Doença celíaca: enteropatia por glúten, sintomas e tratamento

A doença celíaca é uma doença autoimune do intestino delgado desencadeada pelo glúten (uma proteína encontrada no trigo, centeio e cevada) em indivíduos geneticamente predispostos (portadores de HLA-DQ2/DQ8). Caracteriza-se por sorologia específica, graus variáveis de atrofia das vilosidades da mucosa e uma resposta clínica a uma dieta sem glúten por toda a vida. A doença pode surgir em qualquer idade e afetar múltiplos órgãos, de modo que a apresentação clínica varia de formas "silenciosas" a má absorção grave. [1]

Na última década, o diagnóstico tornou-se mais preciso: o padrão é a detecção de anticorpos anti-tTG IgA (anti-tTG IgA), com dosagem obrigatória de IgA total, confirmação por anticorpos endomisiais (EMA) e, se necessário, biópsia duodenal. Para crianças, de acordo com os critérios da Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), a verificação "sem biópsia" é permitida com títulos elevados de tTG IgA (≥ 10 limites superiores do normal) e EMA positivo em amostra independente. [2]

A compreensão da imunopatogênese tornou-se mais clara: a transglutaminase tecidual 2 desamina os peptídeos do glúten, aumentando sua afinidade pelo HLA-DQ2/8; isso, então, ativa as respostas das células T, levando à inflamação com aumento da contagem de linfócitos intraepiteliais e dano às vilosidades. Isso abriu caminho para medicamentos direcionados (o inibidor de TG2 ZED1227 e outros), que estão em desenvolvimento clínico como suplementos alimentares. [3]

A doença celíaca está associada à osteoporose, anemia ferropriva, hipertransaminasemia, infertilidade, manifestações neurológicas e cutâneas (dermatite herpetiforme) e, em casos refratários, ao risco de linfoma de células T enteropático. O diagnóstico precoce e uma dieta rigorosa reduzem as complicações e normalizam a qualidade de vida. [4]

Código de acordo com CID-10 e CID-11

Na CID-10, a doença celíaca é codificada como K90.0 (doença celíaca, espru não tropical, enteropatia sensível ao glúten). Este código é usado para um diagnóstico confirmado; durante o tratamento do paciente, códigos para condições associadas (anemia, osteoporose, hipoesplenismo, etc.) são adicionados – isso é importante para o encaminhamento, a notificação e o pagamento do tratamento. [5]

Na CID-11, as doenças do intestino delgado são classificadas no bloco DA90-DA9Z; a doença celíaca em si é codificada como DA95 "Doença celíaca" (versão MMS 2025-01). O sistema CID-11 suporta pós-coordenação (adicionando expansores), permitindo a codificação de manifestações e gravidade de órgãos. Isso facilita a codificação consistente entre registros e estudos. [6]

Tabela 1. Códigos da doença celíaca na CID-10 e CID-11

Classificação	Código	Nome / Nota
CID-10	K90.0	Doença celíaca (enteropatia do glúten), inclui "esprue não tropical"
CID-11 (MMS)	DA95	Doença celíaca; coordenação posterior por complicações/órgãos é permitida

Epidemiologia

A prevalência global da doença celíaca na população é estimada em aproximadamente 0,7-1,4%: cerca de 1,4% por sorologia e 0,7% por biópsia (meta-análise). As taxas variam por região: na Europa e Oceania - cerca de 0,8% por biópsia; na América do Norte - comparável; na América do Sul - menor. A doença é mais frequentemente detectada em mulheres. [7]

Em Espanha, a prevalência estimada é de cerca de 1% da população, com diferenças específicas por idade: alguns estudos relataram uma prevalência mais elevada em crianças (por exemplo, 1:71 em crianças versus 1:357 em adultos nas primeiras séries), mas os dados regionais actuais indicam subnotificação e variabilidade entre comunidades autónomas.[8]

Em parentes de primeiro grau, o risco é significativamente maior do que na população em geral: aproximadamente 11% são sorologicamente positivos e 7% têm doença celíaca confirmada por biópsia (meta-análise de 2024 de 34 estudos). Isso justifica o rastreamento ativo neste grupo. [9]

