Deficiência de alfa1-antitripsina

A deficiência de alfa 1-antitripsina é uma deficiência congênita de antitripsina alfa-1 predominantemente pulmonar antitripsina, levando ao aumento da destruição da protease do tecido e enfisema em adultos. A acumulação no fígado de alfa-1 antitripsina patológica pode causar doença hepática em crianças e adultos. O nível sérico de antitripsina inferior a 11 mmol / l (80 mg / dl) confirma o diagnóstico. O tratamento de uma deficiência de alfa-antitripsina envolve cessação do tabagismo, broncodilatadores, tratamento precoce da infecção e, em alguns casos, terapia de substituição com alfa-antitripsina. A doença hepática grave pode exigir transplante.

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Epidemiologia da deficiência de alfa1-antitripsina

Mais de 95% das pessoas com deficiência grave de alfa-antitripsina e enfisema são homozigéticas para o alelo Z (PI * ZZ) e têm níveis de alfa-antitripsina de aproximadamente 30-40 mg / dL (5-6 μmol / L). A prevalência na população geral é de 1 para 1500-5000. Os mais afetados são os caucasianos do norte da Europa; O alelo Z é raro em nativos da Ásia e representantes da raça Negroid. Embora o enfisema ocorra frequentemente em pacientes com PI * ZZ, muitos homozigotos não fumadores não desenvolvem enfisema; aqueles que desenvolvem enfisema geralmente têm uma história familiar de DPOC. Os fumantes PI * ZZ têm uma expectativa de vida menor do que os não fumantes PI * ZZ, e para ambos, a expectativa de vida é menor do que para não fumantes e fumantes PI * MM. Os heterozigotos PI * MM não fumadores podem ter um risco aumentado de desenvolver um declínio mais rápido no VEF ao longo do tempo do que os indivíduos normais.

Outros fenótipos raros incluem PI * SZ e 2 tipos com alelos não expressados, PI * Z-null e Pl * null-null. O fenótipo nulo leva a níveis séricos indetectáveis de alfa1-antitripsina. Os níveis serológicos normais de alfa1-antitripsina de baixa função podem ser detectados com mutações raras.

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O que causa uma deficiência de alfa-antitripsina?

A antitripsina alfa-1 é um inibidor da elastase de neutrófilos (antiprotease), cuja principal função é proteger os pulmões da destruição de tecido mediada por protease. A maior parte da alfa1 antitripsina é sintetizada pelas células do fígado e monócitos e passa passivamente pela corrente sanguínea para dentro dos pulmões; parte é secundariamente produzida por macrófagos alveolares e epiteliócitos. A estrutura da proteína (e, portanto, a funcionalidade) ea quantidade de alfa1-antitripsina circulante é determinada pela expressão codominante de alelos parentais; mais de 90 alelos diferentes foram identificados e descritos pelo fenótipo de um inibidor de protease (PI *).

A herança de algumas variantes de alelos provoca alterações na estrutura da molécula de alfa1-antitripsina, que conduzem à sua polimerização e retenção em hepatócitos. A acumulação hepática de moléculas aberrantes de alfa 1 -antitripsina causa icterícia colestática de recém-nascidos em 10-20% dos pacientes; em outros, a proteína patológica provavelmente será destruída, embora o mecanismo de defesa exato não seja completamente claro. Aproximadamente 20% dos casos de danos ao fígado nos recém-nascidos levaram ao desenvolvimento de cirrose na infância. Aproximadamente 10% dos pacientes que não apresentavam doença hepática quando criança desenvolveram cirrose do fígado na idade adulta. Envolver o fígado aumenta o risco de câncer de fígado.

Em uma deficiência leve de alfa1-antitripsina aumenta a atividade da elastase de neutrófilos, contribui para a destruição do tecido pulmonar levando ao enfisema (especialmente nos fumantes, uma vez que a fumaça do cigarro também aumenta a atividade da protease). A deficiência de alfa1-antitripsina é considerada responsável por 1-2% de todos os casos de DPOC.

Outras patologias associadas com possíveis variantes de alfa 1-antitripsina incluem celulite, sangramento (devido a mutações, que redirecciona o efeito inibidor de alfa 1-antitripsina para a elastase de neutrófilos no factor de coagulação), aneurisma, colite ulcerativa, glomerulonefrite com risco de vida.

Sintomas de deficiência de alfa-antitripsina

Os bebês com dano hepático apresentam icterícia colestática e hepatomegalia durante a primeira semana de vida; A icterícia geralmente é resolvida até dois ou quatro meses de idade. A cirrose do fígado pode se desenvolver na infância ou na idade adulta.

