danos prolongados nos ductos biliares e à colestase. A cirrose biliar primária é uma doença hepática autoimune que se inicia como colangite crônica destrutiva não purulenta, que progride por um longo período sem sintomas pronunciados, levando ao desenvolvimento de colestase prolongada e, somente nos estágios mais avançados, à formação de cirrose hepática.

A doença foi descrita pela primeira vez por Addison e Gall em 1851, e posteriormente por Hano. Devido aos altos níveis de colesterol sérico e à presença de xantomas na pele, a doença foi denominada cirrose biliar xantomatosa. O termo "cirrose biliar primária" foi proposto por Ahrens et al. Este termo não é totalmente preciso, visto que nos estágios iniciais da doença os nódulos de regeneração não são detectados e a cirrose ainda não se desenvolveu. Um nome mais correto seria "colangite destrutiva crônica não purulenta", mas não substituiu o termo geralmente aceito "cirrose biliar primária".

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Epidemiologia

A cirrose biliar primária (CBP) é a doença hepática colestática crônica mais comum em adultos. Mais de 90% dos casos ocorrem em mulheres entre 35 e 70 anos. A prevalência da doença é de 23 a 25 pacientes por milhão de adultos. Observa-se incidência em grupos familiares.

A cirrose biliar primária ocorre em todo o mundo. A incidência varia consideravelmente entre países e entre regiões. O aumento da incidência se deve à maior conscientização entre médicos, à melhoria dos diagnósticos, particularmente à capacidade de testar AMA sérico, e à detecção de pacientes em estágios iniciais da doença, quando os sintomas são mínimos. A doença pode ser hereditária; a cirrose biliar primária foi descrita em irmãs, gêmeas e mães e filhas. Em Nova York, a incidência de cirrose biliar primária em famílias foi de 1,33%, e em Londres, de 5,5%. A doença geralmente é transmitida de mães para filhas, desenvolvendo-se em idade mais precoce, na segunda geração. AMAs circulantes são mais comuns em parentes de pacientes do que na população em geral.

Um estudo realizado em Sheffield, Inglaterra, encontrou uma ligação entre cirrose biliar primária e uma fonte de água específica. No entanto, não foi possível identificar fatores específicos relacionados à fonte. Um estudo realizado em Ontário, Canadá, não encontrou predisposição racial ou geográfica. Mais estudos epidemiológicos são necessários para esclarecer o papel desses fatores.

Existe uma relação entre a incidência de cirrose biliar primária e antígenos de histocompatibilidade. O antígeno HLA-DRw8 tem sido frequentemente detectado entre brancos com cirrose biliar primária nos Estados Unidos.

O antígeno C4A-QO e o alelo HLA classe III são detectados em muitas doenças autoimunes. Na tipagem genética, o alelo C4A-QO foi detectado com mais frequência do que em indivíduos saudáveis, e uma proporção muito significativa de pacientes com cirrose biliar primária apresentava os alelos DRw8 e C4A-QO. A mãe e duas irmãs que sofriam de cirrose biliar primária apresentavam o mesmo haplótipo de antígeno de histocompatibilidade. Os antígenos HLA classe III pertencem ao sistema do complemento. Isso ajuda a explicar a deficiência parcial do componente C4A do complemento em pacientes com cirrose biliar primária. Além disso, foi encontrada uma ligação entre a cirrose biliar primária e o genótipo HLA DRB1*0301 em alemães e com o HLA DRB1*0803 em japoneses.

Todas essas observações são difíceis de combinar. Elas mostram que o contexto imunogenético, que determina a predisposição hereditária, desempenha um papel significativo na patogênese da cirrose biliar primária. A importância de fatores ambientais, especialmente infecções, não pode ser descartada; esses fatores afetam principalmente indivíduos predispostos à doença.

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Causas cirrose biliar primária.

Sua causa é desconhecida, mas suspeita-se de um mecanismo autoimune, visto que em mais de 95% dos casos são detectados anticorpos contra antígenos localizados nas membranas mitocondriais internas. Esses anticorpos antimitocondriais não são citotóxicos e não estão envolvidos na destruição dos ductos biliares.

Linfócitos T CD4+ e CD8+ são mediadores típicos da inflamação na camada epitelial dos pequenos ductos biliares. Observa-se proliferação dos ductos biliares. Os ácidos biliares sustentam e causam inflamação do parênquima hepático, levando ao desenvolvimento de fibrose nas zonas periportais. Eventualmente, a inflamação diminui e a fibrose hepática progride para cirrose.

As causas da cirrose biliar primária são desconhecidas. Fatores genéticos podem ter um papel, como evidenciado por casos familiares da doença, embora sua frequência seja baixa (1-7%).

A cirrose biliar primária do fígado é um exemplo de distúrbio da imunorregulação, no qual se perde a tolerância a tecidos que carregam um grande número de antígenos de histocompatibilidade. Não se sabe como e por que esses distúrbios ocorrem nos ductos biliares, nem qual a natureza desses "autoantígenos". Os gatilhos da reação imunopatológica podem ser virais, bacterianos, alguns outros neoantígenos ou talvez simplesmente um distúrbio da imunorregulação.

Em muitos aspectos, a cirrose biliar primária assemelha-se à doença do enxerto contra o hospedeiro observada, por exemplo, após o transplante de medula óssea, quando o sistema imunológico se torna sensibilizado a proteínas estranhas do sistema HLA. Nessas doenças, alterações estruturais semelhantes se desenvolvem nos ductos biliares. Outros ductos cujo epitélio contém grandes quantidades de antígenos HLA de classe II são afetados, como os ductos das glândulas lacrimais e do pâncreas. A doença pode se manifestar como uma síndrome seca.

Em pacientes com cirrose biliar primária do fígado, HLADR3, DR4, DR2 são frequentemente detectados.

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Fatores de risco

A cirrose biliar primária está associada a outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, síndrome CREST, tireoidite autoimune e acidose tubular renal, que também são consideradas como tendo um mecanismo autoimune de desenvolvimento.

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Patogênese

Os principais fatores patogênicos da cirrose biliar primária:

1. Desenvolvimento de reações autoimunes direcionadas contra os ductos biliares.

A cirrose biliar primária é baseada em colangite e colangiolite destrutivas autoimunes assépticas, que estão associadas à formação de autoanticorpos contra os ductos biliares intra-hepáticos (ductos biliares interlobulares e septais). O alvo da agressão imunológica são os antígenos do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) dos ductos biliares. Nas membranas do epitélio biliar, sob a influência da hiperprodução de interferon γ por linfócitos T e células natural killer, ocorre a expressão de antígenos HLA de classes I e II. Como resultado, as células dos ductos biliares tornam-se alvo da ação de linfócitos T citotóxicos e anticorpos. Os principais anticorpos com importante significado patogênico são os anticorpos contra a membrana interna dos ductos biliares - anticorpos antimitocondriais. Atualmente, são conhecidos anticorpos contra 9 antígenos da membrana mitocondrial interna e externa. Anticorpos contra o antígeno M2 da membrana mitocondrial interna _são detectados em quase todos os casos de cirrose biliar primária do fígado e são considerados patognomônicos. Anticorpos antimitocondriais (contra o antígeno M4 da mitocôndria ₎ são detectados na cirrose biliar primária do fígado combinada com hepatite autoimune, contra o antígeno M8 da mitocôndria na forma de progressão rápida da cirrose biliar primária do fígado, e contra o antígeno M9 nos estágios iniciais da cirrose biliar primária do fígado.

