Hepatite B crónica: tratamento

O paciente deve ser examinado para verificar a contagiosidade. Isso é especialmente importante se ele for HBeAg-positivo. A família e o parceiro sexual do paciente devem ser examinados separadamente para a presença de HBsAg e anti-HBc; em caso de resultados negativos, recomenda-se a vacinação contra hepatite B.

Repouso no leito não é necessário. A atividade física deve ser dosada. Alimentação normal. O consumo de álcool deve ser evitado, pois melhora o prognóstico para portadores de HBsAg. No entanto, 1 a 2 taças de vinho ou cerveja por dia são aceitáveis, se isso fizer parte do estilo de vida do paciente.

A maioria dos pacientes com hepatite B crônica leva uma vida normal. Apoio psicológico é necessário para evitar a "fuga para a doença".

É necessário descobrir o quão contagioso o paciente é, qual a gravidade dos sintomas ou insuficiência hepática. Uma biópsia hepática geralmente precede a indicação do tratamento. A presença de hepatite crônica grave com cirrose obviamente impõe a necessidade de tratamento urgente. A abordagem para pacientes com alta contagiosidade na fase replicativa e pacientes com baixa contagiosidade na fase de integração do vírus é diferente.

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Pacientes positivos para HBeAg e HBV-DNA

O tratamento da hepatite B viral crônica visa suprimir a contagiosidade, destruir o vírus e prevenir o desenvolvimento de cirrose hepática e, possivelmente, carcinoma hepatocelular. Nenhum método de tratamento livra o paciente do vírus; no entanto, a terapia antiviral bem-sucedida pode reduzir a gravidade do processo e a consequente necrose dos hepatócitos.

Interferon-a

O uso de interferon-α (IFN-α), tanto linfoblastoide quanto recombinante, deve ser considerado. O interferon melhora a expressão das proteínas HLA de classe I e pode aumentar a atividade da interleucina-2 (IL-2) e, assim, destruir hepatócitos doentes.

Interferon no tratamento de pacientes HBeAg-positivos: uma meta-análise (15 estudos)

	Desaparecimento, %
	HBsAg	HBeAg
No tratamento de IFN	7.8	33
Espontâneo	1.8	12

O interferon-a é usado apenas em pacientes com replicação do VHB, o que é determinado por testes positivos para HBeAg e DNA do VHB e, se necessário, HBeAg nos hepatócitos.

O regime nos EUA envolve a administração de 5 milhões de UI por dia ou 10 milhões de UI, 3 vezes por semana, por via subcutânea, durante 16 semanas. Essas doses são maiores do que as usadas na Europa e causam muitos efeitos colaterais, razão pela qual a frequência de interrupções do tratamento é alta. Aumentar a duração do tratamento ou usar doses mais altas do medicamento não afeta a eficácia do tratamento.

Os efeitos colaterais sistêmicos iniciais são geralmente transitórios, ocorrem na primeira semana de tratamento, 4 a 8 horas após a injeção, e são aliviados com paracetamol. Complicações tardias na forma de transtornos mentais, especialmente no contexto de uma doença mental preexistente, são uma indicação para a interrupção do tratamento com interferon. Histórico de transtornos mentais é uma contraindicação à administração de interferon. Alterações autoimunes se desenvolvem 4 a 6 meses após o início do tratamento e incluem o aparecimento de anticorpos antinucleares, antimitocondriais e antitireoidianos. A presença de anticorpos contra microssomas tireoidianos antes do início do tratamento é uma contraindicação à administração de interferon. Infecções bacterianas também são possíveis, especialmente na cirrose hepática.

Uma resposta positiva é caracterizada pelo desaparecimento do HBeAg e do DNA do VHB e por um aumento transitório da atividade das transaminases séricas por volta da 8ª semana, devido à lise dos hepatócitos infectados. A biópsia hepática revela uma diminuição da inflamação e da necrose hepatocelular. As formas replicativas do VHB desaparecem do fígado. Os anticorpos anti-HBe aparecem após aproximadamente 6 meses. O HBsAg desaparece em apenas 5 a 10%, geralmente quando o tratamento é iniciado bem no início do curso da doença. A eliminação do HBsAg pode levar vários meses.

