Glomerulosclerose segmentar focal

A glomeruloesclerose segmentar focal é uma variante muito rara de glomerulonefrite, observada em 5-10% dos pacientes adultos com glomerulonefrite crônica (nos últimos 20 anos - em 6%).

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Causas glomerulosclerose segmentar focal.

Assim como nas alterações glomerulares mínimas, na glomeruloesclerose segmentar e focal, a principal patologia é o dano às células epiteliais (podócitos), detectável apenas por microscopia eletrônica, e discute-se um possível papel dos mesmos fatores responsáveis tanto pela permeabilidade vascular quanto pela "podocitose". No entanto, na glomeruloesclerose segmentar e focal, as alterações podocitárias incapazes de replicação levam gradualmente ao desenvolvimento de esclerose. O possível papel de um fator patológico circulante é corroborado pela descrição de uma mulher com glomeruloesclerose segmentar e focal resistente a esteroides que deu à luz duas crianças com proteinúria e hipoalbuminemia: em ambas as crianças, a proteinúria e a síndrome nefrótica desapareceram, respectivamente, 2 e 3 semanas após o nascimento.

Apesar das alterações morfológicas moderadas, o curso da doença é progressivo e remissões completas são raras. O prognóstico é grave, especialmente na síndrome nefrótica; esta é uma das variantes mais desfavoráveis da glomerulonefrite, raramente respondendo à terapia imunossupressora ativa. Remissões espontâneas são extremamente raras. Em adultos, a sobrevida em 5 anos é de 70-73%.

Se, em geral, esta é uma variante muito rara de nefrite em adultos, entre pacientes com insuficiência renal terminal sua proporção aumenta significativamente. Assim, de acordo com o USRDS (Registro de Pacientes com Insuficiência Renal Terminal nos EUA), publicado em 1998, entre 12.970 pacientes com uma forma morfológica conhecida de glomerulonefrite que receberam terapia de substituição renal entre 1992 e 1996, 6.497 (50%) apresentavam glomeruloesclerose segmentar e focal.

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Sintomas glomerulosclerose segmentar focal.

Os sintomas da glomeruloesclerose segmentar e focal são caracterizados por síndrome nefrótica (67% dos casos) ou proteinúria persistente, na maioria dos pacientes combinada com hematúria (embora a macrohematúria seja rara), em metade - com hipertensão arterial.

É observada em 15-20% dos pacientes com síndrome nefrótica, mais frequentemente em crianças, nas quais a glomeruloesclerose segmentar e focal é a causa mais comum de síndrome nefrótica resistente a esteroides.

Morfologicamente, é caracterizada por glomeruloesclerose segmentar (segmentos individuais dos glomérulos tornam-se escleróticos) de parte dos glomérulos (alterações focais); os glomérulos restantes estão intactos no início da doença.

O exame imuno-histoquímico revela IgM. Frequentemente, esse tipo de alteração morfológica é difícil de distinguir de "alterações mínimas" do glomérulo; discute-se a possibilidade da transição de "alterações mínimas" para glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). Há uma opinião, não compartilhada por todos os autores, de que se trata de variantes de gravidade variável ou estágios diferentes da mesma doença, unidos pelo termo "síndrome nefrótica idiopática".

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Tratamento glomerulosclerose segmentar focal.

Pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal sem síndrome nefrótica com quadro clínico de nefrite latente ou hipertensiva apresentam prognóstico relativamente favorável (sobrevida renal em 10 anos > 80%). A terapia imunossupressora ativa geralmente não é indicada para esses pacientes (exceto nos casos em que o aumento da atividade se manifesta por outros sinais – síndrome nefrítica aguda). Na glomeruloesclerose segmentar e focal sem síndrome nefrótica, são indicados medicamentos anti-hipertensivos, principalmente os inibidores da ECA, que têm efeito antiproteinúrico e retardam o desenvolvimento e a progressão da insuficiência renal crônica, enquanto o nível pressórico alvo deve ser de 120-125/80 mmHg.

Em pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal com síndrome nefrótica, o prognóstico é grave: insuficiência renal terminal (IRT) ocorre após 6-8 anos e com proteinúria >14 g/24 h - após 2-3 anos.

O desenvolvimento da remissão da síndrome nefrótica melhora significativamente o prognóstico. Assim, entre os pacientes que responderam ao tratamento com remissão completa ou parcial, a frequência de insuficiência renal terminal ao longo de 5,5 anos de observação foi de 28%, em comparação com 60% nos pacientes resistentes. O prognóstico também depende da estabilidade da remissão: a recidiva da síndrome nefrótica torna o prognóstico tão ruim quanto em pacientes primariamente resistentes. No entanto, no início da doença, não há sinais clínicos ou morfológicos confiáveis que possam prever os resultados do tratamento da glomeruloesclerose segmentar focal. O melhor indicador de prognóstico em pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal com síndrome nefrótica é o próprio fato da resposta ao tratamento da glomeruloesclerose segmentar focal - o desenvolvimento da remissão da síndrome nefrótica.

