Hemocromatose

A hemocromatose (cirrose pigmentar do fígado, diabetes mellitus tipo 2) é uma doença hereditária caracterizada pelo aumento da absorção de ferro no intestino e pela deposição de pigmentos contendo ferro em órgãos e tecidos (principalmente na forma de hemossiderina), com o desenvolvimento de fibrose. Além da hemocromatose hereditária (idiopática, primária), existe também a hemocromatose secundária, que se desenvolve em decorrência de certas doenças.

Esta doença foi descrita pela primeira vez em 1886 como diabetes tipo 2. A hemocromatose hereditária é uma doença metabólica autossômica recessiva na qual há aumento da absorção de ferro no intestino ao longo de muitos anos. Quantidades excessivas de ferro se acumulam nos tecidos, podendo chegar a 20-60 g. Se 5 mg de ferro consumidos com alimentos forem retidos nos tecidos diariamente, levará cerca de 28 anos para acumular 50 g.

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Causas hemocromatose

Atualmente, o papel de fatores genéticos no desenvolvimento da hemocromatose idiopática foi comprovado. A prevalência do gene da hemocromatose hereditária (localizado no braço curto do cromossomo VI e intimamente associado à região dos antígenos do sistema de histocompatibilidade HLA) é de 0,03 a 0,07%, com uma frequência de heterozigosidade na população europeia de cerca de 10%. A hemocromatose se desenvolve em 3 a 5 casos por 1.000 portadores do gene da hemocromatose hereditária e é transmitida de forma autossômica recessiva. Foi estabelecida uma ligação entre a hemocromatose hereditária – um defeito enzimático congênito que leva ao acúmulo de ferro nos órgãos internos – e os antígenos do sistema de histocompatibilidade HLA – A3, B7, B14 e A11.

Mecanismos genéticos moleculares da hemocromatose

Sheldon, em sua monografia clássica, descreveu a hemocromatose idiopática como um erro inato do metabolismo. A descoberta de uma ligação genética entre a hemocromatose e os antígenos HLA possibilitou estabelecer que a herança ocorre de forma autossômica recessiva e que o gene está localizado no cromossomo 6. Na população branca, a frequência de homozigose (doença) é de 0,3%, enquanto a frequência de portadores heterozigotos é de 8 a 10%.

A ligação genética com o HLA-A é estável, a frequência de recombinação é de 0,01 (1%). Portanto, inicialmente, o gene defeituoso que regula a absorção de ferro foi procurado na região do gene HLA-A, mas não foi encontrado lá. Métodos genéticos moleculares permitiram obter regiões de DNA localizadas mais próximas do telômero e identificar novos marcadores polimórficos. Um estudo de desequilíbrio de ligação usando esses marcadores mostrou uma associação de hemocromatose com D ₆ S ₁₀₅ e D ₆ S ₁₂₆₀. Estudos posteriores nessa direção e análise de haplótipos nos permitem considerar que o gene está localizado entre D ₆ S ₂₂₃₈ e D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabases do HLA-A na direção do telômero. Uma busca completa em uma região de 250 quilobases de comprimento localizada entre esses marcadores revelou um novo gene, denominado HLA-H. A mutação desse gene (Cis282Tyr) é encontrada nos cromossomos de pacientes com hemocromatose em 85% dos casos, enquanto nos cromossomos controle sua frequência foi de 3%. 83% dos pacientes com hemocromatose eram homozigotos para essa mutação.

O suposto gene da hemocromatose é homólogo ao HLA, e a mutação parece afetar uma região funcionalmente importante. No entanto, a proteína codificada por esse gene, seu papel no metabolismo do ferro e, portanto, a confirmação de que esse gene é o gene da hemocromatose ainda precisam ser esclarecidos. Anteriormente, a associação entre antígenos HLA e o metabolismo do ferro havia sido demonstrada apenas em camundongos com deficiência de beta ₂ -microglobulina, nos quais o ferro se acumulava em órgãos parenquimatosos por um mecanismo desconhecido.

