Deficiência de alfa1-antitripsina

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma deficiência congênita da antiprotease alfa-1 antitripsina, predominantemente pulmonar, que leva ao aumento da destruição tecidual da protease e ao enfisema em adultos. O acúmulo anormal de alfa-1 antitripsina no fígado pode causar doença hepática em crianças e adultos. Um nível sérico de antitripsina inferior a 11 mmol/L (80 mg/dL) confirma o diagnóstico. O tratamento da deficiência de alfa-1 antitripsina envolve cessação do tabagismo, uso de broncodilatadores, tratamento precoce da infecção e, em alguns casos, terapia de reposição de alfa-1 antitripsina. Doenças hepáticas graves podem exigir transplante.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia da deficiência de alfa1-antitripsina

Mais de 95% das pessoas com deficiência grave de alfa-1 antitripsina e enfisema são homozigotas para o alelo Z (PI*ZZ) e apresentam níveis de alfa-1 antitripsina de aproximadamente 30–40 mg/dL (5–6 μmol/L). A prevalência na população em geral é de 1 em 1.500–5.000. Caucasianos do norte da Europa são os mais afetados; o alelo Z é raro em asiáticos e negros. Embora o enfisema seja comum em pacientes PI*ZZ, muitos não fumantes homozigotos não desenvolvem enfisema; aqueles que desenvolvem geralmente têm histórico familiar de DPOC. Fumantes PI*ZZ têm uma expectativa de vida mais curta do que não fumantes PI*ZZ, e ambos têm uma expectativa de vida mais curta do que não fumantes e fumantes PI*MM. Heterozigotos PI*MM não fumantes podem ter um risco aumentado de desenvolver um declínio mais rápido no VEF ao longo do tempo do que indivíduos normais.

Outros fenótipos raros incluem PI*SZ e dois tipos com alelos não expressos, PI*Z-nulo e Pl*nulo-nulo. O fenótipo nulo resulta em níveis séricos indetectáveis de alfa1-antitripsina. Níveis séricos normais de alfa1-antitripsina de baixa função podem ser detectados com mutações raras.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

O que causa a deficiência de alfa1 antitripsina?

A alfa1-antitripsina é um inibidor da elastase neutrofílica (antiprotease) cuja função primária é proteger os pulmões da destruição tecidual mediada por protease. A maior parte da alfa1-antitripsina é sintetizada por células hepáticas e monócitos e distribuída passivamente pela corrente sanguínea até os pulmões; parte dela é produzida secundariamente por macrófagos alveolares e células epiteliais. A estrutura da proteína (e, portanto, a funcionalidade) e a quantidade de alfa1-antitripsina circulante são determinadas pela expressão codominante dos alelos parentais; mais de 90 alelos diferentes foram identificados e caracterizados pelo fenótipo inibidor de protease (PI*).

A herança de certas variantes alélicas causa alterações na estrutura da molécula de alfa1-antitripsina, levando à sua polimerização e retenção nos hepatócitos. O acúmulo hepático de moléculas aberrantes de alfa1-antitripsina causa icterícia colestática neonatal em 10 a 20% dos pacientes; nos demais, a proteína anormal é provavelmente destruída, embora o mecanismo de proteção preciso não seja totalmente compreendido. Aproximadamente 20% das lesões hepáticas neonatais evoluem para cirrose na infância. Aproximadamente 10% dos pacientes sem doença hepática na infância desenvolvem cirrose na idade adulta. O envolvimento hepático aumenta o risco de câncer de fígado.

No pulmão, a deficiência de alfa1-antitripsina aumenta a atividade da elastase dos neutrófilos, o que contribui para a destruição do tecido pulmonar, levando ao enfisema (especialmente em fumantes, pois a fumaça do cigarro também aumenta a atividade da protease). Acredita-se que a deficiência de alfa1-antitripsina seja responsável por 1 a 2% de todos os casos de DPOC.

Outros distúrbios possivelmente associados a variantes da alfa1-antitripsina incluem paniculite, sangramento com risco de vida (devido a uma mutação que redireciona o efeito inibitório da alfa1-antitripsina da elastase neutrofílica para um fator de coagulação), aneurismas, colite ulcerativa e glomerulonefrite.

Sintomas da deficiência de alfa-1 antitripsina

Bebês com doença hepática apresentam icterícia colestática e hepatomegalia durante a primeira semana de vida; a icterícia geralmente desaparece entre dois e quatro meses de idade. A cirrose hepática pode se desenvolver na infância ou na idade adulta.

