Células imunes geneticamente modificadas mostram potencial para prevenir rejeição de órgãos

Uma terapia celular de prova de princípio que pode "desarmar" pacientes altamente imunossensibilizados antes do transplante de órgãos foi apresentada na Frontiers in Immunology. Os cientistas projetaram células T reguladoras (Treg) com um receptor quimérico de anticorpo anti-HLA (CHAR) — essencialmente, com uma "isca" da proteína HLA-A2 que ativa as células Tregs quando em contato com células B produtoras de anticorpos anti-HLA-A2. In vitro, essas células Tregs CHAR reconheceram e suprimiram a produção de IgG de alta afinidade em pacientes pré-sensibilizados, mantendo a "identidade" das células Tregs (FOXP3/HELIOS) e não destruindo as células-alvo. Isso proporciona uma chance de dessensibilização direcionada sem imunossupressão total.

Contexto do estudo

Em transplantologia, o principal "conflito de interesses" são os anticorpos contra antígenos HLA do doador. Após transfusões, gestações ou transplantes anteriores, o receptor frequentemente desenvolve sensibilização: IgG anti-HLA e células B de memória, prontas para se "desdobrar" rapidamente, já estão circulando no sangue. Esses pacientes são menos compatíveis, esperam mais tempo por um órgão e apresentam maior risco de rejeição aguda e crônica por anticorpos. Protocolos padrão de dessensibilização (plasmaférese/imunoadsorção, altas doses de IGIV, rituximabe, inibidores de proteassoma, imlifidase) atuam de forma ampla e grosseira: reduzem o pool geral de anticorpos ou células, mas não têm como alvo clones "perigosos" específicos e são acompanhados de toxicidade e riscos infecciosos.

O sistema imunológico possui seu próprio "freio": as células T reguladoras (Treg), que mantêm a tolerância a "corpos estranhos". Nos últimos anos, a terapia com Tregs tornou-se uma estratégia clínica real, mas, na versão "padrão", não é seletiva: as células injetadas não distinguem contra qual antígeno a reação está se desenvolvendo. Portanto, os pesquisadores estão tentando "acertar o alvo": equipar as células Tregs com receptores artificiais que são ativados apenas quando encontram o sinal certo. Foi assim que surgiu a ideia dos receptores quiméricos (semelhantes em espírito às tecnologias CAR), mas montados não com base no anti-CD19, mas a partir dos domínios das próprias moléculas HLA, de modo que as células Tregs sejam ativadas perto das células B, produzindo os anticorpos anti-HLA correspondentes.

Os requisitos críticos para essas células Treg "direcionadas" são duplos. Primeiro, elas devem permanecer Tregs verdadeiras (manter os programas FOXP3/HELIOS e supressores), sem interferir no fenótipo efetor em um contexto de forte estimulação. Segundo, sua ação deve ser direcionada: suprimindo precisamente clones B aloespecíficos e plasmoblastos, interferindo minimamente no restante do sistema imunológico, de modo a não aumentar o custo do tratamento com infecções e riscos tumorais. Se esse problema for resolvido, surgirá um método para dessensibilização suave e precisa antes do transplante e para reduzir a necessidade de imunossupressão total após o transplante.

Finalmente, um contexto prático: em alguns pacientes, a sensibilização é direcionada a um ou dois alelos "problemáticos" (por exemplo, HLA-A2), e são estes que bloqueiam o acesso aos órgãos. A terapia celular direcionada a esses "gargalos" pode expandir o conjunto de doadores compatíveis, acelerar o transplante e reduzir a incidência de rejeição de anticorpos – especialmente em crianças e em receptores com contato "histórico" de longo prazo com HLA estranho (transfusões múltiplas, transplantes repetidos). Portanto, a prova de princípio para Tregs induzidos por anti-HLA é um passo importante para a imunomodulação personalizada em transplantologia.