Estudos demonstraram que, em cerca de 50% dos casos, os cromossomos com o gene defeituoso que causa hemocromatose contêm entre HLA-A e D6S1260 o _{mesmo conjuntode} alelos marcadores, o que raramente é encontrado em pessoas sem hemocromatose. Isso tem sido chamado de haplótipo ancestral. Acredita-se que seja o haplótipo da primeira pessoa a desenvolver hemocromatose e que contenha o gene mutado recentemente descrito. A correlação do haplótipo com o grau de acúmulo de ferro mostrou que o haplótipo ancestral está associado a uma deposição excessiva de ferro mais grave. Além disso, os resultados da determinação do nível de ferro sugerem que os heterozigotos podem ser protegidos da deficiência de ferro. Isso pode proporcionar maior sobrevida e ajudar a explicar por que a hemocromatose é uma das doenças mais comuns associadas a uma única mutação genética.

Como a hemocromatose está intimamente associada aos antígenos HLA, sua sorotipagem é importante para a detecção precoce (antes do acúmulo de ferro) da hemocromatose nos irmãos do paciente. No entanto, no futuro, a análise da mutação genética da hemocromatose substituirá esse teste.

• Heterozigotos

Um quarto dos heterozigotos apresenta níveis séricos de ferro ligeiramente elevados, mas sem acúmulo excessivo de ferro ou dano tecidual. No entanto, isso pode ocorrer se os heterozigotos também apresentarem outros distúrbios que envolvem o metabolismo do ferro, como anemia hemolítica.

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Patogênese

Até o momento, nenhuma anormalidade na estrutura da ferritina ou da transferrina foi identificada na hemocromatose hereditária. No entanto, foi estabelecido um distúrbio no processo de bloqueio dos receptores de transferrina no duodeno (mas não no fígado). O gene defeituoso está localizado no cromossomo 6, o que nos permite excluir um defeito primário nas subunidades de ferritina expressas por genes localizados nos cromossomos 11 (subunidade H) e 19 (subunidade L), na transferrina e seu receptor expressos por genes no cromossomo 3, e na proteína reguladora, cujo gene está localizado no cromossomo 9. Se for comprovado que o gene localizado no cromossomo 6 é responsável pelo desenvolvimento da hemocromatose, a descrição da proteína que ele codifica nos permitirá dar uma nova olhada na regulação do metabolismo do ferro.

Na hemocromatose idiopática, o defeito funcional primário é uma violação da regulação da captação de ferro pelas células da mucosa gastrointestinal, o que leva à absorção ilimitada de ferro com subsequente deposição excessiva do pigmento ferroso hemossiderina no fígado, pâncreas, coração, testículos e outros órgãos (ausência de "limitação de absorção"). Isso causa a morte de elementos funcionalmente ativos e o desenvolvimento de um processo esclerótico. Ocorrem sintomas clínicos de cirrose hepática, diabetes mellitus e miocardiopatia metabólica.

O corpo de uma pessoa saudável contém de 3 a 4 g de ferro, enquanto na hemocromatose, esse valor é de 20 a 60 g. Isso se deve ao fato de que, na hemocromatose, cerca de 10 mg de ferro são absorvidos diariamente, enquanto em um adulto saudável, a absorção é de cerca de 1,5 mg (máximo de 2 mg). Assim, em um ano, cerca de 3 g de ferro em excesso se acumulam no corpo de um paciente com hemocromatose. É por isso que os principais sinais clínicos da hemocromatose aparecem aproximadamente 7 a 10 anos após o início da doença.

A hemocromatose secundária geralmente se desenvolve com cirrose hepática, abuso de álcool e nutrição proteica inadequada.

Na cirrose hepática, a síntese de transferrina, que se liga ao ferro no sangue e o transporta para a medula óssea (para a eritropoiese), para os tecidos (para a atividade das enzimas respiratórias dos tecidos) e para o depósito de ferro, é reduzida. Com a falta de transferrina, o ferro que não é utilizado para o metabolismo se acumula. Além disso, na cirrose hepática, a síntese de ferritina, que é uma forma de depósito de ferro, é interrompida.