As tendências de incidência nos últimos anos mostram um aumento na detecção em adultos e idosos, enquanto as taxas em crianças se estabilizaram, refletindo em parte a maior conscientização e a disponibilidade de testes. O padrão clássico de "má absorção" está se tornando menos comum entre os novos casos. [10]

Tabela 2. Marcos epidemiológicos

Indicador	Nota
Prevalência global (sorologia/biópsia)	≈1,4% / ≈0,7%
Europa (biópsia)	≈0,8%
Espanha (geralmente)	~1%, subdiagnóstico significativo
Parentes de 1º grau	11% de soropositividade; 7% de doença celíaca confirmada por biópsia

Razões

A principal causa é uma reação imunológica aos peptídeos de glúten (principalmente gliadina) em portadores de HLA-DQ2 ou HLA-DQ8. Essas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade apresentam peptídeos de glúten desaminados às células T, desencadeando cascatas inflamatórias na mucosa do intestino delgado. Sem exposição ao glúten, a doença não ocorre. [11]

A enzima transglutaminase tecidual 2 (TG2) desempenha um papel central, desaminando epítopos de glúten e aumentando sua afinidade pelo HLA-DQ2/8. A produção de anticorpos contra TG2 é a marca sorológica do diagnóstico. Novos desenvolvimentos de medicamentos (inibidores de TG2) visam essa ligação. [12]

Juntamente com os genes HLA, vários loci não HLA contribuem para a imunidade inata e adaptativa. A microbiota, as infecções e outros fatores ambientais podem modificar o risco e o fenótipo clínico, embora seu papel seja de suporte. [13]

Quando a ingestão de glúten cessa, a inflamação diminui e a mucosa é restaurada, o que confirma a relação de causa e efeito e explica a eficácia da dieta rigorosa. [14]

Fatores de risco

O maior risco está em parentes de primeiro grau (pais, filhos, irmãos). Uma meta-análise de 2024 constatou que 11% são soropositivos e 7% têm doença celíaca confirmada; filhas e irmãs são as mais vulneráveis. Isso justifica a realização regular de testes, mesmo sem sintomas. [15]

Síndromes genéticas (Down, Turner, Williams), doenças autoimunes (tireoidite autoimune, diabetes mellitus tipo 1), deficiência de IgA e dermatite herpetiforme são marcadores de maior probabilidade. Nesses grupos, um limiar baixo para triagem é o padrão. [16]

Gênero feminino e ascendência europeia estão associados a uma prevalência maior, mas a doença celíaca ocorre em todo o mundo e em todos os grupos étnicos. É importante ter cautela com sintomas "atípicos" (anemia, osteopenia, transaminases elevadas, sintomas neurológicos). [17]

Em pacientes com síndrome do intestino irritável, a incidência de doença celíaca é maior do que na população: cerca de 2% por biópsia (6% por sorologia), portanto, o teste é justificado no subtipo diarreico ou misto. [18]

Tabela 3. Grupos de alto risco para triagem direcionada

Grupo	Valores aproximados/notas
Parentes de 1º grau	7% - doença celíaca confirmada por biópsia
Condições autoimunes	Tireoidite, diabetes tipo 1
Síndromes genéticas	Abaixo, Turner, Williams
Gastrofenótipos	SII-D/subtipo misto: até 2% por biópsia

Patogênese

Após a ingestão de glúten, seus fragmentos (peptídeos de gliadina desaminados) são modificados por TG2 e se ligam ao HLA-DQ2/8 nas células apresentadoras de antígenos; células T CD4+ são ativadas, células B produzem anticorpos (para TG2, EMA) e o número de linfócitos intraepiteliais aumenta. O resultado é inflamação, hiperplasia das criptas e atrofia das vilosidades. [19]

Com o tempo, com a exposição contínua ao glúten, desenvolvem-se deficiências (de ferro, folato, vitamina D), osteopenia/osteoporose, transaminasemia e sintomas neurológicos. Uma pequena proporção de pacientes pode desenvolver um curso refratário com clones de células T atípicos. [20]