A deficiência de alfa1-antitripsina geralmente causa enfisema precoce; Os sintomas de deficiência de alfa 1-antitripsina são os mesmos que na DPOC. O envolvimento no processo pulmonar ocorre mais cedo nos fumantes do que nos não fumantes, mas em ambos os casos raramente desenvolve até a idade de 25 anos. A gravidade do dano aos pulmões varia muito; A função pulmonar está bem preservada em alguns fumantes PI * ZZ e pode ser gravemente prejudicada em alguns PI * ZZ não fumadores. As pessoas PI * ZZ, identificadas em estudos populacionais (isto é, sem sintomas ou doenças pulmonares), têm uma melhor função pulmonar, independentemente de fumarem ou não, em comparação aos pacientes identificados (que foram identificados devido à presença de doenças pulmonares). As pessoas do grupo não identificadas, com deficiência grave de antitripsina, que nunca fumaram, têm uma expectativa de vida normal e apenas uma ligeira deterioração da função pulmonar. A obstrução do trato respiratório é mais comum em homens e pessoas com asma brônquica, infecções repetidas do trato respiratório, exposição ocupacional ao pó e história familiar de doenças pulmonares. A causa mais comum de morte no déficit de alfa1-antitripsina é enfisema, seguido de cirrose, muitas vezes com câncer de fígado.

Panniculite - uma doença inflamatória do tecido mole subcutâneo - manifesta-se como manchas, nódulos ou nódulos indaturados, tontos, descoloridos, geralmente na parte inferior da parede abdominal, nádegas e coxas.

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Diagnóstico de deficiência de alfa1-antitripsina

A deficiência de alfa1-antitripsina é suspeita em fumantes que desenvolvem enfisema até 45 anos; em não fumantes sem riscos ocupacionais, que desenvolvem enfisema em qualquer idade; em pacientes com enfisema principalmente nos lobos inferiores (de acordo com a radiografia de tórax); em pacientes com história familiar de enfisema ou cirrose inexplicável; em pacientes com paniculite; em recém-nascidos com icterícia ou enzimas hepáticas aumentadas e em qualquer paciente com doença hepática inexplicada. O diagnóstico é confirmado pelo nível sérico de alfa1-antitripsina (<80 mg / dL ou <11 μmol / L).

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Tratamento da deficiência de alfa1-antitripsina

O tratamento da forma pulmonar da doença é realizado por alfa 1 antitripsina humana purificada (60 mg / kg por via intravenosa por mais de 45-60 minutos, administrado uma vez por semana ou 250 mg / kg por mais de 4-6 horas, administrado uma vez por mês) que pode manter níveis séricos de alfa 1 antitripsina acima do nível de proteção alvo de 80 mg / dl (35% da norma). Uma vez que o enfisema leva a mudanças estruturais permanentes, a terapia não pode melhorar a estrutura ou a função pulmonar danificada, mas é realizada para parar a progressão. O tratamento da deficiência de alfa1-antitripsina é extremamente caro e, portanto, é destinado a pacientes que não fumam com alterações patológicas pequenas ou moderadas na função pulmonar e níveis séricos de alfa-antitripsina <80 mg / dL (<11 μmol / L). O tratamento de uma deficiência de α1-antitripsina não é atribuído a pacientes com doença grave ou com fenótipo normal ou heterocigoto.

A cessação do tabagismo, o uso de broncodilatadores e o tratamento precoce de infecções respiratórias são especialmente importantes para pacientes deficientes em alfa 1-antitripsina com enfisema. Preparações experimentais como o ácido fenilbutírico, que podem alterar completamente o metabolismo das proteínas patológicas antitripsina nos hepatócitos, estimulando assim a liberação de proteínas, estão em fase de pesquisa. Para pessoas com deficiência grave com menos de 60 anos, é necessário considerar uma variante do transplante pulmonar. A redução do volume pulmonar para o tratamento do enfisema com deficiência de antitripsina é controversa. A terapia genética está em fase de pesquisa.

O tratamento da doença hepática é eficaz. A terapia com enzimas de substituição é ineficaz, uma vez que o déficit de alfa1-antitripsina é causado pelo metabolismo patológico, e não pela deficiência enzimática. Pacientes com insuficiência hepática podem sofrer transplante hepático.

O tratamento da paniculite não está suficientemente desenvolvido. Glucocorticóides, antimaláricos e tetraciclinas são utilizados.

Qual o prognóstico da deficiência de alfa-1-antitripsina?

A deficiência de alfa1-antitripsina tem um prognóstico diferente. Está principalmente associado ao grau de dano pulmonar.