O abuso de álcool leva ao aumento da absorção de ferro no intestino, o que contribui para o aparecimento mais rápido dos sintomas de hemocromatose hereditária ou danos no fígado e para o desenvolvimento de uma forma secundária da doença.

A presença de anastomoses no sistema porta aumenta a deposição de ferro no fígado.

Na anemia refratária ao ferro (sideroacrose) e na talassemia major, o ferro absorvido não é utilizado, torna-se excessivo e se deposita no fígado, miocárdio e outros órgãos e tecidos.

Patomorfologia da hemocromatose

Onde quer que o ferro seja depositado, ele causa uma reação no tecido na forma de fibrose.

Nos estágios iniciais do fígado, pode-se observar apenas fibrose das zonas portais, com deposição de ferro nos hepatócitos periportais e, em menor extensão, nas células de Kupffer. Posteriormente, septos fibrosos circundam grupos de lóbulos e nódulos de formato irregular (imagem que lembra uma folha de azevinho). A arquitetura do fígado é parcialmente preservada, embora eventualmente se desenvolva cirrose com grandes nódulos. Alterações gordurosas são incomuns e o conteúdo de glicogênio nos hepatócitos é normal.

Pacientes com cirrose hepática com áreas do fígado que não contêm ferro têm maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular.

No pâncreas, são detectadas fibrose e degeneração do parênquima, com depósitos de ferro em células acinares, macrófagos, ilhotas de Langerhans e no tecido fibroso.

Alterações pronunciadas se desenvolvem no músculo cardíaco, em cujas fibras se observam acúmulos de pigmentos contendo ferro. A degeneração das fibras é incomum, e a esclerose das artérias coronárias é frequentemente observada.

Depósitos de ferro não podem ser detectados no baço, na medula óssea e no epitélio duodenal. Geralmente, estão ausentes no cérebro e no tecido nervoso.

A atrofia epidérmica pode causar afinamento significativo da pele. Os folículos pilosos e as glândulas sebáceas não são expressos. O aumento do teor de melanina na camada basal é característico. O ferro geralmente está ausente na epiderme, mas é encontrado em suas camadas profundas, especialmente na camada basal.

Deposição de ferro e fibrose são encontradas nas glândulas endócrinas, incluindo o córtex adrenal, a hipófise anterior e a glândula tireoide.

Os testículos são pequenos e moles. Apresentam atrofia do epitélio germinativo sem deposição de ferro, fibrose intersticial e presença de ferro nas paredes capilares.

• Ligação ao alcoolismo

O alcoolismo é comum em pacientes com manifestações clínicas de hemocromatose, mas é raro em parentes com doença assintomática. O abuso de álcool pode acelerar o acúmulo de ferro em indivíduos geneticamente predispostos à hemocromatose. Em pacientes com hemocromatose, o consumo de álcool agrava os danos hepáticos. Em um experimento com danos hepáticos causados pelo álcool, a adição de ferro aos alimentos levou à cirrose.

Sintomas hemocromatose

A hemocromatose afeta predominantemente homens (a proporção de homens para mulheres é de 20:1), com sintomas completos aparecendo na idade de 40-60 anos. A menor incidência da doença em mulheres é explicada pelo fato de que elas perdem ferro com o sangue menstrual ao longo de 25-35 anos. O excesso de ferro em mulheres é removido durante a menstruação e a gravidez. Mulheres com hemocromatose geralmente (mas nem sempre) têm menstruação escassa ou ausente, ou têm histórico de histerectomia ou pós-menopausa prolongada (por muitos anos). Casos de hemocromatose familiar foram descritos, nos quais a menstruação foi mantida em duas mulheres de gerações diferentes. A hemocromatose familiar juvenil também foi descrita. Nos homens, os sintomas de hemocromatose aparecem em uma idade mais jovem do que nas mulheres.

A hemocromatose raramente é diagnosticada em pacientes com menos de 20 anos, sendo mais frequentemente detectada entre 40 e 60 anos. Em crianças, a hemocromatose é mais aguda e se manifesta por pigmentação da pele, distúrbios endócrinos e danos cardíacos.