A ideia fundamental da “terapia de gatilho” é apoiada por observações clínicas e dados transcriptômicos: o bloqueio da desaminação (inibidores de TG2) ou degradação enzimática do glúten atenua a inflamação nos níveis molecular e histológico quando provocada pelo glúten. [21]

As alterações morfológicas são descritas de acordo com a classificação modificada de Marsh-Oberhuber (Marsh 0 a 3c) - desde linfocitose simples até atrofia vilosa completa; entretanto, a variabilidade interobservador requer uma técnica de biópsia padronizada e um morfologista experiente. [22]

Sintomas

As manifestações intestinais típicas incluem diarreia crônica, perda de peso, esteatorreia, distensão abdominal e dor abdominal. Muitos adultos apresentam sintomas predominantemente "não intestinais", incluindo anemia ferropriva, osteopenia/osteoporose, fertilidade prejudicada, fadiga crônica, neuropatia periférica e depressão. [23]

Variantes leves e monossintomáticas são comuns: anemia isolada, transaminases persistentemente elevadas, estomatite aftosa ou dermatite herpetiforme. Esta última é praticamente patognomônica: sua presença é equivalente à doença celíaca e requer a mesma abordagem. [24]

Em crianças, observa-se retardo de crescimento, distensão abdominal, diarreia crônica e, raramente, progressão assintomática com sorologia positiva. É importante reconhecer os fatores relacionados à idade e procurar imediatamente o teste se o título de IgA tTG estiver alto. [25]

Os sinais de alerta para casos suspeitos incluem: perda de peso significativa, desidratação, hipoproteinemia, anemia resistente, fezes com sangue (exigindo a busca de uma causa alternativa), sintomas noturnos e febre - estes devem levar ao diagnóstico imediato e excluir doenças concomitantes. [26]

Classificação, formas e estágios

É feita uma distinção entre as formas clássica (má absorção) e não clássica (predominantemente extraintestinal), bem como entre a forma "silenciosa" (detecção por triagem sem queixas pronunciadas) e a doença celíaca potencial (sorologia positiva sem atrofia). Isso determina a abordagem para monitoramento e reavaliação. [27]

A atividade histológica é descrita de acordo com Marsh-Oberhuber: Marsh 1 - linfocitose intraepitelial; Marsh 2 - hiperplasia da cripta adicionada; Marsh 3a-3c - estágios de atrofia vilosa. A biópsia de controle em adultos é tradicionalmente considerada em casos de sintomas persistentes e dúvidas. [28]

A doença celíaca refratária (DCR) é a persistência da atrofia e dos sintomas por ≥ 12 meses, com adesão alimentar comprovada; distingue-se entre DCR-1 (IEL policlonal) e DCR-2 (clones aberrantes de IEL, com prognóstico mais desfavorável). Essas são variantes raras, mas clinicamente significativas. [29]

Tabela 4. Classificação de Marsh-Oberhuber (simplificada)

Etapa	Características histológicas
Março 0	Norma
1 de março	Linfocitose intraepitelial (>25-30 por 100 enterócitos)
2 de março	+ Hiperplasia da cripta
Pântano 3a-3c	+ Atrofia vilosa (parcial → subtotal → total)

Complicações e consequências

A não adesão à dieta pode levar a deficiências persistentes (ferro, folato, vitamina D/B12), osteoporose e fraturas, fertilidade prejudicada, resultados adversos na gravidez, polineuropatia e problemas cognitivos. O controle da inflamação reduz esses riscos. [30]

A doença refratária aumenta o risco de linfoma de células T enteropático e adenocarcinoma do intestino delgado; a identificação precoce do RCD-2 é fundamental para o alerta oncológico e o tratamento direcionado. [31]

Dermatite herpetiforme, sem dieta, mantém bolhas com coceira e eritema, mas responde bem a uma dieta rigorosa; as sulfonas são usadas a curto prazo como uma ponte para o efeito da dieta. [32]

