Hepatite D crónica

A hepatite D crônica é o resultado da hepatite D viral aguda, ocorrendo como uma superinfecção em portadores crônicos de marcadores de VHB. A frequência de cronificação da infecção por VHD é de 60 a 70%.

O vírus da hepatite D tem efeito citopatogênico nos hepatócitos, mantém constantemente a atividade do processo inflamatório no fígado e, portanto, contribui para a progressão da doença.

Como a replicação ativa do HDV é regulada pela presença do HBV, a hepatite D crônica geralmente não se desenvolve como resultado de coinfecção manifesta com os vírus da hepatite D e B. A hepatite D crônica ocorre como resultado de coinfecção latente e é especialmente comum na superinfecção do HDV com infecção crônica do HBV.

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Epidemiologia da hepatite D crônica

A prevalência da hepatite D crônica sofreu mudanças significativas. Se antes de 1990 a participação da hepatite D na estrutura de todas as hepatites crônicas em crianças chegava a 30%, após 5 anos - até 10%, atualmente é de apenas 2,6%, o que pode ser explicado por uma queda acentuada no número de crianças doentes hospitalizadas em clínicas de Moscou, vindas das regiões da Ásia Central, Transcaucásia e Moldávia, que são, como se sabe, endêmicas para hepatite D.

Atualmente, a incidência de hepatite D crônica na Rússia é de 1%, enquanto nos países da Ásia Central, e em particular no Turcomenistão, a proporção de hepatite D crônica entre as hepatites virais crônicas é de 8%.

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Patomorfologia da hepatite D crônica

Não foram estabelecidas alterações morfológicas específicas características da infecção crônica pela doença delta. Em alguns casos, a inflamação limita-se às zonas portais, sendo a doença classificada como hepatite crônica benigna de atividade mínima e baixa. A maioria dos pacientes com hepatite B e D crônica apresenta infiltração periportal, combinada com necrose molar, confluente ou em ponte de células parenquimatosas. A infiltração intralobular pode ser pronunciada.

Três tipos histológicos de hepatite B crônica são identificados na presença de infecção delta:

• hepatite crônica de alta atividade com alterações predominantemente periportais e inflamação difusa moderada no lóbulo (em 70% dos pacientes);
• hepatite crônica com necrose em ponte e dano localizado aos hepatócitos e fibrose na zona de ponte (em 20% dos pacientes);
• hepatite lobular crônica com dano lobular intenso associado ao acúmulo de macrófagos e linfócitos nos sinusoides e em áreas de necrose focal de hepatócitos (em 10% dos pacientes).

Via de regra, observa-se degeneração granular eosinofílica de hepatócitos individuais ou grupos de células parenquimatosas na infecção delta. Um complexo de sinais histológicos na forma de degeneração eosinofílica com esteatose em gotas finas de hepatócitos, em combinação com uma reação macrofágica pronunciada, é considerado uma possível manifestação do efeito citopático do vírus da hepatite delta.

É indicado que a gravidade do dano parenquimatoso na hepatite B e D crônica é significativamente maior do que na CHB “pura”.

Hiperplasia mononuclear estatisticamente mais significativa e infiltração na zona portal e dentro dos lóbulos em biópsias hepáticas de pacientes com hepatite B crônica do que em pacientes com hepatite B crônica sem marcadores de infecção delta são enfatizadas. Alterações morfológicas na hepatite crônica de alta atividade causadas por infecção delta são caracterizadas pela vantagem dos processos de proliferação do tecido conjuntivo sobre a reação inflamatória no fígado. Em um estudo morfológico do fígado em pacientes adultos com doença coronariana usando o método de K. Ishak et al. (1995), verificou-se que atividade moderada ou alta do processo patológico foi observada em quase 90% dos casos, e o estágio de cirrose hepática - em 65%. Esses dados são consistentes com os resultados de outros pesquisadores que mostraram um grau significativo de gravidade do dano hepático na hepatite B crônica.