Sintomas clássicos da hemocromatose: letargia, apatia, pigmentação da pele, aumento do fígado, diminuição da atividade sexual, perda de cabelo em áreas de crescimento secundário e, frequentemente, diabetes mellitus.

A possibilidade de hemocromatose deve ser considerada em todos os casos de hepatomegalia assintomática em um homem com índices bioquímicos de função hepática praticamente normais. Dada a alta frequência de heterozigotos na população, acreditamos que a doença se desenvolve com mais frequência do que é diagnosticada. Em média, decorrem de 5 a 8 anos desde o aparecimento dos primeiros sintomas até o diagnóstico.

Os principais sintomas da hemocromatose:

1. A pigmentação da pele (melasma) é observada em 52-94% dos pacientes. É causada pela deposição de pigmentos não ferrosos (melanina, lipofuscina) e hemossiderina na epiderme. A gravidade da pigmentação depende da duração da doença. A pele apresenta uma coloração esfumaçada, bronzeada e acinzentada, mais perceptível nas áreas expostas do corpo (rosto, mãos), em áreas previamente pigmentadas, nas axilas e na região genital.
2. Aumento do fígado é observado em 97% dos pacientes em estágio avançado da doença; o fígado fica denso e frequentemente dolorido.

Em 37% dos casos, observa-se dor abdominal, geralmente incômoda, acompanhada de sensibilidade hepática. No entanto, a dor às vezes é tão intensa que simula um abdome agudo e pode ser acompanhada de colapso e levar à morte súbita. O mecanismo dessas manifestações clínicas não é claro. Um certo papel é atribuído à liberação de ferritina pelo fígado, que possui propriedades vasoativas.

Sinais de insuficiência hepatocelular geralmente estão ausentes; ascite é rara. O baço pode ser palpado, mas raramente atinge tamanhos significativos. Sangramento de varizes esofágicas é incomum.

O câncer primário de fígado se desenvolve em 15 a 30% dos pacientes com cirrose. Pode ser diagnosticado nas primeiras manifestações clínicas da doença, especialmente em pacientes idosos. Deve-se suspeitar quando o quadro do paciente piora, acompanhado de aumento rápido do fígado, dor abdominal e ascite. É possível um aumento nos níveis séricos de alfa-fetoproteína.

4. Distúrbios endócrinos.

Aproximadamente dois terços dos pacientes desenvolvem manifestações clínicas de diabetes, que podem ser complicadas por nefropatia, neuropatia, doença vascular periférica e retinopatia proliferativa. Em alguns pacientes, o diabetes é facilmente tratado, enquanto em outros, mesmo altas doses de insulina são ineficazes. O desenvolvimento de diabetes pode ser facilitado por predisposição hereditária, cirrose hepática, que leva à diminuição da tolerância à glicose, e dano direto ao pâncreas por depósitos de ferro.

Aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam graus variados de disfunção hipofisária. Isso pode ser devido à deposição de ferro na hipófise anterior e é independente da gravidade da lesão hepática ou do grau de distúrbio do metabolismo do ferro. As células produtoras de hormônios gonadotrópicos são afetadas seletivamente, o que se manifesta por uma diminuição no nível basal de prolactina e hormônio luteinizante no soro e uma resposta reduzida à introdução do hormônio liberador de tireoide e gonadotrofina e à ingestão de clomifeno. A insuficiência da função gonadotrópica da hipófise leva à atrofia testicular, impotência, perda da libido, atrofia da pele e perda de cabelo em áreas de crescimento capilar secundário. Os níveis de testosterona aumentam com a introdução de gonadotrofinas, o que indica que os testículos permanecem sensíveis a esses hormônios.

Menos comum é o pan-hipopituitarismo com hipotireoidismo e insuficiência do córtex adrenal.

5. Insuficiência cardíaca.

A cardiomiopatia é acompanhada por aumento do coração, distúrbios do ritmo cardíaco e desenvolvimento gradual de insuficiência cardíaca resistente ao tratamento com glicosídeos cardíacos. A insuficiência cardíaca congestiva é a causa de morte em 35% dos pacientes com hemocromatose.

