Genes do Alzheimer não são os mesmos para todos: estudo descobre 133 novas variantes de risco

Quando se trata de demência, a genética há muito tempo se concentra quase exclusivamente na Europa. Um novo artigo na Nature Communications rompe essa perspectiva: cientistas compilaram o maior catálogo multinacional de variantes associadas à doença de Alzheimer e demências relacionadas (DA/DRDA) até o momento e demonstraram que os efeitos de genes-chave são altamente dependentes da origem. Mais importante ainda, como o famoso APOE ε4 "se comporta" e quais outras variantes podem potencializar ou, inversamente, mitigar seu impacto.

Contexto do estudo

A doença de Alzheimer e as demências relacionadas (DA/DRDA) têm um forte componente genético: desde variantes raras e altamente penetrantes nos genes APP e PSEN1/2 (formas familiares) até dezenas de alelos "comuns" de baixa e média intensidade, formando um risco poligênico. Nesse contexto, um gene – APOE – permanece como uma "âncora forte": o alelo ε4 aumenta significativamente a probabilidade da doença e altera a idade de início, enquanto o ε2 protege com mais frequência. Mas a magnitude do efeito não é universal: depende da origem genética, da estrutura de ligação em torno do APOE e de modificadores vizinhos.

Historicamente, a grande maioria dos estudos genéticos sobre demência foi conduzida em amostras de ascendência europeia. Esse "eurocentrismo" reduz a transferibilidade dos resultados: marcadores, painéis e índices poligênicos funcionam pior em pessoas de ascendência africana, latino-americana, sul-asiática e outras; variantes raras simplesmente não chamam a atenção porque são poucas ou ausentes em europeus. Como resultado, os médicos recebem listas "enviesadas" de alelos de risco, e os pacientes recebem estimativas menos precisas de risco individual e pré-requisitos mais fracos para prevenção direcionada.

Projetos multinacionais em escala de biobancos são projetados para preencher essa lacuna. Eles permitem simultaneamente: (1) refinar o mapa de variantes raras e de splicing nos genes "centrais" de DA/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, etc.); (2) buscar modificadores de risco em portadores de APOE ε4 (alelos em TOMM40 e regiões adjacentes, bem como loci fora do cromossomo 19); (3) reavaliar a "patogenicidade" das variantes, levando em consideração frequências e efeitos em diferentes populações. Isso fornece painéis genéticos mais honestos, melhora a portabilidade da pontuação poligênica e abre uma janela para a busca por alelos "resistentes" – aqueles que mitigam a vulnerabilidade de ε4.

O contexto clínico é claro: quanto mais precisamente compreendermos a arquitetura de risco específica da população, melhor poderemos planejar a triagem, estratificar os pacientes para teste e direcionar intervenções preventivas. Para a ciência, isso representa um passo além da "genética europeia média" para um quadro de risco ancestral individualizado, em que o mesmo fenótipo é composto por diferentes combinações genéticas – e, portanto, requer diferentes soluções diagnósticas e terapêuticas.

O que eles fizeram?

• Combinamos 5 biobancos (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Analisamos 25.001 casos de demência e 93.542 controles de 11 ancestrais genéticos (misturas europeias, africanas, latino-americanas, asquenazes, etc.).
• Nós escaneamos 11 genes “centrais” de AD/ADRD: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

O estudo fez mais do que apenas "compilar" os bancos de dados. A equipe procurou especificamente por variantes raras e de splicing, verificou sua patogenicidade usando ClinVar/ACMG/CADD, calculou o risco poligênico na amostra de melhor potência (ADSP) e — mais importante — analisou modificadores de risco em portadores de APOE ε4 em diferentes populações. O resultado é um mapa funcional para futuras terapias direcionadas e ensaios clínicos justos e inclusivos.

