Glomerulonefrite mesangioproliferativa

A glomerulonefrite mesangioproliferativa é caracterizada pela proliferação de células mesangiais, expansão do mesângio e deposição de complexos imunes no mesângio e sob o endotélio.

A glomerulonefrite mesangioproliferativa é um tipo morfológico bastante comum de glomerulonefrite, que preenche (ao contrário das variantes anteriores) todos os critérios de glomerulonefrite como uma doença imunoinflamatória. Os principais sintomas da glomerulonefrite mesangioproliferativa são proteinúria, hematúria e, em alguns casos, síndrome nefrótica e hipertensão arterial. O curso da glomerulonefrite mesangioproliferativa é relativamente favorável. Em nossas observações iniciais, a taxa de sobrevida em 10 anos (antes do início da insuficiência renal terminal) foi de 81%. Atualmente, há uma tendência a distinguir diferentes variantes clínicas e morfológicas dependendo da classe de imunoglobulinas prevalentes nos depósitos glomerulares.

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Causas e patogênese da nefropatia por IgA

As causas e a patogênese da nefropatia por IgA estão sob intenso estudo. Uma hipótese sugere a glicosilação anormal da IgA, que leva à sua deposição nos glomérulos e causa ativação leucocitária e uma cascata inflamatória.

Antígenos virais (e outros infecciosos), alimentares e endógenos são discutidos como possíveis fatores etiológicos. Entre os vírus, o possível papel dos vírus respiratórios, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr está sendo estudado. A irradiação UHF das amígdalas (possivelmente estimulando ARVI) causa deterioração da análise de urina, especialmente em pacientes com histórico de macrohematúria.

Há relatos sobre o papel etiológico da micotoxina. Acredita-se que a micotoxina, ao entrar no intestino e interferir na função do sistema imunológico da membrana mucosa, possa ser a causa da IgA-H em humanos.

Entre os antígenos alimentares, o papel do glúten foi comprovado em alguns pacientes. No soro de pacientes com IgA-H, os títulos de IgA-AT para gliadina e outras proteínas alimentares estão aumentados. O papel de antígenos endógenos, incluindo proteínas de choque térmico, é possível.

Fatores genéticos também são importantes. Associações foram descritas entre nefrite por IgA e HLA-BW35, bem como com o antígeno HLA-DR4. Casos familiares são possíveis. Há indícios de uma conexão entre a progressão da IgA-H e o polimorfismo do gene da ECA.

A lesão renal é caracterizada por glomerulonefrite mesangioproliferativa focal ou difusa ou outros tipos de glomerulonefrite proliferativa. Atualmente, há uma tendência a classificar outros tipos morfológicos de glomerulonefrite com deposição de IgA nos rins como IgA-H. Morfologicamente, a atividade da IgA-H é avaliada pelos mesmos sinais que a atividade de outros tipos morfológicos.

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Sintomas de nefropatia por IgA

Os sintomas da nefropatia por IgA desenvolvem-se em idade jovem, mais frequentemente em homens. Em 50% dos pacientes, observa-se macrohematúria recorrente, que ocorre com doenças respiratórias febris nos primeiros dias ou mesmo horas da doença ("macrohematúria sinfaríngea"), menos frequentemente após outras doenças, vacinação ou esforço físico intenso. A macrohematúria é frequentemente acompanhada dedor lombar incômoda e de baixa intensidade, hipertensão transitória e, às vezes, febre. Episódios de macrohematúria podem ser acompanhados de insuficiência renal aguda oligúrica transitória, presumivelmente causada por bloqueio dos túbulos por cilindros eritrocitários.

Na maioria dos casos, esses episódios passam sem deixar vestígios, porém, há descrições de pacientes nos quais a função renal não foi totalmente restaurada após insuficiência renal aguda.

Em outros pacientes, a nefrite por IgA é latente, com microhematúria, frequentemente com proteinúria leve. Em 15-50% dos pacientes (geralmente idosos e/ou com microhematúria), a síndrome nefrótica pode se juntar em estágios tardios (em nossas observações, em 25% dos pacientes) e, em 30-35%, hipertensão arterial. Entre nossos pacientes com microhematúria, sintomas sistêmicos foram frequentemente observados: artralgia, mialgia, síndrome de Raynaud, polineuropatia e hiperuricemia.