Alterações no ECG no momento do diagnóstico são observadas em 88% dos pacientes com hemocromatose hereditária. Às vezes, especialmente em pacientes jovens, a doença pode se manifestar inicialmente com sinais de insuficiência cardíaca. A doença cardíaca é caracterizada por insuficiência progressiva dos ventrículos direito, distúrbios do ritmo cardíaco e, às vezes, leva à morte súbita. Pode assemelhar-se a pericardite constritiva ou miocardiopatia. O coração é frequentemente esférico. "Coração de ferro" significa um coração fraco.

A função cardíaca prejudicada está associada principalmente à deposição de ferro no miocárdio e no sistema de condução.

6. A síndrome de má absorção metabólica é causada pela disfunção do intestino delgado e do pâncreas devido à deposição de pigmento contendo ferro nesses órgãos.
7. Artropatia

Aproximadamente dois terços dos pacientes desenvolvem uma artropatia característica que afeta as articulações metacarpofalângicas. As articulações do quadril e do punho também podem ser afetadas. A artropatia pode ser a primeira manifestação da hemocromatose e é causada por sinovite aguda causada pela deposição de cristais de pirofosfato de cálcio. O exame radiográfico revela um quadro de osteoartrite hipertrófica, condrocalcinose dos meniscos e da cartilagem articular.

Os sintomas da hemocromatose podem se manifestar por um longo período (15 anos ou mais); com o desenvolvimento de cirrose hepática, a expectativa de vida não ultrapassa 10 anos. Com a hemocromatose secundária, a expectativa de vida é menor.

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Formulários

1. Hemocromatose hereditária (idiopática, primária).
2. Hemocromatose secundária, formas:
   1. Pós-transfusão (na anemia crônica, em cujo tratamento são utilizadas transfusões de sangue por longo período).
   2. Alimentar (hemocromatose da tribo africana Bantu devido ao consumo excessivo de ferro com alimentos e água; cirrose alcoólica do fígado; provavelmente doença de Kashin-Beck, etc.).
   3. Metabólico (distúrbio do metabolismo do ferro na talassemia intermédia B, em pacientes com cirrose hepática durante o desenvolvimento ou imposição de uma anastomose portocava, durante obstrução do ducto pancreático, porfiria cutânea, etc.).
   4. Origem mista (talassemia major, alguns tipos de anemia diseritropoiética - refratária ao ferro, sideroacrética, sideroblástica).

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Diagnósticos hemocromatose

• Dados laboratoriais em hemocromatose

1. Hemograma completo: sinais de anemia (não em todos os pacientes), aumento da VHS.
2. Análise geral de urina: proteinúria moderada, urobilinúria, glicosúria são possíveis; a excreção de ferro na urina aumenta para 10-20 mg por dia (normal - até 2 mg/dia).
3. Exame bioquímico de sangue: nível de ferro sérico acima de 37 μmol/l, ferritina sérica acima de 200 μmol/l, porcentagem de saturação de transferrina acima de 50%, aumento de ALT, gamaglobulinas, teste do timol, tolerância à glicose prejudicada ou hiperglicemia.
4. Diminuição dos níveis sanguíneos de 11-OCS, 17-OCS, sódio, cloretos, hidrocortisona, diminuição da excreção urinária diária de 17-OCS, 17-KS, diminuição dos níveis sanguíneos e urinários de hormônios sexuais.
5. Punção esternal: o fluido da punção contém alto teor de ferro.
6. Em biópsias de pele - deposição excessiva de melanina, em biópsias de fígado - hemossiderina, deposição de lipofuscina, quadro de cirrose hepática micronodular. De acordo com dados de pesquisa, o teor de ferro no fígado na hemocromatose primária aumenta em quase 40 vezes em comparação ao normal, na secundária - de 3 a 5 vezes.
7. Teste de Desferal - baseado na capacidade do desferal de se ligar à ferritina e à hemossiderina do ferro e removê-las do organismo. O teste é considerado positivo se, após a administração intramuscular de 0,5-1 g de desferal, mais de 2 mg de ferro forem excretados na urina por dia.
8. Ferritina sérica