Portanto, as publicações disponíveis com a análise da patomorfologia da infecção delta não nos permitem tirar uma conclusão definitiva sobre qualquer especificidade e isolamento do dano hepático causado pelo vírus HB associado ao vírus da hepatite delta. Há relatos isolados de hepatite D crônica na infância.

Nas crianças com hepatite B crônica e a presença de marcadores sorológicos do vírus delta que observamos, houve uma ampla gama de danos hepáticos - desde hepatite crônica de atividade mínima e baixa até hepatite crônica de alta atividade com transição para cirrose; hepatite lobular crônica não foi observada. No entanto, ao comparar as alterações morfológicas no fígado, levando em consideração a presença ou ausência de marcadores do vírus delta, foi documentada uma predominância de um processo inflamatório mais grave em pacientes com hepatite D crônica, em comparação com aqueles que tinham apenas HBC. A proporção de hepatite crônica de baixa atividade na ausência de anti-delta no soro sanguíneo (HBC "pura") foi documentada em 32,2% dos casos. Assim, no grupo de pacientes com infecção delta, entre as variantes morfológicas da hepatite crônica, um processo patológico com natureza propensa à cirrose se desenvolveu com maior frequência (40%) do que no grupo de pacientes sem marcadores delta (14,9%) (p < 0,05).

Sintomas da Hepatite D Crônica

Existem dois tipos de infecção crônica por delta: hepatite D crônica combinada e CHB; CHB associada ao transporte de HBV.

Na primeira variante, a hepatite D crônica ocorre em condições de replicação ativa contínua do VHB, o que é documentado pela presença dos marcadores correspondentes do VHB e do VHD no soro sanguíneo.

Uma característica distintiva da segunda variante da infecção crônica pela variante delta é a ausência de indicadores sorológicos de replicação completa do VHB. De acordo com observações clínicas, 52% dos pacientes tinham alta probabilidade de apresentar a segunda variante da infecção crônica pela variante delta, visto que nenhum deles apresentava HBeAg no soro sanguíneo, mas sim anti-HBE.

Quanto ao anti-HBc total, eles foram detectados em todas as amostras de soro sanguíneo de pacientes com ambos os tipos de infecção delta crônica.

Perfis de marcadores sorológicos na infecção crônica por delta

Marcador sorológico	CHB e CHB combinados	CHB no contexto do transporte de HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
DNA do VHB	+	-
RNA do HDV	+	+
IgM anti-HV	+	+
Total anti-HDV	+	+

Em pacientes com hepatite D crônica de baixa atividade, os principais sinais clínicos são aumento do fígado, às vezes aumento do baço e possíveis sintomas de intoxicação na forma de fadiga e irritabilidade. Alguns pacientes apresentam "hematomas" nas extremidades, sinais extra-hepáticos na forma de telangiectasias ou eritema palmar. Entre os testes funcionais hepáticos, os principais são hiperenzimemia moderada e alguma diminuição no índice de protrombina. Pacientes com hepatite D crônica de alta atividade são caracterizados por sintomas de intoxicação e fenômenos dispoiticos. Quase metade dos pacientes apresenta aumento da fadiga, instabilidade emocional e agressividade nos relacionamentos com parentes e colegas. Embora mantendo o apetite, a maioria dos pacientes apresenta sinais de desconforto do trato gastrointestinal na forma de náuseas, sensação de peso na região epigástrica e hipocôndrio direito e flatulência. Icterícia e subicterícia da esclera são raramente registradas. Aumento do fígado é observado em todos os pacientes. Metade dos pacientes apresenta baço aumentado, síndrome hemorrágica na forma de "manchas roxas" nos membros e tronco, sangramento nasal de curta duração e erupção petequial limitada. Telangiectasias na forma de pequenos elementos são frequentemente encontradas, principalmente na face, pescoço e mãos, eritema palmar e disproteinemia pronunciada são características.