Os anticorpos antimitocondriais pertencem à classe IgM. São formados imunocomplexos contendo antígenos hepatobiliares e mitocondriais, anticorpos antimitocondriais e a fração C3 do complemento. Os imunocomplexos circulam em grandes quantidades no sangue e se depositam nos ductos biliares, causando inflamação imunológica – colangite e colangiolite autoimunes não bacterianas. Os reticuloendotelócitos estrelados (células de Kupffer) na cirrose biliar primária do fígado não são capazes de eliminar imunocomplexos, o que cria os pré-requisitos para a persistência a longo prazo da inflamação imunológica.

Anticorpos antimitocondriais (AMA) são detectados no sangue de quase 100% dos pacientes com cirrose biliar primária. Eles não são específicos de órgão ou espécie. Os antígenos contra os quais esses anticorpos são direcionados estão localizados na membrana interna das mitocôndrias. O componente antigênico M2 é específico para o soro de pacientes com cirrose biliar primária. Quatro polipeptídeos antigênicos de M2 foram identificados, todos eles fazem parte do complexo piruvato desidrogenase (PDH) de enzimas mitocondriais. Complexo El-2-oxoácido desidrogenase com peso molecular de 50 kDa, complexo E2 - di-hidrolipoamida aciltransferase com peso molecular de 74 kDa, complexo E3-2-oxoglutarato com peso molecular de 50 kDa. O PDH também inclui a proteína X (52 kDa), que reage de forma cruzada com E2. O E2 e os componentes do complexo M2 podem ser detectados por ensaio imunoenzimático (ELISA). Este teste pode diagnosticar cirrose biliar primária em 88% dos casos. Sua especificidade é de 96%. Na ausência de anticorpos para M2 no soro, o diagnóstico de cirrose biliar primária é improvável. ELISA sensível específico nem sempre é possível; nesses casos, o soro é geralmente testado para anticorpos contra mitocôndrias por imunofluorescência indireta, utilizando rim de rato como substrato. Esta é uma técnica complexa que pode gerar resultados falso-negativos em laboratórios inexperientes.

Existem outros antígenos e anticorpos mitocondriais. Os anticorpos anti-M9 são detectados nos estágios iniciais da cirrose biliar primária e também podem ser encontrados em parentes saudáveis de pacientes e em técnicos de laboratório que trabalham com soro de pacientes com cirrose biliar primária. Os anticorpos anti-M9 estão presentes em 10 a 15% das pessoas saudáveis. Na presença de M2, M4 e M8 também podem ser detectados; sua presença pode indicar um curso mais progressivo da doença. O M3 está associado a reações medicamentosas, o M6 à iproniazida e o M5 a doenças sistêmicas do tecido conjuntivo.

Anticorpos antinucleares (AHA) para um polipeptídeo com peso molecular de 200 kDa causam luminescência perinuclear em 29% dos pacientes com cirrose biliar primária. Sua relação com AMA na cirrose biliar primária não é clara.

Além dos anticorpos antimitocondriais, outros anticorpos também são detectados na cirrose biliar primária do fígado: antinucleares (em 20-40% dos casos); anticorpos contra componentes do músculo liso (em 10-50%); anticorpos contra componentes do ducto biliar (em 60%); fator reumatoide; anticorpos antitireoidianos, antilinfócitos e antiplaquetários; anticorpos contra ribonucleoproteína e contra o receptor de acetilcolina. No entanto, os anticorpos antimitocondriais são os mais característicos; são detectados em 80-100% dos pacientes com cirrose biliar primária do fígado.

2. Expressão de moléculas de adesão intercelular em células epiteliais dos túbulos biliares.

Nos últimos anos, foi estabelecido um importante papel patogênico para uma determinada classe de proteínas da membrana celular: as moléculas de adesão intercelular (ICAM). A indução e a manutenção da citotoxicidade das células T no epitélio dos túbulos biliares são realizadas pela adesão de linfócitos às células-alvo e aos imunócitos. Por sua vez, a adesão dos linfócitos é realizada pela interação do antígeno leucocitário com as moléculas de adesão intercelular ICAM-1 e ICAM-2.

A expressão de MKAM-1 em células epiteliais dos ductos biliares é observada apenas em pacientes com cirrose biliar primária do fígado e colangite esclerosante primária.

MCAM-1 é um mediador essencial da adesão de linfócitos, portanto, o aumento da expressão dessas moléculas nos dúctulos interlobulares aumenta os danos mediados pelas células I.

3. Desenvolvimento de hipersensibilidade do tipo retardada.

Em resposta aos antígenos mitocondriais do epitélio do ducto biliar, desenvolve-se uma reação de hipersensibilidade tardia, que causa citólise do epitélio dos ductos biliares intra-hepáticos (células K antígeno-específicas ou dependentes de anticorpos). Isso é facilitado pela expressão de MKAM-1 nas células epiteliais dos canais biliares.

4. Perturbação em subpopulações de linfócitos T.

Em pacientes com cirrose biliar primária do fígado, desenvolve-se uma deficiência congênita ou adquirida da função supressora de T dos linfócitos e um aumento significativo na atividade dos linfócitos T auxiliares, o que contribui para o desenvolvimento de reações autoimunes em relação aos componentes dos túbulos biliares.

5. Distúrbio do metabolismo dos ácidos biliares.

Danos ao epitélio dos ductos biliares levam à entrada de ácidos biliares nos espaços periductais, o que contribui para o desenvolvimento de reações inflamatórias, fibrose e formação de cirrose hepática.

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Sintomas cirrose biliar primária.

Aproximadamente 30–50% dos pacientes apresentam início inaparente da doença; a cirrose biliar primária é descoberta incidentalmente por meio de testes de função hepática anormais, geralmente com fosfatase alcalina elevada. Os sintomas ou sinais podem aparecer em qualquer estágio da doença e podem incluir fadiga ou sinais de colestase (e consequente má absorção de gordura e deficiências vitamínicas, osteoporose), disfunção hepatocelular ou cirrose. Os sintomas geralmente começam gradualmente. Prurido, fadiga ou ambos são os sintomas iniciais em mais de 50% dos pacientes e podem preceder o aparecimento de outros sintomas em meses ou anos. Outros achados comuns à medida que a doença progride incluem aumento do fígado, endurecimento e leve sensibilidade (25%); esplenomegalia (15%); hiperpigmentação (25%); xantelasma (10%); e icterícia (10%). Eventualmente, todos os sintomas e complicações da cirrose hepática se desenvolvem. Neuropatia periférica e outras doenças autoimunes associadas à CBP também podem se desenvolver.

A cirrose biliar primária do fígado afeta principalmente mulheres, mais frequentemente entre 35 e 50 anos. Homens sofrem de cirrose biliar primária muito raramente. A cirrose biliar primária afeta principalmente mulheres, mais frequentemente entre 35 e 50 anos. Homens sofrem de cirrose biliar primária muito raramente.

A doença começa repentinamente, na maioria das vezes com coceira, não acompanhada de icterícia. Os pacientes geralmente consultam um dermatologista primeiro. A icterícia pode estar ausente, mas na maioria dos casos ela se desenvolve dentro de 6 meses a 2 anos após o início da coceira. Em cerca de um quarto dos casos, icterícia e coceira ocorrem simultaneamente. O desenvolvimento de icterícia antes do início da coceira é extremamente raro; a presença de icterícia sem coceira não é típica de nenhum estágio da doença. A coceira pode aparecer durante a gravidez e ser considerada icterícia colestática do último trimestre. Os pacientes são frequentemente incomodados por dor constante no quadrante superior direito do abdômen (17%). Com o tempo, pode desaparecer. Para esclarecer o diagnóstico, é necessário um exame endoscópico do trato gastrointestinal superior. Fadiga aumentada é frequentemente observada.