Nefropatia por IgA

Entre as variantes da glomerulonefrite mesangioproliferativa, a principal é a glomerulonefrite com deposição de imunoglobulina A nos glomérulos: nefrite por IgA, nefropatia por IgA (IgA-H) e doença de Berger. Foi descrita por J. Berger et al. em 1967 como hematúria benigna recorrente. Nos anos subsequentes, com observação a longo prazo, estabeleceu-se que, em 20 a 50% dos pacientes adultos, a função renal se deteriora com o tempo. Atualmente, é considerada uma doença persistente ou de progressão lenta.

Atualmente, o escopo da IgA-H está se expandindo significativamente. Vários pesquisadores incluem outros tipos de nefrite neste grupo, nos quais a IgA é detectada nos glomérulos. Ao mesmo tempo, os termos "nefrite por IgA" ou, mais frequentemente, "nefropatia por IgA" estão sendo gradualmente substituídos pelo termo "glomerulonefrite mesangioproliferativa", embora seja mencionado que a IgA-H pertence a um grande grupo de nefrite mesangioproliferativa, que inclui glomerulonefrite com depósitos de C3 e IgG, bem como glomerulonefrite com depósitos de IgM.

O problema é ainda mais complicado pela relação pouco clara entre IgA-H e vasculite hemorrágica (púrpura de Schönlein-Henoch), na qual os níveis séricos de IgA também estão elevados e depósitos de IgA são encontrados nos rins, levando à possibilidade de que IgA-H seja uma forma monoorgânica de vasculite hemorrágica.

A frequência de nefrite por IgA entre outros tipos de glomerulonefrite é de aproximadamente 30% na Ásia e de 10 a 12% na Europa e Austrália. Em alguns países (Japão), a nefrite por IgA tornou-se prevalente (25 a 50%) entre todos os casos de glomerulonefrite crônica. De acordo com nossa clínica, ela foi detectada em 12,7% dos 1.218 casos morfologicamente confirmados de glomerulonefrite (8,5% de todas as biópsias).

Diagnóstico de nefropatia por IgA

No soro sanguíneo de 35 a 60% dos pacientes, o conteúdo de IgA está elevado, com predomínio de suas formas poliméricas. O grau de elevação de IgA não reflete o curso clínico da doença e não afeta o prognóstico. Altos títulos de imunocomplexos contendo IgA também são detectados no soro, que em alguns casos contêm anticorpos contra antígenos bacterianos, virais e alimentares. O complemento sérico geralmente é normal.

O diagnóstico diferencial da nefropatia por IgA é realizado com urolitíase, tumores renais, nefrite por IgA em vasculite hemorrágica e alcoolismo crônico, síndrome de Alport e doença da membrana basal fina.

A doença da membrana basal fina (hematúria familiar benigna) é uma doença de bom prognóstico, cursando com microhematúria; geralmente herdada de forma autossômica dominante; não há depósitos de IgA nos rins; para confirmação definitiva do diagnóstico, é necessária a mensuração da espessura da GBM por microscopia eletrônica, que é de 191 nm na doença da membrana fina e de 326 nm na IgA-H.

A evolução da IgA-H é relativamente favorável, especialmente em pacientes com macrohematúria. A insuficiência renal se desenvolve após 10 a 15 anos em 15 a 30% dos pacientes, com progressão lenta.

Fatores que pioram o prognóstico da nefropatia por IgA:

• microhematúria grave;
• proteinúria pronunciada;
• hipertensão arterial;
• insuficiência renal;
• gravidade das alterações morfológicas (esclerose glomerular, interstício);
• deposição de IgA nas paredes dos vasos periféricos;
• gênero masculino;
• idade avançada no início da doença.

L. Frimat et al. (1997) em um estudo prospectivo identificaram 3 principais fatores clínicos de mau prognóstico: sexo masculino, nível de proteinúria diária acima de 1 g e nível de creatinina sérica acima de 150 mmol/l.

A IgA-H frequentemente recorre no enxerto, em 50% dos receptores em até 2 anos. No entanto, o transplante renal de cadáver apresenta melhor sobrevida do enxerto do que outras doenças renais. O transplante de irmãos com HLA idêntico não é recomendado.

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Tratamento da glomerulonefrite mesangioproliferativa e nefropatia por IgA

Atualmente, o tratamento para glomerulonefrite mesangioproliferativa e nefropatia por IgA não foi desenvolvido. Isso pode ser parcialmente explicado pela alta variabilidade dos desfechos da doença (a insuficiência renal terminal se desenvolve apenas em alguns pacientes e em taxas diferentes) e pela dificuldade de prever o prognóstico em cada paciente individualmente, mesmo levando em consideração os fatores prognósticos clínicos e morfológicos já estabelecidos. A maioria dos estudos realizados até o momento, que concluíram que a proteinúria diminui ou a função se estabiliza como resultado da terapia, baseia-se em observações individuais ou em análises retrospectivas de dados.