Durante muito tempo, acreditou-se que o tratamento da glomeruloesclerose segmentar e focal com síndrome nefrótica com imunossupressores era inútil. Atualmente, foi demonstrado que remissão completa ou parcial pode ocorrer em alguns pacientes com tratamento prolongado. Um aumento na frequência de remissões está associado a um aumento na duração da terapia inicial com glicocorticoides. Em estudos que alcançaram alta frequência de remissões, a dose inicial de prednisolona [geralmente 1 mg/kg/dia] até 80 mg/dia] foi mantida por 2 a 3 meses e, em seguida, reduzida gradualmente durante o tratamento subsequente.

Entre os pacientes adultos que respondem ao tratamento com glicocorticoides para glomeruloesclerose segmentar e focal, menos de 1/3 desenvolve remissão completa em 2 meses, e a maioria em 6 meses após o início da terapia. O tempo necessário para o desenvolvimento de remissão completa é, em média, de 3 a 4 meses. Com base nisso, propõe-se atualmente definir a resistência a esteroides em pacientes adultos com glomeruloesclerose segmentar e focal primária como a persistência da síndrome nefrótica após 4 meses de tratamento com prednisolona na dose de 1 mg/kg x dia.

O tratamento com corticosteroides da glomeruloesclerose segmentar focal com glomeruloesclerose segmentar focal primária é indicado na presença de síndrome nefrótica; função renal relativamente preservada (creatinina não superior a 3 mg%); ausência de contraindicações absolutas para terapia com corticosteroides.

Quando a síndrome nefrótica ocorre pela primeira vez, é prescrito o seguinte:

• prednisolona na dose de 1-1,2 mg/kg/dia) por 3-4 meses;
• se ocorrer remissão completa ou parcial, a dose é reduzida para 0,5 mg/kg/dia (ou 60 mg em dias alternados) e o tratamento da glomeruloesclerose segmentar focal continua por mais 2 meses, após os quais a prednisolona é gradualmente (ao longo de 2 meses) descontinuada;
• em pacientes que não respondem ao tratamento inicial, a dose de prednisolona pode ser reduzida mais rapidamente - dentro de 4 a 6 semanas;
• Para pacientes com mais de 60 anos, a prednisolona é prescrita em dias alternados (1-2 mg/kg por 48 horas, máximo de 120 mg por 48 horas) - os resultados são comparáveis ao efeito em pacientes jovens que recebem prednisolona diariamente. Isso pode ser explicado pela diminuição da depuração dos corticosteroides relacionada à idade, o que prolonga seu efeito imunossupressor;
• Citostáticos em combinação com glicocorticoides como terapia inicial não aumentam a frequência de remissões em comparação com glicocorticoides isoladamente. No entanto, no futuro, pacientes que recebem citostáticos apresentam menos recidivas do que aqueles que recebem apenas corticosteroides (18% em comparação com 55%), ou seja, as remissões são mais estáveis. Se a remissão durar mais de 10 anos, a probabilidade de recidivas é baixa.

Tratamento de recidivas em pacientes que respondem ao tratamento com glicocorticoides

• Em pacientes adultos com glomeruloesclerose segmentar focal sensível a esteroides, as recidivas são observadas com menos frequência em comparação às crianças e, na maioria dos casos (> 75%), a remissão da síndrome nefrótica pode ser alcançada novamente com o tratamento repetido.
• Em recaídas tardias (6 meses ou mais após a descontinuação dos corticosteroides), um tratamento repetido com glicocorticoides é suficiente para atingir a remissão.
• Em caso de exacerbações frequentes (2 ou mais recidivas em 6 meses ou 3-4 recidivas em 1 ano), bem como em caso de dependência de esteroides ou indesejabilidade de altas doses de glicocorticoides, são indicados medicamentos citostáticos ou ciclosporina A.
• A terapia citostática permite remissões repetidas em 70% dos pacientes sensíveis a esteroides. Ciclofosfamida (2 mg/kg) ou clorbutina (0,1-0,2 mg/kg) por 8 a 12 semanas é frequentemente combinada com um tratamento curto de prednisolona [1 mg/kg x dia) por 1 mês, seguido de suspensão].
• A ciclosporina [5-6 mg/(kg x dia) em 2 doses] também é altamente eficaz em pacientes sensíveis a esteroides: a maioria atinge a remissão em 1 mês. No entanto, a manutenção da remissão geralmente requer o uso contínuo do medicamento: a redução da dose ou a descontinuação resulta em recidiva em 75% dos casos.

Tratamento da glomeruloesclerose segmentar focal resistente a esteroides

Este é o problema mais difícil. Duas abordagens são utilizadas: tratamento com citostáticos ou ciclosporina A.