Tabela 5. Complicações comuns da doença celíaca

Sistema	Complicações
Osso	Osteopenia/osteoporose, fraturas
Hematopoiese	Anemia por deficiência de ferro, deficiência de folato
Neuro/psico	Neuropatia periférica, depressão, comprometimento cognitivo
Oncorisk (raro)	EATL, adenocarcinoma do intestino delgado em RCD

Quando consultar um médico

Você deve procurar atendimento médico imediato se tiver diarreia grave com desidratação, perda progressiva de peso, sinais de má absorção em uma criança, anemia grave, sintomas noturnos prolongados e febre - isso requer exame e correção urgentes. [33]

A consulta de rotina é indicada em casos de anemia ferropriva persistente sem causa aparente, osteopenia/osteoporose, diarreia crônica, elevação das transaminases, dermatite herpetiforme e na presença de parentes de primeiro grau com doença celíaca. [34]

Pacientes com doença celíaca estabelecida devem ser consultados se os sintomas reaparecerem, os títulos de anticorpos permanecerem altos na dieta, perda de peso, dor noturna ou novos sintomas extraintestinais ocorrerem - isso pode indicar ingestão de glúten, doença subjacente ou RCD.[35]

Diagnóstico

Etapa 1. Sorologia para histórico de consumo de glúten. Teste nº 1 - IgA anti-tTG mais IgA total; em caso de deficiência de IgA - IgG tTG/peptídeos de gliadina desaminados (DGP-IgG). Um resultado positivo é confirmado por EMA IgA/IgG. A sorologia é realizada ANTES de qualquer dieta. [36]

Etapa 2. Endoscopia com múltiplas biópsias duodenais. Em adultos com sorologia positiva, o padrão é a confirmação histológica (pelo menos 4-6 biópsias de D2 + 1-2 do bulbo). A avaliação de Marsh-Oberhuber é utilizada, levando em consideração a possível natureza "mosaica" da lesão. [37]

Etapa 3. Abordagem "sem biópsia" em pediatria (ESPGHAN). Em crianças sintomáticas com tTG de IgA ≥ 10 LSN e EMA positivo em uma amostra independente, o diagnóstico é possível sem biópsia (com a técnica de teste correta). Em casos controversos, uma biópsia é realizada; se os resultados forem inconsistentes, uma revisão das lâminas/segunda opinião é solicitada. [38]

Etapa 4. Tipagem de HLA e testes adicionais. A presença de HLA-DQ2/DQ8 é necessária, mas não suficiente para o diagnóstico; a ausência desses alelos torna a doença celíaca extremamente improvável. Em cenários “atípicos” (DIG de longa duração antes dos testes, potencial doença celíaca), o HLA ajuda a estratificar o risco. A triagem de deficiências e a avaliação da densidade óssea fazem parte da avaliação inicial. [39]

Tabela 6. Testes sorológicos: o que e quando

Teste	Papel	Comentários
anti-tTG IgA + IgA total	Triagem nº 1 para adultos e crianças	Para fazer no contexto do glúten
EMA IgA	Confirmação	Alta especificidade
DGP-IgG	Para deficiência de IgA/em bebês	Menos específico em adultos
HLA-DQ2/DQ8	Significado exclusivo	Se o HLA for negativo, é improvável que haja doença celíaca.

Diagnóstico diferencial

É necessário diferenciar da sensibilidade não celíaca ao glúten/trigo (sintomas - sim, sorologia/biópsia dos sinais típicos - não), deficiência de lactase, síndrome do intestino irritável, colite microscópica, infecções crônicas do intestino delgado e doenças inflamatórias intestinais. [40]

A anemia ferropriva sem diarreia requer a exclusão de sangramento oculto, gastrite associada à HP e acloridria, mas, se não houver causa aparente, a sorologia para doença celíaca é indicada. Se as transaminases estiverem elevadas, hepatite viral e doença hepática gordurosa devem ser excluídas; a doença celíaca continua sendo uma causa "oculta" comum. [41]