A ferritina é a principal proteína celular que acumula ferro. Normalmente, a ferritina, detectada no soro sanguíneo, contém uma pequena quantidade de ferro e sua função é desconhecida. Sua concentração é proporcional às reservas de ferro no organismo. No entanto, tem valor diagnóstico apenas em casos de excesso de ferro não complicado e não permite um diagnóstico confiável do estágio pré-cirrótico da hemocromatose. Valores normais não excluem acúmulo excessivo de ferro. Este indicador pode ser usado para monitorar a eficácia do tratamento.

Na necrose grave dos hepatócitos, os níveis séricos de ferritina aumentam devido à sua liberação pelas células hepáticas. Além disso, níveis elevados de ferritina sérica são observados em alguns tumores malignos.

9. Biópsia hepática

A biópsia hepática é o melhor método para confirmar o diagnóstico e também pode determinar a extensão da fibrose ou cirrose hepática e o grau de acúmulo de ferro. A quantidade de ferro na biópsia correlaciona-se com os estoques totais de ferro no corpo. Em fígados fibróticos densos, a biópsia hepática pode ser difícil de realizar, mas, se for obtida, pode revelar a cirrose pigmentada característica.

Cortes de fígado são corados com reagente de Perls. O grau de acúmulo de ferro é avaliado visualmente (de 0 a 4+) dependendo da porcentagem de células parenquimatosas coradas (0-100%). A quantidade de ferro também é determinada quimicamente. Se uma preparação fresca não estiver disponível, o tecido incluído em um bloco de parafina pode ser examinado. Conhecendo o conteúdo de ferro (em microgramas ou micromoles por 1 g de peso seco), o índice de ferro hepático é calculado (o conteúdo de ferro em micromoles por 1 g de peso seco dividido pela idade em anos). Em pacientes com hemocromatose, o conteúdo de ferro no fígado depende da idade. Foi demonstrado que o índice de ferro hepático permite diferenciar homozigotos (índice acima de 1,9) de heterozigotos (índice abaixo de 1,5) e pacientes com doença hepática alcoólica. Tanto heterozigotos quanto pacientes com doença hepática alcoólica podem apresentar aumento no nível de ferritina e/ou na porcentagem de saturação.

Na ausência de outras patologias (por exemplo, sobrecarga de ferro causada por transfusões de sangue, alcoolismo, hepatite viral C, doenças do sangue), siderose moderada e grave (3+ a 4+) indica hemocromatose hereditária. Para confirmar o diagnóstico, a quantidade de ferro é determinada por métodos químicos e pelo índice de ferro hepático. Em caso de siderose leve (1+ a 2+) ou presença de qualquer doença concomitante (alcoolismo, hepatite viral C), o índice de ferro hepático deve ser determinado para excluir hemocromatose hereditária.

Entretanto, em pacientes com sobrecarga de ferro causada por transfusões de sangue, esse índice não tem valor diagnóstico.

Para monitorar a diminuição do teor de ferro durante o tratamento, a biópsia hepática não é necessária. Basta determinar os índices do metabolismo do ferro sérico.

• Dados instrumentais

1. Ultrassonografia e cintilografia: aumento do fígado, pâncreas, alterações difusas nos mesmos, esplenomegalia.
2. FEGDS: com o desenvolvimento da cirrose hepática, são detectadas varizes do esôfago e do estômago.
3. Ecocardiografia: coração aumentado, contratilidade miocárdica diminuída.
4. ECG: alterações difusas no miocárdio (diminuição da onda T, intervalo ST), prolongamento do intervalo QT, arritmia cardíaca.
5. Na tomografia computadorizada por emissão de fóton único (TC), o grau de atenuação hepática se correlaciona com os níveis séricos de ferritina, mas esse método de exame não permite a detecção de sobrecarga de ferro no fígado em casos em que seu conteúdo é inferior a 5 vezes o normal (40% dos pacientes).