Estágio inicial da cirrose biliar primária

1. A coceira na pele é o sintoma mais característico do período inicial da cirrose biliar primária. No início, a coceira pode ser intermitente, mas depois se torna constante, dolorosa e se intensifica à noite e após um banho quente.

Na maioria das vezes, a coceira na pele está associada à icterícia, mas em alguns pacientes ela precede a icterícia, que pode aparecer somente após vários meses ou até anos. A coceira na pele é acompanhada de coceira e, frequentemente, de infecção cutânea. A coceira incomoda tanto os pacientes que pode parecer insuportável, coçando-se até mesmo durante o sono. A coceira na pele é causada pelo acúmulo de ácidos biliares no sangue e pela irritação das terminações nervosas da pele por eles. Supõe-se também que o fígado produz substâncias específicas – pruritógenos – que causam coceira na pele. Observa-se liquenificação da pele (espessamento, engrossamento, acentuação do padrão).

2. Pigmentação marrom-escura da pele - observada em 55-60% dos pacientes no estágio inicial da doença. É causada pela deposição de melanina e aparece primeiro na região das escápulas, depois na região da superfície extensora das articulações e em outras áreas do corpo.
3. Icterícia colestática de progressão lenta - no período inicial da cirrose biliar primária - ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes. Icterícia de progressão rápida no período inicial da doença é considerada um sinal de prognóstico desfavorável, indicando alta atividade e rápida progressão da doença.
4. Xantelasmas são observados em 20 a 35% dos pacientes. São formações amareladas, elevadas e macias acima da pele, causadas por depósitos de colesterol. Os xantelasmas localizam-se principalmente nas pálpebras superiores, mas também podem ser encontrados nas palmas das mãos, tórax, costas, superfície extensora dos cotovelos, articulações dos joelhos e nádegas.
5. Manifestações extra-hepáticas - "palmas hepáticas", "estrelas vasculares" no período inicial da cirrose biliar primária são muito raras (apenas em pacientes individuais).
6. A hepatomegalia é um sinal característico da cirrose biliar primária e é detectada na maioria dos pacientes. O fígado projeta-se 2 a 3 cm abaixo da borda do arco costal, é denso, com bordas lisas e pontiagudas.
7. Esplenomegalia - é detectada em 50-60% dos pacientes, o grau de esplenomegalia é pequeno, não há sinais de hiperesplenismo.
8. Sintomas inespecíficos - no estágio inicial da cirrose biliar primária, podem ser observados dor no hipocôndrio direito, nas articulações, mialgia, sintomas dispépticos (falta de apetite, náuseas, amargura na boca) e pode haver aumento da temperatura corporal.

Estágio avançado de cirrose biliar primária

1. Sintomas gerais (manifestações inespecíficas). No estágio avançado da cirrose biliar primária, os sintomas inespecíficos da doença são pronunciados. Os pacientes se preocupam com fraqueza geral pronunciada, aumento da temperatura corporal para valores subfebris (às vezes febris), perda significativa de peso e falta de apetite.
2. Coceira na pele, alterações na pele e seus anexos. Nesta fase, a coceira excruciante na pele continua. A pele pigmentada engrossa, torna-se áspera, especialmente nas palmas das mãos e plantas dos pés. Em um estágio avançado, surge um edema denso da pele (semelhante à esclerodermia, cuja semelhança é ainda mais acentuada pela pigmentação). Traços de numerosos arranhões são visíveis, os quais podem infeccionar. Frequentemente, há focos de despigmentação (semelhantes ao vitiligo), erupção papular e vesicular; após a abertura das bolhas, permanecem crostas. A pigmentação das unhas e seu espessamento em forma de vidros de relógio são possíveis, e as falanges terminais dos dedos engrossam em forma de baquetas. Em casos raros, observa-se aumento do crescimento de pelos na face e nos membros. Xantelasma é característico. O aparecimento de "palmas hepáticas" e "estrelas vasculares" é característico.
3. Aumento do fígado e do baço. No estágio avançado da cirrose biliar primária, o fígado aumenta acentuadamente, torna-se denso e suas bordas mais nítidas. O tamanho do baço aumenta significativamente, e alguns pacientes desenvolvem síndrome de hiperesplenismo (pancitopenia).
4. Síndrome da hipertensão portal. No estágio avançado da cirrose biliar primária, o desenvolvimento da síndrome da hipertensão portal é característico, com varizes do esôfago e do estômago sendo particularmente evidentes, com possibilidade de sangramento. No entanto, a ascite neste estágio é rara, sendo mais característica do estágio final (terminal) da doença.
5. Síndrome de má absorção de vitaminas lipossolúveis. A secreção e excreção prejudicadas da bile levam à atrofia das vilosidades do intestino delgado e ao desenvolvimento da síndrome de má absorção das vitaminas lipossolúveis D, A e K. A deficiência de vitamina D se manifesta pelos seguintes sintomas:

• desenvolve-se osteoporose, que é caracterizada por dor nas articulações ("reumatismo biliar"), ossos, costelas, vértebras; fraturas patológicas; cifose; detecção de áreas de rarefação óssea em radiografias ósseas (costelas, escápulas, pélvis, colo das costelas, etc.).
• a placa dura dos dentes é destruída, os dentes ficam soltos e caem.

A diminuição da absorção de vitamina A contribui para distúrbios tróficos da pele, aumento do ressecamento e deficiência visual.

A absorção prejudicada de vitamina K contribui para o desenvolvimento da síndrome hemorrágica, que também é agravada pela síntese prejudicada de protrombina e outros procoagulantes no fígado.

6. Manifestações sistêmicas. No estágio avançado da cirrose biliar primária, a natureza sistêmica das lesões de vários órgãos internos também é típica:

• A síndrome de Sjögren é detectada em 70-100% dos pacientes com colestase grave. As manifestações da síndrome de Sjögren podem ser leves e não reconhecidas, especialmente porque a coceira intensa na pele predomina entre os sintomas subjetivos da doença.
• Os distúrbios endócrinos se manifestam por disfunção dos ovários nas mulheres (amenorreia, dismenorreia), disfunção dos testículos nos homens (diminuição da libido sexual, fraqueza sexual, redução das características sexuais secundárias, atrofia testicular, diminuição do tamanho do pênis); desenvolvimento de hipofunção do córtex adrenal; hipotálamo; insuficiência da função endócrina do pâncreas na forma de tolerância à glicose prejudicada ou diabetes mellitus manifesto;
• dano pulmonar na forma de pneumosclerose difusa (deformação do padrão pulmonar, sombras celulares, fibrosas e em forma de alça nas radiografias de tórax) e alveolite fibrosante.
• o dano renal é caracterizado pelo desenvolvimento de glomerulonefrite, nefrite tubulointersticial;
• A disfunção do sistema digestivo se manifesta como gastrite crônica, duodenite, desenvolvimento de duodenostase e hipotensão do intestino delgado. A pancreatite crônica frequentemente se desenvolve com diminuição da função secretora do pâncreas e esteatorreia;
• aumento dos gânglios linfáticos periféricos.

As manifestações sistêmicas da cirrose biliar primária são causadas por reações imunológicas cruzadas que se desenvolvem devido à semelhança de antígenos teciduais dos ductos biliares intra-hepáticos, glândulas salivares, rins, outros órgãos internos e glândulas endócrinas, bem como devido à presença de vasculite de vários órgãos.