A deficiência de alfa-1 antitripsina geralmente causa enfisema precoce; os sintomas da deficiência de alfa-1 antitripsina são os mesmos da DPOC. O envolvimento pulmonar ocorre mais cedo em fumantes do que em não fumantes, mas em ambos os casos raramente se desenvolve antes dos 25 anos de idade. A gravidade do envolvimento pulmonar é altamente variável; a função pulmonar é bem preservada em alguns fumantes PI*ZZ e pode ser gravemente prejudicada em alguns não fumantes PI*ZZ. Pessoas PI*ZZ identificadas em estudos populacionais (ou seja, aquelas sem sintomas ou doença pulmonar) têm melhor função pulmonar, independentemente de fumarem ou não, do que pacientes identificados (que são identificados porque têm doença pulmonar). Pessoas no grupo não identificado com deficiência grave de antitripsina que nunca fumaram têm uma expectativa de vida normal e apenas um pequeno declínio na função pulmonar. A obstrução do fluxo de ar é mais comum em homens e em pessoas com asma, infecções respiratórias recorrentes, exposição ocupacional à poeira e histórico familiar de doença pulmonar. A causa mais comum de morte na deficiência de alfa-1 antitripsina é o enfisema, seguido por cirrose, geralmente com câncer de fígado.

Paniculite, uma doença inflamatória dos tecidos moles abaixo da pele, aparece como manchas ou nódulos endurecidos, sensíveis e descoloridos, geralmente na parede abdominal inferior, nádegas e coxas.

[ 7 ]

Diagnóstico da deficiência de alfa1-antitripsina

Suspeita-se de deficiência de alfa-1 antitripsina em fumantes que desenvolvem enfisema antes dos 45 anos; em não fumantes não ocupacionais que desenvolvem enfisema em qualquer idade; em pacientes com enfisema predominantemente em lobos inferiores (com base em radiografia de tórax); em pacientes com histórico familiar de enfisema ou cirrose inexplicada; em pacientes com paniculite; em neonatos com icterícia ou elevação das enzimas hepáticas; e em qualquer paciente com doença hepática inexplicada. O diagnóstico é confirmado pela dosagem dos níveis séricos de alfa-1 antitripsina (< 80 mg/dL ou < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tratamento da deficiência de alfa1-antitripsina

O tratamento da forma pulmonar da doença é feito com alfa1-antitripsina humana purificada (60 mg/kg por via intravenosa durante 45-60 minutos, administrada uma vez por semana, ou 250 mg/kg durante 4-6 horas, administrada uma vez por mês), que pode manter os níveis séricos de alfa1-antitripsina acima do nível alvo protetor de 80 mg/dL (35% do normal). Como o enfisema resulta em alterações estruturais permanentes, a terapia não pode melhorar a estrutura ou a função pulmonar danificada, mas é usada para interromper a progressão. O tratamento da deficiência de alfa1-antitripsina é extremamente caro e, portanto, é reservado para pacientes que não são fumantes, têm anormalidades leves a moderadas da função pulmonar e têm níveis séricos de alfa1-antitripsina < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). O tratamento da deficiência de alfa1-antitripsina não é indicado para pacientes com doença grave ou com fenótipo normal ou heterozigoto.

A cessação do tabagismo, o uso de broncodilatadores e o tratamento precoce de infecções do trato respiratório são especialmente importantes para pacientes com enfisema e deficiência de alfa1-antitripsina. Fármacos experimentais, como o ácido fenilbutírico, que pode reverter o metabolismo de proteínas antitripsina anormais nos hepatócitos, estimulando assim a liberação de proteínas, estão em estudo. Para pessoas com deficiência grave com menos de 60 anos, o transplante de pulmão deve ser considerado. A redução do volume pulmonar para tratar enfisema na deficiência de antitripsina é controversa. A terapia gênica está em estudo.

O tratamento da doença hepática é eficaz. A terapia de reposição enzimática é ineficaz porque a deficiência de alfa1-antitripsina é causada por metabolismo anormal, e não por deficiência enzimática. O transplante de fígado pode ser realizado em pacientes com insuficiência hepática.

O tratamento da paniculite não está bem desenvolvido. Glicocorticoides, antimaláricos e tetraciclinas são utilizados.

Qual é o prognóstico para deficiência de alfa1 antitripsina?

A deficiência de alfa-1 antitripsina tem prognóstico variável, principalmente relacionado ao grau de dano pulmonar.