A precisão da detecção é significativamente aumentada pela TC usando dois níveis de energia.

O ferro, um agente de contraste paramagnético natural, pode ser detectado por ressonância magnética. A sobrecarga de ferro reduz significativamente o tempo de relaxamento na imagem T2.

Embora a TC e a RM possam detectar sobrecarga significativa de ferro, elas não determinam com precisão a concentração de ferro no fígado.

Diagnóstico diferencial

Na cirrose não associada à hemocromatose hereditária (p. ex., doença hepática alcoólica e hepatite viral C), os níveis séricos de ferro e ferritina, bem como a saturação da transferrina com ferro, podem, por vezes, estar elevados. O quadro clínico também nem sempre permite o diagnóstico, uma vez que a combinação de diabetes mellitus e cirrose hepática não é incomum, e pacientes com cirrose podem apresentar impotência, diminuição da pilosidade e pigmentação da pele. No entanto, na hemocromatose, as manifestações de insuficiência hepatocelular são geralmente mínimas. Quaisquer dúvidas são resolvidas por biópsia hepática. Embora a siderose hepática seja comum (57%) em pacientes com alcoolismo, raramente é significativa (7%). A determinação do índice de ferro hepático permite a diferenciação entre hemocromatose hereditária (na qual o índice é superior a 1,9) e outras causas de acúmulo excessivo de ferro no fígado.

Tratamento hemocromatose

O ferro pode ser removido por sangria; até 130 mg por dia são removidos das reservas teciduais. A regeneração sanguínea ocorre extremamente rapidamente, a síntese de hemoglobina acelera de 6 a 7 vezes em comparação ao normal. Grandes volumes de sangue devem ser removidos, já que apenas 250 mg de ferro são excretados de 500 ml de sangue, enquanto os tecidos contêm 200 vezes mais. Dependendo das reservas iniciais, de 7 a 45 g de ferro devem ser removidos. A sangria de 500 ml é realizada uma vez por semana e, com o consentimento do paciente, duas vezes por semana, até que os níveis séricos de ferro e ferritina, bem como o grau de saturação da transferrina com ferro, diminuam para o limite inferior do normal. A expectativa de vida média dos pacientes tratados com sangria foi significativamente maior do que a dos pacientes que não foram submetidos à sangria e atingiu 8,2 e 4,9 anos, respectivamente, e a taxa de mortalidade em 5 anos foi de 11 e 67%, respectivamente. A sangria melhora o bem-estar e aumenta o peso corporal. A pigmentação e a hepatoesplenomegalia diminuem. Os índices bioquímicos da função hepática melhoram. Em alguns pacientes, o tratamento do diabetes é facilitado. O curso da artropatia não se altera. A gravidade da insuficiência cardíaca pode diminuir. Se a doença for diagnosticada em homens com menos de 40 anos, a sangria pode levar a um enfraquecimento das manifestações de hipogonadismo. Duas observações foram descritas quando, em pacientes com hemocromatose, biópsias repetidas durante o tratamento revelaram um desenvolvimento reverso da cirrose. Isso aparentemente se explica pelo tipo de fibrose na hemocromatose, na qual a arquitetura hepática é preservada.

A taxa de acúmulo de ferro varia de 1,4 a 4,8 mg/dia, portanto, após a normalização dos níveis de ferro, é necessária a sangria com a retirada de 500 ml de sangue a cada 3 meses para prevenir seu acúmulo. É impossível adotar uma dieta com baixo teor de ferro.

A atrofia gonadal pode ser tratada com reposição intramuscular de preparações de testosterona de ação prolongada. Injeções de gonadotrofina coriônica humana podem aumentar o volume testicular e a contagem de espermatozoides.

Além da dieta, a insulina é prescrita, se necessário, para tratar o diabetes. Em alguns pacientes, o diabetes não pode ser corrigido.

Complicações cardíacas são difíceis de tratar com tratamentos convencionais, mas podem ser revertidas com sangria.