As manifestações clínicas e laboratoriais da hepatite D crônica com transição para cirrose foram representadas principalmente por sintomas pronunciados de intoxicação, fenômenos dispépticos, icterícia da pele e esclera, aumento significativo e compactação do fígado, o que sempre foi consistente com a alta ecogenicidade do órgão durante a ultrassonografia. Os sintomas constantes foram um aumento significativo do baço e manifestações hemorrágicas com alta frequência de sangramentos nasais e erupções petequiais. Eritema palmar é detectado em quase todos os pacientes. Além dos sintomas clínicos pronunciados, essas crianças apresentam alta atividade das enzimas das células hepáticas, uma diminuição acentuada no índice de protrombina e no título de sublimado, e um aumento no conteúdo de γ-globulinas no soro sanguíneo.

De acordo com observações de DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999), o curso combinado de hepatite D crônica e CHB em pacientes adultos é raro - 10-16% dos casos. Basicamente, observa-se a supressão da replicação do vírus da hepatite B pelo vírus da hepatite D. Ao mesmo tempo, o quadro clínico da CHD não difere significativamente daquele da CHB. Queixas de natureza astênica (fraqueza, fadiga aumentada, distúrbios do sono), perda de peso, dor e peso no hipocôndrio direito predominam. Icterícia é observada em alguns pacientes. Um exame de sangue bioquímico registra um aumento na atividade de ALT e AST em 3-10 vezes, em alguns casos há um aumento no conteúdo de bilirrubina devido à fração conjugada com um aumento simultâneo no nível de GGTP, bem como um aumento moderado na concentração de y-globulinas.

O curso e o resultado da hepatite D crônica

Em caso de superinfecção pelo vírus da hepatite delta em pacientes com HBC, além do risco de desenvolver hepatite fulminante, como em portadores de HBV, há uma probabilidade extremamente alta de progressão do processo patológico no fígado e rápido desenvolvimento de cirrose hepática.

Neste caso, distinguem-se três variantes principais do curso da hepatite D crônica:

• curso rapidamente progressivo com desenvolvimento de descompensação e insuficiência hepática dentro de um período de vários meses a 2 anos (em 5-10% dos pacientes, principalmente consumidores de drogas psicotrópicas);
• curso relativamente calmo e não progressivo (em 15% dos pacientes);
• desenvolvimento de fibrose grave e cirrose hepática ao longo de vários anos com condição estável e desenvolvimento de descompensação após 10-30 anos - em 70-80% dos pacientes.

Nos últimos anos, ao avaliar o curso e o prognóstico dos resultados da hepatite D crônica, cada vez mais atenção tem sido dada ao genótipo do vírus da hepatite D. Foi estabelecido que o genótipo I é caracterizado por um espectro de diferentes opções de curso; o genótipo II é caracterizado por um curso leve, principalmente não progressivo, e o genótipo III é o curso mais grave e de rápida progressão, com um resultado precoce em cirrose hepática.

A hepatite D crônica é caracterizada pela persistência da atividade a longo prazo. Durante um período de observação de 2 a 10 anos, apenas 24% dos pacientes apresentam remissão persistente.

A relação entre o VHB e o vírus da hepatite D no processo de hepatite B e D crônicas parece ambígua. Muitos pesquisadores enfatizam o efeito inibitório do vírus da hepatite delta sobre a atividade do VHB. Ao mesmo tempo, de acordo com outros autores, a hepatite B e a hepatite C podem persistir por um longo período, com sinais de atividade replicativa de ambos os patógenos.

Como mostram as observações, com a hepatite B e a doença coronariana, ocorre uma soroconversão gradual do HBeAg em anti-HB, e o DNA do VHB desaparece com a replicação contínua do vírus da hepatite delta (preservação do antígeno delta nas células hepáticas e do anti-delta no soro sanguíneo em altos títulos). Aparentemente, a replicação completa do VHB cessa com o tempo, e a atividade do processo patológico no fígado é mantida devido à reprodução do vírus da hepatite delta. Esta questão fundamental requer mais estudos.