7. Doenças associadas.

A combinação de cirrose biliar primária com quase todas as doenças autoimunes conhecidas já foi descrita. É especialmente comum que ela se combine com doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, em particular artrite reumatoide, dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo e lúpus eritematoso sistêmico.

Em 4% dos casos de cirrose biliar primária, ela está associada à esclerodermia e pode também estar associada à síndrome CREST. A esclerodermia geralmente se limita à esclerodactilia, podendo acometer a face, os antebraços e as canelas. Pode ocorrer ceratoconjuntivite. Esses pacientes geralmente apresentam anticorpos Ro com peso molecular de 20 a 52 kDa. Boca e olhos secos são detectados em quase 75% dos pacientes; em alguns casos, em combinação com artrite, essas manifestações constituem a síndrome de Sjögren completa.

Outras lesões cutâneas associadas incluem capilarite por imunocomplexos e líquen plano. Tireoidite autoimune ocorre em aproximadamente 20% dos casos. O desenvolvimento de bócio tóxico difuso foi descrito.

Pode ocorrer atrofia dos cílios do jejuno, assemelhando-se à doença celíaca. Outra doença rara associada pode ser a retocolite ulcerativa.

Foi demonstrada a possibilidade de desenvolvimento de trombocitopenia autoimune e aparecimento de autoanticorpos contra receptores de insulina na cirrose biliar primária.

As complicações renais incluem glomerulonefrite membranosa associada à IgM.

A acidose tubular renal pode se desenvolver como resultado da deposição de cobre nos túbulos renais distais. Outras manifestações de dano tubular renal podem incluir hipouricemia e hiperuricosúria. A bacteriúria se desenvolve em 35% dos casos e pode ser assintomática.

Foi descrita uma combinação de cirrose biliar primária com deficiência seletiva de IgA, indicando que mecanismos imunológicos dependentes de IgA não participam da patogênese da doença.

O risco de desenvolver câncer de mama em pacientes com cirrose biliar primária é 4,4 vezes maior do que na população.

Foi identificada uma combinação de cirrose biliar primária com mielite transversa, que se desenvolve como resultado de angeíte e mielopatia necrosante. O baqueteamento digital é comum, e pode ocorrer osteoartropatia hipertrófica.

Como resultado da diminuição do fluxo biliar e possível dano imunológico ao ducto pancreático, desenvolve-se insuficiência pancreática.

Cálculos no ducto biliar, geralmente pigmentados, foram observados em 39% dos casos na CPRE. Às vezes, são acompanhados de manifestações clínicas, mas raramente migram para o ducto biliar comum.

Distúrbios nas trocas gasosas pulmonares estão aparentemente associados a nódulos e fibrose intersticial detectados por radiografia. A biópsia pulmonar revela danos ao tecido intersticial pulmonar. Além disso, foi descrita a formação de granulomas de células gigantes no interstício pulmonar. Esses pacientes frequentemente desenvolvem síndrome de Sjögren com a formação de anticorpos anti-Ro.

A síndrome CREST é acompanhada por pneumonite intersticial e dano vascular pulmonar.

Em 81% dos pacientes, a tomografia computadorizada revela linfonodos aumentados (linfáticos) no ligamento gastro-hepático e no hilo hepático. Observa-se também aumento dos linfonodos pericárdicos e mesentéricos.

Nos homens, a cirrose biliar primária pode ser combinada com linfogranulomatose, câncer de cólon, câncer brônquico e câncer de próstata.

Estágio terminal da cirrose biliar primária

As manifestações clínicas no estágio terminal (estágio de insuficiência hepática descompensada e hipertensão portal) são as mesmas do estágio II, porém muito mais pronunciadas e com progressão constante. Além disso, são característicos fenômenos pronunciados de hipertensão portal descompensada (edema, ascite, sangramento de varizes do esôfago, estômago, veias hemorroidais), exaustão dos pacientes, síndrome de má absorção grave e lesão renal.

Na fase terminal, a coceira na pele pode diminuir e até desaparecer. A insuficiência hepática e hepatorrenal progride, desenvolvendo-se encefalopatia hepática grave, que culmina em coma hepático.

As principais causas de morte em pacientes com cirrose biliar primária são coma hepático, sangramento de varizes do esôfago e estômago.

Paciente "assintomático"

O uso generalizado de testes bioquímicos automatizados levou ao aumento da detecção de casos assintomáticos, geralmente por níveis séricos elevados de fosfatase alcalina. A biópsia hepática realizada em indivíduos com título de AMA igual ou superior a 1:40 quase sempre revela alterações geralmente consistentes com cirrose biliar primária, mesmo que o paciente seja assintomático e o nível sérico de fosfatase alcalina esteja normal.

A cirrose biliar primária pode ser diagnosticada em pacientes submetidos a exames para doenças que podem estar associadas a ela, como doenças sistêmicas do tecido conjuntivo ou doenças da tireoide, bem como naqueles com histórico familiar positivo.

O exame clínico pode não mostrar sinais da doença. AMAs são sempre detectados. Os níveis séricos de fosfatase alcalina e bilirrubina podem estar normais ou ligeiramente elevados. Os níveis de colesterol e transaminases podem permanecer inalterados.

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O curso da cirrose biliar primária

A expectativa de vida de pacientes com progressão assintomática é geralmente de 10 anos. Com manifestações clínicas da doença e icterícia, a expectativa de vida é de cerca de 7 anos.

A esteatorreia pode causar diarreia. A perda de peso ocorre lentamente. Os pacientes se preocupam principalmente com a fadiga, mas seu estilo de vida normal geralmente não é interrompido. A doença é indolor; a dor abdominal é rara, mas pode ser prolongada.

Xantomas de pele são frequentemente observados, às vezes aparecendo de forma aguda, mas em muitos casos a doença progride sem a formação de xantomas; no estágio terminal da doença, os xantomas podem desaparecer.

A pele dos dedos, tornozelos e canelas engrossa e fica áspera. A xantomatose pode causar polineuropatia periférica, que se manifesta como dor nos dedos das mãos (especialmente ao abrir portas) e dos pés. Nas costas, pode haver uma área de pele intacta em forma de asas de borboleta, impossível de alcançar e sem vestígios de arranhões.

Alterações ósseas se desenvolvem como complicação da colestase crônica e são especialmente pronunciadas com icterícia significativa. Em estágios avançados, os pacientes sentem dores nas costas e ao longo das costelas, às vezes desenvolvendo fraturas patológicas.

Úlceras geralmente se formam no duodeno, que são complicadas por sangramento.

Sangramento de varizes esofágicas pode ser a primeira manifestação da doença, mesmo antes do aparecimento dos linfonodos. Nesse estágio, a hipertensão portal é provavelmente pré-sinusoidal. Ao longo de 5,6 anos de observação, 83 (31%) de 265 pacientes desenvolveram varizes esofágicas, com 40 (48%) deles apresentando sangramento.

O carcinoma hepatocelular (CHC) é muito raro porque a cirrose nodular se desenvolve apenas nos estágios mais avançados.

Estágios

Classificação Child-Turcotte-Pugh

Parâmetros clínicos 1 e laboratoriais	1	2	3
Encefalopatia (grau)	Não	1-2	3-4
Ascite	Não	Leve (responde ao tratamento com diuréticos)	Moderado apesar da terapia diurética
PV (incremento em segundos)	<4	4-6	>6
Minha humilde opinião	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Albumina (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirrubina (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Classificação das avaliações: 5-6 pontos - classe A (baixo risco); 7-9 pontos - classe B; 10-15 pontos - classe C (alto risco).