Eliminação de focos de infecção, amigdalectomia

A eficácia de outras medidas destinadas a prevenir exacerbações da infecção, como a remoção da fonte de infecção (amigdalectomia) e a antibioticoterapia a longo prazo, ainda é debatida. A amigdalectomia reduz o número de episódios de macrohematúria e, às vezes, também a proteinúria e os níveis séricos de IgA. Há evidências de um possível efeito inibitório da amigdalectomia na progressão do processo renal. Nesse sentido, a amigdalectomia pode ser recomendada a pacientes com exacerbações frequentes de amigdalite.

Alguns autores acreditam que o tratamento antibiótico de curto prazo da infecção respiratória ou gastrointestinal aguda é justificado, especialmente quando a infecção provoca episódios de macrohematúria.

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Glicocorticosteróides e citostáticos

Não há evidências de efeito significativo de imunossupressores (glicocorticoides ou sua combinação com citostáticos) no curso de formas lentamente progressivas da doença.

Um grande estudo multicêntrico italiano que avaliou a eficácia dos glicocorticoides (regime alternado) em pacientes com alto risco de progressão - nível de proteinúria de 1-3,5 g/dia, confirmou uma redução na proteinúria e estabilização da função renal.

Em nossas observações, a terapia citostática foi eficaz em 59% dos pacientes com glomerulonefrite mesangioproliferativa. Em um estudo prospectivo randomizado, a eficácia da pulsoterapia com ciclofosfamida foi a mesma da administração oral, mas houve significativamente menos efeitos colaterais.

Ciclofosfamida, dipiridamol, varfarina (fenilina)

Este método de três componentes (ciclofosfamida por 6 meses, os outros dois medicamentos por 3 anos) reduziu a proteinúria e estabilizou a função renal em um estudo controlado realizado em Singapura. No entanto, uma nova avaliação dos pacientes no estudo de Singapura após 5 anos não revelou diferença na taxa de progressão da insuficiência renal entre pacientes tratados e não tratados.

A ciclosporina na dose de 5 mg/kg x dia) em um estudo randomizado reduziu a proteinúria, a concentração sérica de IgA e a expressão de receptores de interleucina-2 em células T. V. Chabova et al. (1997) trataram 6 pacientes com nefropatia por IgA com proteinúria acima de 3,5 g/dia (média de 4,66 g/dia) e nível de creatinina menor que 200 μmol/l com ciclosporina A; a proteinúria diminuiu após 1 mês para 1,48 e após 12 meses para 0,59 g/dia. Complicações: hipertensão (4 pacientes), hipertricose (2 pacientes), vômito (1 paciente). Em nossos estudos, a ciclosporina A causou remissão em 4 de 6 pacientes com GNMP resistente ou dependente de esteroides com síndrome nefrótica.

O óleo de peixe contendo ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 (que inibem a síntese de prostaglandinas inflamatórias) foi ineficaz em pacientes com nefrite por IgA em três ensaios controlados e retardou a progressão da insuficiência renal em um ensaio controlado em pacientes com função moderadamente prejudicada (creatinina < 3 mg%) que receberam 12 g/dia de óleo de peixe por 2 anos.

Assim, com base na gravidade do prognóstico das diversas variantes da nefropatia por IgA, podem ser recomendadas as seguintes abordagens terapêuticas:

• terapia agressiva não é indicada para pacientes com hematúria isolada (especialmente com episódios de macrohematúria sinfaríngea), proteinúria leve (<1 g/dia) e função renal normal. Inibidores da ECA (para fins nefroprotetores) e dipiridamol podem ser prescritos;
• Pacientes com risco de progressão (proteinúria >1 g em 24 horas, hipertensão arterial, função renal normal ou moderadamente reduzida ou sinais morfológicos de atividade da doença) podem receber prescrição de:
  • Inibidores da ECA: uso prolongado mesmo com pressão arterial normal;
  • óleo de peixe: 12 g/dia por 2 anos (eficácia ainda questionável);
  • corticoides: administração oral de prednisolona em dias alternados, iniciando com 60 mg/dia por 3 meses com redução gradual da dose;
• pacientes com proteinúria grave (>3 g/dia) ou síndrome nefrótica são indicados para terapia ativa - glicocorticoides, citostáticos (inclusive na forma de pulsoterapia com CFA).

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