Como a nova célula é estruturada

• Construção: domínio extracelular de HLA-A2 + dobradiça CD8 + transmembrana CD28 + sinalização "em tandem" CD28-CD3ζ. Este receptor é ativado quando há um anticorpo anti-HLA-A2 na superfície da célula B.
• Especificidade: CHAR-Treg “inicia” especificamente em células B anti-A2, sem afetar outras imunidades.
• Perfil Treg seguro: após ativação, não perdem marcadores de linha (FOXP3, HELIOS), ou seja, permanecem “freios” e não viram “gás”.
• Não citotóxico: diferentemente das células T CD4 convencionais modificadas com o mesmo receptor, as CHAR-Treg não matam as células anti-A2, mas suprimem sua função.

O que exatamente foi verificado?

• Modelo de paciente ex vivo: células mononucleares sanguíneas de pacientes pré-sensibilizados com HLA-A2 foram preparadas com estímulos (HLA-A2-K562), então CHAR-Treg foram adicionados e IgG (ELISA) e composição de células B (citometria de fluxo espectral, UMAP) foram medidas.
• Resultado: após 48 horas e 5 dias, a produção de IgG foi significativamente reduzida (em 2 de 3 amostras de pacientes), a proporção de células B em geral diminuiu sem uma “escolha” óbvia entre subtipos (ingênuos, de memória, de zona marginal, plasmoblastos).
• Interpretação dos autores: A sensibilidade do ensaio pode ser aumentada por ELISA específico para anti-A2 e avaliação separada das classes de IgG; são necessários testes em um número maior de pacientes e para outros alelos HLA (por exemplo, A24).

Por que isso é importante para o transplante?

Atualmente, 20% dos receptores primários e até 75% dos receptores repetidos já possuem anticorpos anti-HLA, o que reduz drasticamente o número de doadores aptos e exige altas doses de imunossupressão. Protocolos de dessensibilização não seletiva (plasmaférese, "zeragem" de células B) não funcionam perfeitamente e estão repletos de complicações – desde infecções até nefrotoxicidade e neurotoxicidade (especialmente em crianças). Tregs direcionados, atuando apenas contra clones B "perigosos", teoricamente permitem maior acesso aos órgãos e redução da toxicidade geral após o transplante.

• Principais benefícios potenciais:
  • Antes do transplante: “remover” a sensibilização a um HLA específico e tornar o paciente comparável a um paciente não sensibilizado.
  • Pós-transplante: reduzir doses de imunossupressão básica e riscos de rejeição crônica de anticorpos.
  • Além do transplante: a abordagem tem aplicações potenciais no HCV e até mesmo em casos de aborto espontâneo, nos quais a mãe desenvolve anticorpos contra o HLA do pai.

O que dizem os próprios autores e a imprensa

A equipe do MUSC (EUA) chama o trabalho de "o primeiro passo em direção à imunossupressão direcionada: suprimindo precisamente as células B que ameaçam o transplante, deixando o restante do sistema imunológico em paz". O comunicado enfatiza o potencial de reduzir os efeitos colaterais e "nivelar o campo de atuação" para aqueles que atualmente são quase impossíveis de serem transplantados devido à sensibilização grave.

Onde estão os limites e o que vem a seguir?

• Esta é uma prova de princípio in vitro/ex vivo em um pequeno número de amostras de pacientes: é muito cedo para falar sobre a clínica. São necessários os primeiros ensaios em humanos, a validação para diferentes HLAs e mecanismos aprofundados (fatores secretados, supressão dependente de contato, transcriptômica de CHAR-Treg).
• É importante definir especificidade e segurança: garantir que a supressão seja estritamente direcionada ao antígeno e não interrompa outros ramos da imunidade.

O que lembrar

• Tregs projetados com “isca” HLA-A2 reconhecem e suprimem células B que são perigosas para o transplante.
• In vitro, eles reduzem a produção de IgG em pacientes sensibilizados e mantêm a estabilidade do fenótipo Treg sem citotoxicidade.
• Trata-se de uma alternativa direcionada à dessensibilização não seletiva, com potencial para reduzir as doses de imunossupressão e ampliar o acesso a transplantes. O próximo passo são os ensaios clínicos.

Fonte: Valentín-Quiroga J. et al. Células T reguladoras humanas projetadas com anticorpo anti-HLA quimérico suprimem células B específicas para aloantígenos de receptores de transplante pré-sensibilizados. Frontiers in Immunology, publicado em 15 de agosto de 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385