• Estágio 1: distúrbios do sono; diminuição da concentração; depressão, ansiedade ou irritabilidade.
• Estágio 2: sonolência; desorientação; diminuição da memória de curto prazo; comportamento desinibido.
• Estágio 3: sonolência; confusão; amnésia; raiva; paranoia ou outro comportamento anormal.
• Estágio 4: coma.

Macroscopicamente, o fígado está aumentado, de cor esverdeada, e linfonodos aumentados são visíveis no hilo hepático.

Com base nos dados da biópsia por punção, são distinguidos 4 estágios morfológicos da evolução da cirrose biliar primária do fígado.

1. Estágio da colangite destrutiva não purulenta: infiltração inflamatória e destruição dos ductos biliares interlobulares (portais) e septais com reação granulomatosa. Os tratos portais dilatados são infiltrados por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e eosinófilos. O infiltrado do trato portal, via de regra, não penetra profundamente no parênquima; apenas linfócitos individuais ou grupos de linfócitos penetram superficialmente nos lóbulos hepáticos. O exame por microscopia eletrônica revela uma violação da integridade da membrana basal. Granulomas constituídos por células epitelioides e células gigantes multinucleadas são encontrados próximos aos ductos biliares afetados. Não há sinais histológicos de colestase neste estágio.
2. Estágio de proliferação de colangíolos e fibrose periductular. Nos tratos portais, juntamente com a infiltração linfoplasmocelular e a desintegração dos ductos biliares, surgem focos de proliferação do epitélio biliar, que se espalham para as porções periportais dos lóbulos juntamente com os infiltrados. Um sinal específico da cirrose biliar primária é o aparecimento de "tratos portais vazios", cujos infiltrados inflamatórios não contêm ductos biliares. O tecido conjuntivo cresce ao redor dos ductos biliares remanescentes. Devido à redução dos ductos biliares, desenvolve-se colestase. Posteriormente, o número de granulomas no fígado diminui, muitos dos quais sofrem fibrose.
3. Fibrose estromal na presença de infiltração inflamatória do fígado.

Nesta fase, formam-se camadas de tecido conjuntivo que se estendem dos tratos portais e se conectam com os tratos adjacentes (septos portoportais), bem como conectam as veias centrais com os tratos portais (septos portocentrais). A proliferação dos ductos biliares diminui, a redução dos ductos biliares interlobulares e septais aumenta, o que naturalmente leva ao aumento da colestase. Juntamente com isso, a infiltração celular do parênquima aumenta, a necrose dos hepatócitos é mais abundante, a fibrose aumenta e pseudolóbulos monolobulares são formados.

4. A fase final.

Este estágio é caracterizado por todos os sinais de cirrose hepática nodular ou mista com colestase pronunciada no contexto de depleção do parênquima nos ductos biliares.

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Diagnósticos cirrose biliar primária.

Suspeita-se de cirrose biliar primária em mulheres de meia-idade pelas características clássicas ou alterações bioquímicas sugestivas de colestase: elevação de fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase, mas alterações mínimas nas aminotransferases (ALT e AST). Nos estágios iniciais, a bilirrubina sérica geralmente é normal; seu aumento indica progressão da doença e mau prognóstico. A IgM sérica está acentuadamente elevada. Um anticorpo antimitocondrial sérico positivo (às vezes também positivo em títulos baixos na hepatite autoimune tipo 1) sugere fortemente o diagnóstico. Outros autoanticorpos em pacientes com CBP incluem fator reumatoide (66%), anticorpos antimúsculo liso (66%), anticorpos antitireoidianos (40%) e anticorpos antinucleares (35%). A biópsia hepática geralmente é realizada para confirmar o diagnóstico e detectar sinais patognomônicos precoces de envolvimento do ducto biliar durante o curso da doença. Entretanto, a cirrose biliar primária tem quatro estágios e, à medida que a fibrose progride, ela se torna morfologicamente indistinguível de outras formas de cirrose.

A obstrução biliar extra-hepática deve ser excluída; se necessário, métodos instrumentais de pesquisa são usados para esse propósito (incluindo ultrassom, colangiopancreatografia por ressonância magnética e, se indicado, CPRE).

Dados de laboratório

1. Hemograma completo: sinais de anemia, aumento da VHS, leucocitose é possível durante o período ativo da doença e pancitopenia pode se desenvolver com o desenvolvimento da síndrome de hiperesplenismo.
2. Análise geral de urina: proteinúria, bilirrubinúria, ausência de urobilina. A análise de fezes para estercobilina é fracamente positiva ou negativa, as fezes apresentam coloração fraca ou descoloração (acolia).
3. Exame bioquímico de sangue: a síndrome bioquímica da colestase é característica - hiperbilirrubinemia (principalmente devido ao aumento da fração conjugada da bilirrubina); com a cessação completa do fluxo biliar, a hiperbilirrubinemia atinge 250-340 μmol/l, aumento do conteúdo de fosfatase alcalina, polipeptídeo de 5 nucleotídeos, α-glutamil transpeptidase, ácidos biliares (especialmente litocólicos), cobre, colesterol, beta-lipoproteínas, fosfolipídios, ácidos graxos não esterificados no sangue; diminuição do teor de ferro no sangue. A atividade das enzimas da colestase mencionadas aumenta na cirrose biliar primária já nos estágios iniciais. A atividade das aminotransferases no soro sanguíneo também aumenta, o conteúdo de α e beta-globulinas aumenta e o nível de albuminas diminui.
4. Exame imunológico de sangue: o número total de linfócitos T, linfócitos T ativados e linfócitos T supressores está reduzido. O número de imunocomplexos circulantes está aumentado. O conteúdo de IgM no sangue está aumentado, e frequentemente também de IgA e IgG.

A detecção de anticorpos antimitocondriais (AMA) é extremamente típica; eles são detectados já nos estágios iniciais da doença. O título de AMA correlaciona-se com o grau de atividade, estágio e manifestações histológicas da cirrose biliar primária. AMA pode ser detectado mesmo no estágio pré-clínico e não desaparece durante todo o período da doença. A detecção mais típica de anticorpos contra o translocador de nucleotídeo de adenina mitocondrial (anticorpos ANT) ou antígeno ATPase mitocondrial M2 _. Um título de 1:20 a 1:40 é diagnosticamente significativo. Em alguns casos, anticorpos contra tireoglobulina, fator reumatoide, etc. podem ser detectados no soro sanguíneo.

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Dados instrumentais

• Ultrassonografia do fígado e vias biliares: fígado aumentado, grandes ductos biliares inalterados. Possível detecção de cálculos nas vias biliares (em 20-30% dos pacientes).
• Ultrassonografia do baço: esplenomegalia.
• FEGDS: no estágio de cirrose hepática desenvolvida, são detectadas varizes do esôfago e do estômago.
• Biópsia hepática.

O envolvimento dos ductos biliares septais ou interlobulares é um sinal diagnóstico característico da cirrose biliar primária. Esses ductos biliares frequentemente não são visualizados na biópsia hepática, mas geralmente são claramente visíveis no tecido hepático obtido por biópsia aberta. Essas biópsias são realizadas com cada vez menos frequência, à medida que a frequência das intervenções cirúrgicas diminui. O material obtido pela biópsia deve ser examinado por um patologista experiente.