Diagnóstico da hepatite D crônica

A superinfecção pelo vírus da hepatite delta, no contexto de infecção crônica pelo vírus HB, manifesta-se com sintomas clínicos de hepatite aguda. A detecção de IgM anti-delta previamente ausente no soro sanguíneo é de importância decisiva. A diminuição da concentração de HBsAg no momento da superinfecção pelo vírus da hepatite delta é de importância diagnóstica. Entre outros critérios diagnósticos da superinfecção delta, a diminuição dos títulos de anti-HBc ou seu desaparecimento completo é característica.

É importante notar que M. Rizzett® (2000) aponta que, na presença de um quadro clínico claro de superinfecção delta, o único marcador do vírus pode ser o antígeno delta no tecido hepático. As dificuldades diagnósticas com a superinfecção delta são especialmente características quando ela ocorre em portadores do vírus da hepatite B ou em pacientes com hepatite B crônica lenta que desconhecem sua condição ou doença. Nesses casos, a detecção do HBsAg no quadro clínico de hepatite típica orienta claramente o médico apenas para a hepatite B viral, e somente a detecção dos marcadores do vírus delta e a persistência contínua do HB5A§ permitem o diagnóstico correto.

Uma terceira situação também é possível, quando o início da infecção delta na HBC atual é desconhecido e é diagnosticado durante o próximo exame clínico ou de acompanhamento. Os principais critérios para infecção delta nesses casos são a detecção de IgM anti-delta e anti-delga total em títulos permanentemente elevados. No caso de HBC subclínica, a presença de infecção delta pode ser estabelecida com base na detecção de anti-delta em títulos elevados.

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Tratamento da hepatite D crônica

Considerando a presença de distúrbios imunológicos persistentes (deficiência e desequilíbrio dos parâmetros imunológicos do sistema T, depressão de macrófagos) em pacientes com hepatite D crônica, a maioria dos médicos acredita ser razoável o uso de medicamentos imunomoduladores para corrigir o estado imunológico. Levamizol (Decaris), a vacina BCG e o medicamento para o timo taktivin foram utilizados como imunocorretores.

Sob a influência de taktivin em crianças com hepatite D crônica, o nível de linfócitos T, que estava reduzido antes do início do tratamento, aumentou em 20-30% e a proporção de células T auxiliares/T supressoras se estabilizou – de 10 ± 2,4 para 4,7-0,62 (p 0,05). Ao final da terapia com taktivin, remissão clínica e bioquímica com duração de 6 meses a 1 ano foi observada em 1 de 6 pacientes.

Assim, a terapia imunocorretiva para hepatite D crônica leva a mudanças positivas nos parâmetros imunológicos, mas não tem efeito significativo na replicação do patógeno; a remissão foi observada apenas em pacientes individuais.

Em pacientes adultos com hepatite D crônica, o uso de timosina, ribavirina e lamivudina foi ineficaz (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Atualmente, o único medicamento para tratar pacientes com hepatite D crônica é o interferon alfa, prescrito em altas doses – de 5 a 10 milhões de UI por dia, durante 12 meses ou mais. Uma resposta persistente é observada em apenas 10 a 15% dos pacientes. De acordo com médicos locais, a frequência de resposta persistente após um tratamento de 12 meses com interferon alfa em pacientes com hepatite D crônica foi de 16,6%.

Resumindo os resultados, deve-se ressaltar que a eficácia da terapia imunomoduladora e da terapia com interferon para hepatite D crônica em crianças é baixa e instável, o que coincide com os dados de Di Marco et al.

Outros clínicos chegaram à mesma conclusão em relação ao tratamento da hepatite D crônica. Assim, F. Rosma et al. (1991) demonstraram, em um estudo randomizado, que o uso de interferon alfa na dose diária geralmente aceita de 3 milhões de UI por 6 a 12 meses em pacientes adultos não leva à remissão em pacientes com hepatite D crônica. É verdade que a prescrição de doses muito altas (9 a 10 milhões de UI por dia) de interferon alfa para pacientes adultos contribui para o início da remissão em 15 a 25% dos casos de hepatite D crônica. No entanto, sabe-se que o aumento da dose de interferon está associado a um aumento na frequência de efeitos colaterais graves do medicamento.