Efeitos colaterais do interferon

Cedo

• Síndrome semelhante à gripe
• Mialgias, geralmente transitórias
• Dor de cabeça
• Náusea

Tarde

• Fraqueza
• Mialgia
• Irritabilidade
• Ansiedade e depressão
• Perda de peso
• Diarréia
• Alopecia
• Mielossupressão
• Infecções bacterianas
• O surgimento de anticorpos autoimunes
• Neuropatia do trato óptico
• Exacerbação do líquen plano

O tratamento com interferon é inquestionavelmente eficaz. De acordo com uma meta-análise de 15 estudos controlados sobre a eficácia do interferon, pacientes HBeAg-positivos apresentam uma taxa 4 vezes maior de perda de HBsAg e uma taxa 3 vezes maior de perda de HBeAg em comparação aos controles.

Pacientes com cirrose descompensada sofrem de efeitos colaterais, especialmente infecções, que são a razão para interromper o tratamento com interferon ou reduzir a dose. No grupo infantil A, mesmo doses baixas (por exemplo, 1 milhão de unidades três vezes por semana) de interferon-a administradas em doses divididas podem ser eficazes, mas nos grupos B ou C, os resultados são insatisfatórios e muitos efeitos colaterais são observados.

A eficácia do tratamento com interferon-a foi demonstrada na remissão a longo prazo da doença hepática em 8 de 15 pacientes com infecção crônica por VHB e glomerulonefrite. A melhora geralmente é observada no curso da doença renal.

Esses resultados foram obtidos em pacientes adultos da raça branca com bom estado geral e doença hepática compensada. Resultados menos favoráveis foram obtidos em pacientes de origem chinesa, entre os quais exacerbações após remissão alcançada com interferon foram observadas em 25%, e o DNA do VHB tornou-se indetectável em apenas 17% dos pacientes nos quais o HBeAg desapareceu.

O interferon pode ser eficaz em crianças. Uma dose total de 7,5 milhões de U/m² ^administrada 3 vezes por semana durante 6 meses resultou em 30% de soroconversão de HBeAg para anti-HBe.

A baixa taxa de sucesso, aliada ao alto custo do tratamento e aos efeitos colaterais, dificulta a seleção de pacientes para o tratamento com interferon. É indicado para profissionais de saúde (cirurgiões, dentistas, enfermeiros, estudantes de medicina, técnicos de laboratório) e indivíduos que trocam frequentemente de parceiros sexuais. A maior eficácia do tratamento é observada em indivíduos que já tiveram hepatite viral aguda, apresentam alta atividade de ALT e baixa viremia.

Análogos de nucleosídeos

Atualmente, a eficácia de análogos de nucleosídeos no tratamento da infecção crônica por HBV está sendo estudada. A adenina arabinosídeo 5-monofosfato (ARA-AMP) é um nucleosídeo de purina sintético com atividade antiviral contra o HBV. Observações iniciais confirmaram esse efeito, mas estudos adicionais não foram conduzidos devido à neurotoxicidade (mialgia, neuropatia periférica) observada ao longo do tratamento. Estudos recentes demonstraram que, como resultado do tratamento com ARA-AMP, o DNA do HBV desaparece do sangue em 37% dos pacientes com infecção crônica por HBV, mas uma resposta completa e sustentada é alcançada apenas com um baixo nível de replicação do HBV. A mialgia foi o motivo da interrupção do tratamento em 47% dos pacientes.

Os análogos de nucleosídeos não possuem atividade intrínseca contra o VHB e são ativados por enzimas presentes nas células. Essas enzimas são altamente específicas para cada espécie hospedeira (humana ou animal), cada tipo de célula e cada estágio do ciclo celular. Isso dificulta a comparação de dados de estudos experimentais, como os conduzidos em culturas de células animais infectadas com hepadnavírus, com dados de estudos em humanos. Diferenças específicas entre espécies também podem causar diferenças na toxicidade desses compostos.

Novos análogos de nucleosídeos orais incluem fialuridina, lamivudina e famciclovir. O perfil de toxicidade é determinado por sua afinidade pelo DNA mitocondrial e nuclear. Se a afinidade pelo DNA nuclear for predominante, a toxicidade aparece em poucas semanas. No entanto, se a afinidade pelo DNA mitocondrial for predominante, os sintomas de toxicidade aparecem somente após vários meses de tratamento. Isso pode ser explicado pela grande reserva funcional das mitocôndrias e pelo grande número de cópias de DNA por mitocôndria. Manifestações graves da síndrome tóxica incluem miopatia, neuropatia, pancreatite, disfunção hepática e acidose láctica.