A doença começa com danos ao epitélio dos pequenos ductos biliares. O exame histométrico mostra que os ductos biliares com diâmetro inferior a 70-80 µm são destruídos, especialmente nos estágios iniciais. As células epiteliais são edematosas, mais eosinofílicas e apresentam formato irregular. O lúmen dos ductos biliares é irregular e a membrana basal é danificada. Às vezes, os ductos biliares se rompem. Ao redor do ducto danificado, é detectada infiltração celular com linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e histiócitos. Granulomas frequentemente se formam, geralmente na zona 1.

Os ductos biliares são destruídos. Aglomerados de células linfoides são observados ao longo de seu trajeto, e os canalículos biliares começam a proliferar. Ramos da artéria hepática podem ser observados nas zonas portais, mas sem os ductos biliares que os acompanham. A fibrose se estende além das zonas portais, e necrose gradual é visível. Os métodos de exame histoquímico revelam a deposição de uma quantidade significativa de cobre e proteínas ligadas ao cobre. Septos fibrosos destroem gradualmente a arquitetura do fígado, e nódulos de regeneração são formados. Estes últimos são frequentemente distribuídos de forma desigual, de modo que a cirrose é visível em algumas áreas da biópsia, mas não em outras. Em algumas áreas, a estrutura lobular não é rompida. Nos estágios iniciais, a colestase é limitada à zona 1 (portal).

Deposição hialina, semelhante à observada na doença hepática alcoólica, é encontrada nos hepatócitos em 25% dos casos.

Dependendo do quadro histológico, podem ser distinguidos 4 estágios:

• Estágio I - dano pronunciado aos ductos biliares;
• Estágio II - proliferação dos ductos biliares;
• Estágio III - cicatrização (fibrose septal e em ponte);
• Estágio IV - cirrose. A importância dessa divisão em estágios é pequena, visto que as alterações no fígado são focais e ocorrem em ritmos diferentes em diferentes partes dele. Não há diferenças claras entre os estágios. É especialmente difícil distinguir entre os estágios II e III. O curso da doença é caracterizado por uma variabilidade significativa; na ausência de sintomas, pode-se observar um quadro correspondente a um estágio III avançado. Além disso, múltiplas biópsias demonstraram que o mesmo estágio pode persistir por muitos anos.

• A hepatografia radioisotópica com rosa bengala marcada com 131I revela um comprometimento acentuado da função excretora do fígado.
• Colangiografia de infusão (realizada quando a hiperbilirrubinemia não excede a norma em 3-4 vezes): revela ductos biliares extra-hepáticos inalterados.

Critérios diagnósticos

1. Coceira intensa na pele, manifestações extra-hepáticas (síndrome de Sjögren seca, artrite reumatoide, etc.).
2. Aumento da atividade das enzimas de colestase no soro sanguíneo em 2 a 3 vezes em comparação ao normal.
3. Ductos biliares extra-hepáticos normais em imagens de contraste de ultrassom e raio X.
4. Detecção de anticorpos antimitocondriais no soro sanguíneo em título maior que 1:40.
5. Aumento dos níveis de IgM no soro sanguíneo.
6. Alterações características na punção hepática.

O diagnóstico de cirrose biliar primária é feito na presença do 4º e 6º critérios ou de 3 a 4 dos sinais acima. A ausência de marcadores dos vírus da hepatite B, C e D também deve ser considerada.

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Programa de pesquisa

1. Análise geral de sangue, urina e fezes. Análise de urina para bilirrubina, urobilina, análise de fezes para estercobilina.
2. Exames bioquímicos de sangue: determinação de proteínas totais e frações proteicas, níveis de aminotransferases, testes de sublimação e timol; detecção de síndrome colestática bioquímica (determinação da atividade da fosfatase alcalina, γ-glutamil transpeptidase, 5-nucleotidase, bilirrubina, colesterol, lipoproteínas, AGNE, cobre). Determinação de ureia e creatinina.
3. Exame imunológico de sangue: determinação do conteúdo e atividade de linfócitos T e suas subpopulações, linfócitos B, imunoglobulinas, anticorpos antimitocondriais, fator reumatoide, anticorpos contra músculos lisos, tireoglobulina, imunocomplexos circulantes.
4. Ultrassonografia do fígado, vias biliares, baço, rins.
5. Hepatografia por radioisótopos.
6. FEGDS.
7. Laparoscopia com biópsia hepática direcionada; se a laparoscopia não for possível, biópsia hepática por punção sob controle ultrassonográfico.
8. Colangiografia por infusão (com hiperbilirrubinemia excedendo a norma em 3-4 vezes) se for necessário diagnóstico diferencial com cirrose biliar secundária.

Diagnóstico diferencial

Na maioria das vezes, a cirrose biliar primária do fígado deve ser diferenciada da cirrose biliar secundária, colangite esclerosante primária, hepatite crônica ativa com síndrome colestática, câncer de fígado e trato biliar e colestase causada pelo uso de medicamentos.

O diagnóstico diferencial da cirrose biliar primária do fígado e da hepatite ativa com síndrome de colestase pode ser muito difícil nos estágios iniciais da cirrose biliar primária na ausência de um quadro histológico claro, especialmente porque a cirrose biliar primária evolui por muito tempo como colangite destrutiva crônica, sem sinais óbvios de cirrose hepática.

Frequentemente, é necessário diferenciar a cirrose biliar primária da hepatite colestática induzida por medicamentos. Ao contrário da cirrose biliar primária, a hepatite colestática induzida por medicamentos é caracterizada por:

• histórico de uso de medicamentos que causam colestase (agentes anabolizantes esteroides, clorpromazina, anticoncepcionais orais, metiltestosterona, clorpropamida, bugamida, sulfonamidas, etc.);
• ausência de anticorpos antimitocondriais no sangue;
• nas biópsias hepáticas, a destruição dos ductos biliares interlobulares e a infiltração celular dos tratos portais são menos pronunciadas;
• A descontinuação dos medicamentos leva ao desenvolvimento reverso da síndrome colestática.

Muitas vezes é necessário diferenciar a cirrose biliar primária da icterícia mecânica (sub-hepática).

A base do diagnóstico nesses casos é o uso de ultrassonografia (detecção de cálculos, tumores, compressão externa do ducto hepático comum, ducto biliar comum), colangiografia retrógrada, tomografia computadorizada, em casos de diagnóstico pouco claro, utiliza-se laparoscopia e até laparotomia.

Diagnóstico diferencial da cirrose biliar primária

Doença	Peculiaridades	AMA	Biópsia hepática
PBC	As mulheres adoecem com mais frequência Acompanhado de coceira ALP sérico alto	São revelados	Lesão do ducto biliar Aglomerados de células linfoides Pequena necrose gradual Os lóbulos estão intactos Colestase periseptal
Colangite esclerosante primária	Os homens adoecem com mais frequência Associado à colite ulcerativa Diagnosticado por colangiografia	Ausente ou em baixo título	Fibrose e proliferação dos ductos biliares Fibrose em casca de cebola dos ductos
Variante colestática da sarcoidose	Não há diferenças de gênero na frequência. Os negros adoecem com mais frequência Acompanhado de coceira ALP sérico alto Alterações nas radiografias de tórax	Nenhum	Grande número de granulomas Alterações moderadas nos ductos biliares
Colangiopatia autoimune	As mulheres adoecem com mais frequência Alto nível sérico de SF Alto título de AHA no soro	Nenhum	Lesão do ducto biliar Aglomerados de células linfoides Pequena necrose gradual
Reações a medicamentos colestáticos	Anamnese Desenvolvimento dentro de 6 semanas a partir do início da toma do medicamento Início brusco	Nenhum	Infiltração dos tratos portais por células mononucleares, às vezes eosinófilos; formação de granulomas e infiltração gordurosa

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Tratamento cirrose biliar primária.