Principais descobertas

• Foram identificadas 156 variantes, 133 das quais eram novas. Esta é a maior "reposição" do painel AD/ADRD de uma só vez.
• Foram encontradas 26 variantes potencialmente causais em grupos não europeus, com 18 completamente ausentes em europeus — outro argumento de que não podemos nos limitar a uma população.
• A APOE de fato "funciona de forma diferente": por exemplo, rs449647-T aumentou o risco em portadores de ε4 de ascendência africana, mas diminuiu em europeus; TOMM40:rs11556505-T foi associado a um risco maior em portadores de ε4, especialmente na Europa.
• Potenciais mitigadores de risco foram identificados em portadores de ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - candidatos a efeitos protetores ou modificadores dependentes de ancestralidade.
• Os controles continham 23 variantes que antes eram consideradas “patogênicas” — um lembrete de que as anotações precisam ser repensadas levando em conta a origem e grandes bancos de dados.

Para entender a escala e a "textura" das descobertas, os autores fornecem exemplos de "migrantes" entre diagnósticos: PSEN1 p.R269H foi encontrado não apenas no Alzheimer precoce, mas também no Alzheimer de início tardio, e TARDBP p.G287S, conhecido na ELA, foi visto pela primeira vez na demência precoce — tais encruzilhadas ajudam a explicar fenótipos mistos em pacientes.

Por que isso é importante agora

• Mais precisamente, alvos: diferentes ancestrais - diferentes combinações de risco. Terapias e painéis preventivos devem levar isso em consideração.
• Ensaios clínicos justos: para garantir que os medicamentos funcionem “para todos”, os ECRs precisam de coortes multiétnicas e estratificação por modificadores APOE.
• Aconselhamento genético correto: a opção “patogênico em alguns, neutro em outros” deixa de ser um paradoxo e se torna a norma da genômica clínica.

Como exatamente isso foi pesquisado?

• WGS com leituras curtas (NovaSeq; alinhado ao GRCh38), triagem de variantes de sentido errado/deslocamento de quadro/parada e splicing, seguido de filtragem para CADD>20 e frequência de “somente casos”.
• No Biobanco do Reino Unido, 815 variantes de genes-alvo foram encontradas na fase de descoberta; a verificação foi realizada no ADSP e no 100KGP.
• A sobreposição de fenótipos (AD, DLB, FTD, etc.) foi avaliada - daí as histórias sobre GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

O que isso muda na prática e na ciência?

• Os painéis de diagnóstico devem “viver” e ser localizados: a mesma “família” de genes, mas com prioridades diferentes por ancestrais.
• Biobancos ≠ "despejo de dados": os autores abriram um navegador on-line (MAMBARD) com frequências/associações de ancestralidade - uma ferramenta para verificação rápida de descobertas raras por médicos e pesquisadores.
• Novas hipóteses de prevenção: a busca por variantes “resistentes” (que retardam o aparecimento da doença em portadores de ε4) é o caminho para estratégias de intervenção geneticamente motivadas.

Nuances e limitações

• Este é um mapa de associação genética, não de biologia funcional: são necessários experimentos em "novatos".
• Nem todos os marcadores (por exemplo, expansões C9ORF72) são capturados pelas leituras curtas do WGS - algumas das variantes "complexas" permanecem "nos bastidores".
• A padronização de fenótipos em biobancos e a qualidade das anotações são um desafio constante, mas a escala e a replicação em vários bancos de dados tornam as inferências mais robustas.

Resumo

O trabalho não se limita a expandir a lista de "suspeitos" genéticos na demência – ele nos ensina a interpretar a genética no contexto dos ancestrais. Para a clínica, isso significa uma seleção mais precisa de testes e alvos; para a ciência, a construção de ECRs inclusivos e a busca por modificadores de risco que possam "encobrir" a vulnerabilidade do APOE ε4.

Fonte: Khani M., Akçimen F., Grant SM et al. Caracterização genética em escala de biobanco da doença de Alzheimer e demências relacionadas em diversas linhagens. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y