Um estudo preliminar mostrou bons resultados com o tratamento com fialuridina, com reduções significativas nos níveis de DNA do VHB. No entanto, o estudo de longo prazo foi justificadamente suspenso devido ao desenvolvimento de toxicidade mitocondrial grave e desfechos fatais em voluntários.

A lamivudina inibe a transcriptase reversa, necessária para a transcrição do pré-genoma do RNA do VHB no DNA do VHB. O tratamento com doses de 100-300 mg/dia durante 12 semanas apresenta resultados encorajadores. O DNA do VHB desaparece. Estudos controlados estão em andamento. Atenção especial deve ser dada à possível toxicidade mitocondrial. A descontinuação do medicamento pode ser acompanhada de exacerbação da hepatite.

Lamivudina e famciclovir têm sido usados para prevenir reinfecção após transplante em pacientes com DNA-VHB positivo e cirrose hepática.

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Corticosteroides

Os corticosteroides aumentam a replicação viral e, após sua suspensão, observa-se um "rebote imunológico" na forma de uma diminuição na concentração de DNA do VHB. Após o uso de corticosteroides, é prescrito um ciclo completo de tratamento com interferon. No entanto, este medicamento não é prescrito para pacientes gravemente enfermos, pois o aumento da resposta imune pode levar à insuficiência hepatocelular. Além disso, um estudo controlado comparando a monoterapia com interferon com o tratamento com prednisolona seguido de interferon não revelou vantagens da terapia combinada. No entanto, em pacientes com atividade transaminase sérica inicial inferior a 100 UI/L, a adição de prednisolona ao tratamento melhorou seus resultados.

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Mutações do VHB

Mutações específicas na proteína core interferem na função das células T em estágios mais avançados da infecção crônica pelo VHB e podem reduzir a eficácia do tratamento com interferon. Essas mutações se desenvolvem ao longo da doença e afetam a capacidade do sistema imunológico do hospedeiro de reconhecê-lo. Alguns estudos encontraram associações conflitantes entre mutações e resposta inadequada ao interferon, o que não foi confirmado por outros estudos. O surgimento de mutantes pré-core durante a terapia geralmente prediz a falha na erradicação do vírus, mas alterações na região core não afetam o desfecho geral da doença. Mutantes pré-core podem causar recidivas graves da infecção pelo VHB após transplante de fígado.

Fatores determinantes da resposta de pacientes com hepatite B crônica à terapia antiviral

• Favorável
  • Gênero feminino
  • Heterossexualidade
  • Adesão ao tratamento
  • Breve histórico de infecção
  • Alta atividade da transaminase sérica
  • Presença de sinais histológicos de atividade
  • Baixos níveis de DNA do VHB
• Desfavorável
  • Homossexualidade
  • infecção pelo HIV
  • Infecção de longa duração
  • origem oriental

Em um acompanhamento de 3 a 7 anos de 23 pacientes que responderam ao tratamento com interferon, recidiva foi detectada em 3, enquanto 20 permaneceram HBeAg-negativos e assintomáticos e 13 se tornaram HBsAg-negativos.

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Pacientes negativos para DNA HBeAg e HBV

Esses pacientes são caracterizados por idade avançada e estágio mais avançado da doença hepática. Não há tratamento específico para essa categoria de pacientes, que é predominantemente sintomático e inclui uma gama completa de agentes conhecidos. O ácido ursodesoxicólico, um ácido biliar hidrofílico seguro e não tóxico, reduz o efeito dos ácidos biliares tóxicos retidos em pacientes com lesão hepatocelular. Em uma dose diária de 500 mg, reduz a atividade das transaminases séricas em pacientes com hepatite crônica. Em alguns casos, anticorpos anti-HBe são detectados, mas na presença de DNA do VHB no soro.

Triagem de pacientes para carcinoma hepatocelular

Pacientes HBsAg-positivos com hepatite crônica ou cirrose, especialmente homens com mais de 45 anos, devem ser submetidos a exames preventivos regulares para detecção precoce de carcinoma hepatocelular, quando a ressecção hepática for possível. A dosagem sérica de alfa-fetoproteína e a ultrassonografia são realizadas em intervalos de 6 meses.