Os objetivos do tratamento incluem interromper ou reverter a patologia hepática, tratar complicações (colestase crônica e insuficiência hepática) e, por fim, o transplante de fígado. Álcool e qualquer droga hepatotóxica devem ser evitados. O ácido ursodesoxicólico (4,3–5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia ou 3,25–3,75 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia com as refeições) reduz a lesão hepática, prolonga a sobrevida e atrasa o transplante de fígado. Cerca de 20% dos pacientes não apresentam melhora nos parâmetros bioquímicos após 4 meses de tratamento; esses pacientes provavelmente terão doença progressiva e necessitarão de transplante de fígado em poucos anos. Outros medicamentos propostos não melhoram o resultado clínico geral ou apresentam resultados conflitantes; esses medicamentos incluem glicocorticoides, penicilamina, colchicina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina e clorambucil.

O prurido pode ser controlado com colestiramina (6-8 g por via oral, duas vezes ao dia). Alguns pacientes com prurido respondem ao ácido ursodesoxicólico e ao UFO; outros respondem à rifampicina ou a antagonistas opiáceos, como a naltrexona. A má absorção de gordura pode exigir cálcio e vitaminas A, D, E e K adicionais. Na osteoporose, a suplementação de cálcio deve ser complementada com vitamina D, exercícios, bifosfonatos, estrogênios ou raloxifeno. Em estágios mais avançados, o tratamento da hipertensão portal ou cirrose pode ser necessário.

O transplante de fígado apresenta excelentes resultados. A indicação geral é doença hepática descompensada: sangramento varicoso recorrente, ascite refratária, prurido intenso e encefalopatia hepática. A sobrevida em um ano após o transplante de fígado é superior a 90%; em 5 anos, superior a 80%. A cirrose biliar primária recorre em aproximadamente 15% dos pacientes durante os primeiros anos, embora esse achado não seja clinicamente significativo.

Tratamento sintomático

O tratamento sintomático da cirrose biliar primária do fígado é realizado em todos os pacientes para reduzir a coceira e a esteatorreia.

A perda de vitamina D e cálcio devido ao fluxo insuficiente de bile no intestino leva à osteomalácia, que é tratada com suplementação de vitamina D e cálcio. A osteoporose é muito mais comum e tem significância clínica muito maior. É difícil de tratar, mas ainda assim requer cálcio, insolação e aumento da atividade física. A terapia de reposição hormonal pode ser administrada, embora isso aumente o risco de câncer de mama. O tratamento com calcitonina se mostrou ineficaz.

Imunossupressores

Sua eficácia é baixa, muito menor do que na hepatite crônica autoimune ativa, na qual a administração de corticosteroides leva a uma melhora significativa. Azatioprina, penicilamina e clorambucil demonstraram ser ineficazes. O uso de corticosteroides pode reduzir as manifestações clínicas e melhorar os parâmetros bioquímicos, mas está associado ao aumento da reabsorção óssea, razão pela qual seu uso é indesejável.

Pequenos estudos demonstraram que a ciclosporina A alivia os sintomas e melhora os parâmetros bioquímicos. Dados de biópsia hepática indicam uma desaceleração da progressão da doença. O uso deste medicamento é limitado por sua nefrotoxicidade e efeito hipertensivo; seu uso a longo prazo é inseguro.

Metotrexato 15 mg por via oral uma vez por semana também ajuda a reduzir a gravidade dos sintomas e a diminuir os níveis séricos de fosfatase alcalina e bilirrubina. A biópsia hepática revela uma diminuição da inflamação. O índice prognóstico de Mayo permanece inalterado. Os efeitos adversos incluem uma tendência à diminuição da contagem de leucócitos e plaquetas, indicando mielotoxicidade reversível. Pneumonite intersticial ocorre em 12-15% dos casos e reverte após a descontinuação do tratamento e a administração de corticosteroides. O metotrexato tem pouco efeito na sobrevida. Os efeitos do medicamento no curso da cirrose biliar primária são altamente variáveis. Em geral, o medicamento não deve ser prescrito para esta doença; é usado apenas em ensaios clínicos em andamento.

A colchicina inibe a síntese de colágeno e aumenta sua destruição. Em pacientes com cirrose biliar primária, o medicamento melhora a função de síntese do fígado, mas não afeta a sobrevida. A colchicina é um medicamento barato e quase isento de efeitos colaterais, mas sua eficácia na cirrose biliar primária deve ser reconhecida como mínima.

O ácido ursodesoxicólico é um ácido biliar hidrofílico não tóxico para o fígado, que reduz a possível hepatotoxicidade dos ácidos biliares endógenos. É caro e é usado em uma dose geral de 13-15 mg por 1 kg de peso corporal, duas vezes ao dia: após o almoço e após o jantar. Um estudo controlado por placebo conduzido na França mostrou que o ácido ursodesoxicólico retarda a progressão da doença, aumenta a sobrevida e reduz a necessidade de transplante de fígado. Os níveis séricos de bilirrubina são reduzidos. Com níveis basais elevados de bilirrubina e a presença de cirrose, os resultados do tratamento foram piores. Um estudo conduzido no Canadá mostrou resultados menos encorajadores: os níveis séricos de bilirrubina diminuíram, os parâmetros bioquímicos melhoraram, mas as manifestações clínicas, a histologia hepática, a sobrevida ou a duração do tratamento antes do transplante de fígado não se alteraram. Em um estudo da Clínica Mayo usando placebo, os pacientes que receberam ácido ursodesoxicólico apresentaram apenas um pequeno aumento no tempo que levou para os níveis séricos de bilirrubina dobrarem. A histologia hepática permaneceu inalterada. Os resultados foram melhores nos estágios iniciais da doença. Uma meta-análise de todos os estudos sobre este tema mostrou um aumento significativo, porém pequeno, na sobrevida e no tempo até o transplante hepático. O ácido ursodesoxicólico não é uma panaceia para o tratamento da cirrose biliar primária. No entanto, deve ser administrado a todos os pacientes, exceto aqueles com doença terminal que estão programados para transplante hepático. A decisão de tratar pacientes assintomáticos precocemente com ácido ursodesoxicólico é difícil; a decisão é individualizada, levando em consideração o custo do tratamento.

O tratamento combinado com doses mais baixas de medicamentos pode ser mais eficaz, por exemplo, colchicina e ácido ursodesoxicólico ou ácido ursodesoxicólico e metotrexato podem ser combinados.

Atualmente, não existe uma terapia específica suficientemente eficaz para a cirrose biliar primária. Nos estágios iniciais da doença, a administração de ácido ursodesoxicólico proporciona alguma melhora.

Os estudos conduzidos apresentaram muitas deficiências, foram de curto prazo e envolveram um pequeno número de pacientes. Em uma doença com curso tão longo e variável, é difícil identificar efeitos estatisticamente significativos a longo prazo de qualquer intervenção. Qualquer estudo deve indicar o número de pacientes em cada grupo. Nos estágios iniciais e assintomáticos da doença, os pacientes que se sentem bem não necessitam de tratamento algum. Com um prognóstico desfavorável e doença avançada, o efeito do tratamento também é improvável. Os estudos devem incluir grupos em estágios intermediários da doença. Ao avaliar a eficácia de qualquer tratamento, é necessário basear-se nos resultados de grandes ensaios clínicos controlados.