• Transplante de fígado

A sobrevida após transplante de fígado na hemocromatose hereditária é menor do que em outras doenças (53% vs. 81% em 25 meses). A menor sobrevida está associada a complicações cardíacas e sepse, o que enfatiza a importância do diagnóstico e tratamento precoces.

Em estudos de pacientes com hemocromatose que receberam um transplante de fígado saudável e pacientes com outras patologias que receberam fígados de doadores com hemocromatose não diagnosticada, não foi possível estabelecer se o fígado é o local de um defeito metabólico.

• Triagem de parentes para detecção precoce de hemocromatose

Para o tratamento precoce (antes do desenvolvimento de dano tecidual), é importante rastrear a família imediata do paciente, especialmente os irmãos. Níveis séricos normais de ferro e ferritina, bem como o grau de saturação da transferrina, correspondem aos estoques normais de ferro. Um teste de triagem para hemocromatose baseado em uma combinação de saturação de transferrina elevada (mais de 50%) e níveis séricos de ferritina (mais de 200 μg/L em homens e 150 μg/L em mulheres) em jovens homozigotos tem uma sensibilidade de 94% e uma especificidade de 86%. Se valores elevados de pelo menos um desses parâmetros persistirem por um longo período, uma biópsia hepática com determinação do teor de ferro e do índice hepático é indicada. Se o diagnóstico de hemocromatose (homozigose) for confirmado em um parente, ele ou ela deve ser tratado com sangria, mesmo na ausência de sintomas.

A doença também pode ser detectada pela comparação do sorotipo HLA-A de parentes e do paciente. Irmãos do paciente que apresentam o mesmo sorotipo apresentam risco aumentado de desenvolver hemocromatose. Em um futuro próximo, a análise de mutação poderá ser utilizada em vez da tipagem HLA. Heterozigotos não desenvolvem sobrecarga progressiva de ferro.

O risco de desenvolver hemocromatose nos filhos de um indivíduo afetado é baixo, visto que a probabilidade de um segundo progenitor ser heterozigoto (portador) é de aproximadamente 1 em 10. No entanto, os níveis séricos de ferro e ferritina, bem como a saturação da transferrina, devem ser medidos em todos os adolescentes para detectar precocemente a sobrecarga de ferro. Uma vez identificado com precisão o gene defeituoso responsável pela hemocromatose, a doença pode ser diagnosticada por análise de mutação.

• Triagem em massa

A determinação em massa do grau de saturação da transferrina com ferro em representantes da raça caucasiana para identificar pacientes com hemocromatose hereditária mostrou-se custo-efetiva. Um exame seletivo da população também se justifica. Entre os pacientes internados na clínica de reumatologia, a hemocromatose hereditária foi detectada em 1,5%. Outro aspecto positivo do estudo foi a detecção de deficiência de ferro em 15% dos pacientes.

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Previsão

O prognóstico da hemocromatose é amplamente determinado pelo grau e pela duração da sobrecarga de ferro. Portanto, o diagnóstico e o tratamento precoces são importantes.

A doença não afeta a expectativa de vida se o tratamento for iniciado na fase pré-cirrótica, antes do desenvolvimento do diabetes, e se os níveis normais de ferro forem mantidos com sangria. Isso é importante a ser considerado ao garantir a vida desses pacientes.

A insuficiência cardíaca piora o prognóstico, e pacientes com essa complicação que não são tratados raramente sobrevivem mais de um ano. O sintoma terminal nesses pacientes raramente é insuficiência hepática ou sangramento de varizes esofágicas.

O prognóstico para pacientes com hemocromatose é melhor do que para pacientes com cirrose alcoólica que pararam de consumir álcool. No entanto, a gravidade da doença em pacientes com hemocromatose é significativamente agravada pelo abuso de álcool.

O risco de desenvolver carcinoma hepatocelular em pacientes com hemocromatose na presença de cirrose hepática aumenta aproximadamente 200 vezes e não diminui com a remoção do ferro do organismo. Em uma pequena proporção de pacientes com hemocromatose (cerca de 15%), o carcinoma hepatocelular se desenvolve na ausência de cirrose, ou seja, com frequência semelhante à do carcinoma hepatocelular por outras causas.

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