Em crianças, a diferenciação é feita a partir de distúrbios funcionais e alergias alimentares; em adultos, a partir da SII (a doença celíaca é mais comum em pacientes com SII do que na população em geral). Com Marsh 1-2, a gama de alternativas é particularmente ampla, portanto, uma combinação de sorologia, morfologia e avaliação clínica é importante. [42]

Tabela 7. Doença celíaca e condições mimetizadoras

Estado	O que é semelhante	O que o torna diferente
Sensibilidade ao NCGH/trigo	Dor, inchaço, diarreia	tTG/EMA e biópsia negativos
SII	Dor/dificuldade com fezes	Sorologia/biópsia normal
Colite microscópica	Diarreia aquosa	Biópsias de cólon (colite linfocítica/colagenosa)
Intolerância à lactose	Inchaço, formação de gases	Associação com produtos lácteos contendo açúcar

Tratamento

O principal e único método básico comprovado é uma dieta rigorosa sem glúten (DGL) por toda a vida, excluindo trigo, centeio e cevada; a maioria dos pacientes tolera aveia "pura", mas somente se houver garantia de ausência de contaminação cruzada. A reeducação alimentar é melhor realizada com um nutricionista familiarizado com a doença celíaca: isso aumenta a adesão, reduz a ansiedade e acelera a cicatrização da mucosa. Os marcadores (tTG/EMA) devem diminuir nos primeiros 6 a 12 meses. [43]

O suporte nutricional é essencial: correção das deficiências de ferro, folato, vitamina D e B12 e cálcio; densitometria em caso de fatores de risco (mulheres na pós-menopausa, doença não tratada a longo prazo). Em caso de má absorção grave, a reabilitação alimentar gradual é indicada; em caso de hipolactasia, restrição temporária de lactose. [44]

O monitoramento inclui exame clínico e sorologia a cada 6-12 meses durante o primeiro ano e, posteriormente, individualmente; em caso de "não resposta" à DSG, verifica-se a ingestão oculta de glúten (avaliação dietética, busca por traços de glúten nos alimentos), as condições concomitantes (colite microscópica, SIBO, insuficiência pancreática) e a adesão ao regime. Colonoscopia/biópsia repetida são consideradas conforme indicado. [45]

A doença celíaca refratária (DCR-1) é tratada "do simples ao complexo": cápsulas abertas de budesonida (3-9 mg/dia) por 3 meses, seguidas de azatioprina 2-2,5 mg/kg se a resposta for alcançada; o objetivo é a remissão clínica e histológica e a redução de esteroides. O monitoramento inclui risco de infecção e tecido ósseo. [46]

A RCD-2 requer tratamento em um centro de referência: budesonida/esteroides sistêmicos são frequentemente combinados com tiopurinas; na ausência de resposta, cladarabina, alemtuzumabe e outras estratégias são discutidas sob a supervisão de um hematologista-oncologista. A triagem e o monitoramento para EATL são obrigatórios. [47]

Dermatite herpetiforme: a dieta sem glúten rigorosa é a base; para o controle rápido das manifestações cutâneas, a dapsona pode ser usada na dose mínima eficaz (sob monitoramento hematológico e G6PD), sendo então gradualmente retirada à medida que a dieta se mostra eficaz. O uso prolongado de sulfonas não substitui a dieta sem glúten. [48]

Abordagens novas e promissoras: O inibidor oral de TG2 ZED1227 demonstrou reduzir os danos à mucosa induzidos pelo glúten em um ensaio randomizado, apoiado por dados transcriptômicos moleculares; o medicamento está sendo considerado um adjuvante à dieta sem glúten para proteção contra traços adventícios de glúten. Estudos adicionais e otimização de formulações (TAK-227/variantes) estão em andamento. [49]

Foi demonstrado que as preparações enzimáticas (latiglutenase/glutenases combinadas) reduzem as lesões e os sintomas do desafio ao glúten em subgrupos em vários estudos, mas os resultados são heterogêneos; isso é considerado estritamente uma abordagem investigacional/adjuvante e não um substituto para a DSG.[50]