Sangramento de varizes esofágicas pode se desenvolver em estágios iniciais, mesmo antes do desenvolvimento de cirrose nodular verdadeira. Portanto, não é surpreendente que a derivação portocava em tais pacientes tenha um efeito positivo. A encefalopatia hepática raramente se desenvolve. Os resultados do tratamento de pacientes de grupos de baixo risco são especialmente favoráveis. Em alguns casos, a derivação portossistêmica intra-hepática transjugular com stents é eficaz.

Cálculos biliares não devem ser removidos, a menos que causem dor significativa ou estejam localizados no ducto biliar comum. As indicações para colecistectomia são muito raras e os pacientes não a toleram bem.

Transplante de fígado

O transplante de fígado é indicado quando a atividade do paciente diminui significativamente e ele praticamente não consegue sair de casa. As indicações para transplante de fígado também incluem prurido intratável, ascite, encefalopatia hepática, sangramento de varizes esofágicas e infecções recorrentes. O transplante é mais bem-sucedido e econômico se realizado precocemente. Os pacientes provavelmente devem ser encaminhados para um centro de transplante de fígado quando o nível sérico de bilirrubina for de 150 μmol/L (9 mg%).

A sobrevida após o transplante aumenta significativamente. A sobrevida em um ano após o transplante de fígado é de 85% a 90%, e em 5 anos chega a 60% a 70%. Em 25% dos casos, é necessário um novo transplante, geralmente devido ao desenvolvimento da síndrome do desaparecimento do ducto biliar. Após a cirurgia, o quadro clínico dos pacientes geralmente melhora significativamente.

Embora o título sérico de AMA diminua nos primeiros meses, ele aumenta novamente posteriormente. A doença provavelmente recidiva como resultado de danos ao fígado transplantado. Em um grupo, evidências histológicas de recidiva 1 ano após o transplante foram encontradas em 16% dos pacientes. Os sintomas da doença geralmente estavam ausentes, embora alguns pacientes apresentassem prurido.

Durante os primeiros 1 a 3 meses, a densidade óssea diminui, o que pode ter consequências catastróficas. A osteoporose é provavelmente causada pelo repouso no leito e pela corticoterapia. 9 a 12 meses após o transplante, inicia-se a formação de novo osso e o aumento de sua densidade.

Colangiopatia imune

Em quase 5% dos pacientes com início da doença semelhante à cirrose biliar primária, não são detectados AMA no soro. Ao mesmo tempo, altos títulos de AHA e anticorpos anti-actina são detectados no soro. As manifestações clínicas da doença geralmente estão ausentes. As alterações histológicas no fígado correspondem ao quadro da cirrose biliar primária. A administração de prednisolona leva a alguma melhora nos parâmetros clínicos e bioquímicos. Histologicamente, observa-se uma diminuição da inflamação no fígado, mas o dano ao ducto biliar permanece, e o nível de GGT no soro é muito alto. A doença, nesses casos, é uma combinação de cirrose biliar primária e hepatite crônica autoimune.

Previsão

A evolução da cirrose biliar primária na ausência de sintomas é imprevisível, o que cria dificuldades significativas no diagnóstico da doença no paciente e em seus familiares. Em alguns casos, os sintomas não se desenvolvem, enquanto em outros, observa-se deterioração progressiva. Atualmente, pacientes com cirrose biliar primária em estágio terminal podem ser salvos por transplante de fígado.

A expectativa de vida na cirrose biliar primária assintomática não é reduzida em comparação com a população. Os períodos de desenvolvimento dos sintomas descritos na literatura variam muito, o que provavelmente é determinado pelas características dos grupos de pacientes estudados e pelos métodos de pesquisa. A duração da doença depende do momento do diagnóstico. Centros especializados, como a Clínica Mayo ou o Royal Free Hospital, geralmente atendem pacientes com estágios mais avançados da doença, portanto, a probabilidade de manifestações clínicas é maior para eles do que para pacientes em centros regionais, como Oslo ou Newcastle. Em geral, as manifestações clínicas em pacientes com cirrose biliar primária assintomática se desenvolvem após 2 a 7 anos.

Em caso de manifestações clínicas, o prognóstico é especialmente importante, pois permite determinar o momento ideal para o transplante hepático. Se o nível sérico de bilirrubina estiver constantemente acima de 100 μmol/l (6 mg%), a expectativa de vida do paciente não excederá 2 anos. Além disso, a sobrevida é reduzida na presença de manifestações clínicas, em pacientes idosos, com hepatoesplenomegalia, ascite e nível sérico de albumina abaixo de 435 μmol/l (3 g%). O prognóstico é pior se necrose gradual, colestase, fibrose em ponte e cirrose forem detectadas no exame histológico.

As varizes se desenvolvem em 31% dos pacientes após uma média de 5,6 anos, e 48% delas sangram posteriormente. A probabilidade de varizes é maior na presença de níveis séricos elevados de bilirrubina e alterações histológicas significativas. Quando varizes esofágicas são detectadas, a taxa de sobrevida em 1 ano é de 83% e em 3 anos é de 59%. Após o primeiro sangramento, a taxa de sobrevida em 1 ano é de 65% e em 3 anos é de 46%.

Nenhum modelo consegue estimar com precisão a sobrevida de um paciente individual. Esses modelos não levam em consideração uma série de fatores que refletem a dinâmica da doença. Eles não conseguem prever complicações súbitas com risco de vida, como sangramento de varizes.

A fase terminal dura aproximadamente 1 ano e é caracterizada por icterícia de rápida piora, com resolução dos xantomas e do prurido. Os níveis séricos de albumina e colesterol total diminuem. Edema e ascite se desenvolvem. A fase terminal é caracterizada por episódios de encefalopatia hepática com sangramento difícil de estancar, geralmente de varizes esofágicas. A morte também pode resultar de infecção concomitante, às vezes sepse, causada por bactérias gram-negativas.

A cirrose biliar primária geralmente progride para o estágio terminal em 15 a 20 anos, embora esse período varie. A cirrose biliar primária pode não afetar a qualidade de vida por muitos anos. Em pacientes assintomáticos, os sinais clínicos geralmente aparecem após 2 a 7 anos, mas podem aparecer após 10 a 15 anos. Após o início dos sintomas clínicos, a sobrevida média é de 10 anos. Os sinais prognósticos de progressão rápida da doença incluem piora rápida dos sintomas, progressão das alterações histológicas, idade avançada, aparecimento de edema, presença de doenças autoimunes associadas e alterações na bilirrubina, albumina, TP ou INR. O prognóstico é desfavorável se a coceira na pele desaparecer, os xantomas diminuírem e o nível sérico de colesterol diminuir.

A cirrose biliar primária é uma doença hepática autoimune caracterizada pela destruição progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos, levando à colestase, cirrose e insuficiência hepática. Os pacientes geralmente são assintomáticos ao exame, mas podem se queixar de fadiga ou apresentar características de colestase (p. ex., prurido, esteatorreia) e cirrose (p. ex., hipertensão portal, ascite). Os exames laboratoriais mostram colestase, níveis elevados de IgM e anticorpos antimitocondriais característicos no soro. A biópsia hepática geralmente é necessária para verificar o diagnóstico e o estágio da doença. O tratamento inclui ácido ursodesoxicólico, colestiramina (para prurido), vitaminas lipossolúveis adicionais e, se a doença progredir, transplante de fígado.

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