• Ciclofosfamida ou clorbutina, independentemente da duração (de 2 a 3 a 18 meses), causam remissão em menos de 20% dos pacientes resistentes a esteroides. Em nossas observações, a remissão se desenvolveu em 25% deles após 8 a 12 ciclos de pulsoterapia com ciclofosfamida.
• A ciclosporina, especialmente em combinação com baixas doses de prednisolona, causa remissões com frequência quase igual (25% dos pacientes); se a remissão não se desenvolver em 4 a 6 meses, o tratamento adicional da glomeruloesclerose segmentar focal com ciclosporina é inútil. Em nossas observações, a ciclosporina causou remissão em 7 de 10 pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal com síndrome nefrótica dependente ou resistente a esteroides.

S. Ponticelli et al. (1993) relataram remissões de 50% (21% completas e 29% parciais) no tratamento com ciclosporina de adultos resistentes a esteroides com síndrome nefrótica e glomeruloesclerose segmentar focal. No entanto, os autores definiram a resistência a esteroides como a ausência de resposta após 6 semanas de tratamento com prednisolona 1 mg/(kg x dia), o que não atende aos critérios modernos (4 meses de tratamento ineficaz da glomeruloesclerose segmentar focal). Após a descontinuação do medicamento, a taxa de recidiva foi alta, mas o número de casos de insuficiência renal terminal foi 3 vezes menor do que em pacientes que receberam placebo. Em alguns pacientes, nos quais a remissão foi mantida pela ciclosporina por um longo período (pelo menos um ano), tornou-se possível a descontinuação lenta do medicamento sem recidiva.

Assim, embora nenhuma das abordagens seja suficientemente eficaz em pacientes com resistência a esteroides, a ciclosporina parece ter alguma vantagem sobre os citostáticos.

A ciclosporina deve ser usada com cautela em pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal com insuficiência renal preexistente e alterações tubulointersticiais. Em pacientes que necessitem de tratamento contínuo com ciclosporina por mais de 12 meses, é necessária uma nova biópsia renal para avaliar o grau de nefrotoxicidade (gravidade da esclerose intersticial).

Tratamentos não imunológicos para glomeruloesclerose segmentar e focal

Na glomeruloesclerose segmentar e focal, os inibidores da ECA são mais eficazes; algum sucesso também pode ser alcançado com terapia de redução de lipídios.

Assim, no tratamento de pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal, é necessário orientar-se pelas seguintes disposições:

• uma conclusão sobre a resistência aos esteroides em pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal e síndrome nefrótica pode ser feita somente após 3-4 meses de tratamento com corticosteróides;
• citostáticos e ciclosporina A são mais eficazes em pacientes com síndrome nefrótica sensível a esteroides (indicados para recaídas frequentes ou dependência de esteroides), mas podem levar à remissão em 20-25% dos casos resistentes a esteroides;
• Se a terapia imunossupressora for ineficaz ou impossível, inibidores da ECA e medicamentos hipolipemiantes são indicados.

Previsão

O prognóstico da glomeruloesclerose segmentar e focal é agravado pelos seguintes fatores:

• presença de síndrome nefrótica;
• hematúria grave;
• hipertensão arterial;
• hipercolesterolemia grave;
• falta de resposta à terapia.

A taxa de sobrevida em 10 anos de pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal com síndrome nefrótica (91) foi de 50%, e sem síndrome nefrótica (44) - 90%. De acordo com a literatura, a insuficiência renal terminal se desenvolve após 5 anos em 55% dos pacientes que não responderam à terapia na primeira admissão e em apenas 3% dos que responderam. Entre os sinais morfológicos de mau prognóstico estão o desenvolvimento de esclerose na região do punho glomerular, alterações graves nos túbulos, interstício e vasos, bem como hipertrofia glomerular. O tamanho dos glomérulos é um bom preditor da sobrevida renal e da resposta aos esteroides.

Distingue-se também uma forma morfológica especial de glomeruloesclerose segmentar e focal com prognóstico extremamente desfavorável: a glomerulopatia colapsante, na qual se observa colapso dos capilares glomerulares, hipertrofia e hiperplasia pronunciadas das células epiteliais, microcistos tubulares, distrofia do epitélio tubular e edema intersticial. O mesmo quadro é descrito na infecção pelo HIV e no abuso de heroína. O quadro clínico é caracterizado por síndrome nefrótica grave e aumento precoce da creatinina sérica.

Mal-estar e febre são algumas vezes observados, levando à discussão da possibilidade de uma etiologia viral.

A glomeruloesclerose segmentar focal frequentemente recorre no transplante – em cerca de 1/4 dos pacientes, mais frequentemente em crianças. Foram descritos casos familiares de glomeruloesclerose segmentar focal, caracterizados por um curso progressivo, resistência à terapia com esteroides e recidivas da glomeruloesclerose segmentar focal após o transplante.

O problema da glomeruloesclerose segmentar e focal é complicado pelo fato de que as mesmas alterações morfológicas são possíveis em outras condições patológicas - na nefropatia de refluxo, uma diminuição na massa do parênquima renal (por exemplo, em um rim remanescente - após a remoção de 5/6 do parênquima funcional em um experimento), obesidade patológica, distúrbios genéticos, metabólicos (lipídios, glicose), ação de fatores hemodinâmicos (hipertensão arterial, isquemia, hiperfiltração), etc.

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