Os moduladores da densidade da junção intercelular (larazotida) não demonstraram eficácia na fase 3, e o estudo principal foi encerrado; portanto, seu uso na terapia de rotina ainda não é recomendado. Os pacientes devem se concentrar na dieta e em estratégias nutricionais de suporte. [51]

Tabela 8. Gestão e tratamento: “o quê, quando e porquê”

Tarefa	O que estamos fazendo?	Comentários
Base	Restrições orçamentárias rigorosas para a vida	Com nutricionista, monitoramento tTG/EMA
Déficits	Ferro, folato, vitamina D/B12, cálcio	Densitometria de risco
Não respondente	Revisão da dieta, causas associadas	Se necessário, repita as biópsias
RCD-1	Budesonida → azatioprina	No centro com experiência
Novas opções	Inibidores de TG2 (em investigação)	Como adjuvantes da dieta sem glúten

Prevenção

Não há prevenção primária específica: o portador do HLA-DQ2/8 é generalizado, mas a doença nem sempre se manifesta. A melhor "prevenção de complicações" é a detecção precoce e o manejo alimentar rigoroso, especialmente em grupos de alto risco. [52]

A educação familiar é importante: aos parentes de primeiro grau é oferecido o rastreio serológico mesmo na ausência de sintomas e, se negativo, o novo teste é feito quando surgem queixas ou a cada poucos anos. [53]

A prevenção secundária de complicações inclui a correção de deficiências, a manutenção da densidade mineral óssea e a vacinação adequada à idade para hipoesplenismo. Consultas regulares com um nutricionista reduzem o risco de exposição oculta ao glúten. [54]

Previsão

Com a dieta sem glúten rigorosa, o prognóstico é favorável: os sintomas regridem, a sorologia se normaliza e a mucosa é restaurada na maioria dos pacientes em 12 a 24 meses. A qualidade de vida é comparável à da população em geral com alta adesão e terapia dietética adequada. [55]

Os fatores desfavoráveis incluem um longo histórico de doença silenciosa antes do diagnóstico, baixa adesão alimentar, formas refratárias e condições autoimunes concomitantes. Nestes casos, o monitoramento e a estratégia de tratamento devem ser mais frequentes e multidisciplinares. [56]

O advento de novos agentes adjuvantes (inibidores de TG2, etc.) pode reduzir o impacto de "traços" aleatórios de glúten no futuro, mas ainda não são capazes de substituir a dieta. Portanto, o papel da educação do paciente e da equipe (médico e nutricionista) permanece central. [57]

Tabela 9. O que influencia a previsão

Fator	Influência
Diagnóstico precoce, dieta sem glúten rigorosa	Melhora os resultados
Alto comprometimento	Menos recaídas/deficiências
RCD-2, diagnóstico tardio a longo prazo	Piora o prognóstico
Doenças autoimunes comórbidas	Exige monitoramento rigoroso

Perguntas frequentes

Todos devem fazer uma biópsia?
Em adultos, a resposta geralmente é sim: sorologia positiva mais biópsia continua sendo o padrão. Em crianças, o ESPGHAN permite um diagnóstico "sem biópsia" com IgA tTG ≥10 LSN e confirmação de EMA em uma segunda amostra. [58]

Com que frequência a dieta deve ser revisada e os anticorpos monitorados?
Normalmente, de 6 a 12 meses após o início da dieta e, a partir daí, individualmente. Se os níveis de anticorpos permanecerem positivos ou os sintomas persistirem, o glúten "oculto" e as causas associadas são investigados. [59]

É possível tratar com "comprimidos em vez de dieta"?
Não. Medicamentos orais estão em desenvolvimento; inibidores de TG2 (por exemplo, ZED1227) têm se mostrado promissores como adjuvantes da dieta, mas não como substitutos. A larazotida não demonstrou eficácia na fase 3. [60]

Quais parentes devem ser testados?
Todos os parentes de primeiro grau, mesmo aqueles sem sintomas. Eles apresentam um risco de 7% de doença celíaca confirmada por biópsia; a sorologia deve ser repetida periodicamente. [61]