Hepatite B crónica

A hepatite B crônica nem sempre é precedida por uma forma aguda reconhecível de hepatite B. No entanto, a cronificação às vezes ocorre imediatamente após um episódio agudo. Em outros casos, apesar do início súbito semelhante ao da doença aguda, a hepatite crônica já está presente. Em aproximadamente 10% dos pacientes adultos com hepatite B aguda, o HBsAg não desaparece do soro em 12 semanas, e eles se tornam portadores crônicos. Recém-nascidos com hepatite B tornam-se portadores crônicos em 90% dos casos.

As principais vias de transmissão do vírus da hepatite B são a parenteral (várias injeções, principalmente intravenosas, transfusões de sangue, seus substitutos e componentes), a sexual e a da mãe para o feto.

A hepatite viral B aguda manifesta-se nas formas anictérica, ictérica ou fulminante. Após a resolução da hepatite viral B aguda, o HBsAg desaparece do soro dentro de 4 a 6 semanas após o início da doença.

A transição do processo para hepatite viral crônica é acompanhada por HBsAgemia. A hepatite viral crônica B (CHVH-B) pode evoluir para cirrose hepática (CL), que pode levar ao desenvolvimento de câncer de fígado.

A hepatite B crônica é uma consequência da hepatite B aguda causada pela persistência do vírus da hepatite B no organismo. A hepatite B crônica é geralmente dividida em duas variantes principais, com base na infecção pela variante "selvagem" (HBe-positivo crônico B) ou mutante do VHB (HBe-negativo anti-HBe-positivo da hepatite B - variantes mutantes pré-core/promotoras do core). Cada uma dessas variantes tem uma distribuição desigual em diferentes regiões, distingue-se por um determinado perfil bioquímico e de replicação da atividade do VHB e pela resposta ao tratamento com interferon e análogos de nucleosídeos. Nos estágios iniciais da hepatite B crônica, um paciente pode apresentar tanto o tipo "selvagem" do VHB quanto a cepa mutante HBeAg-negativa. À medida que a duração da infecção aumenta, a cepa "selvagem" do vírus evolui sob a influência do sistema imunológico do organismo e a porcentagem de formas mutantes começa gradualmente a prevalecer, e, subsequentemente, a variante mutante substitui o tipo "selvagem" do vírus. Nesse sentido, acredita-se que a hepatite B crônica HBeAg-negativa seja uma fase do curso natural da infecção crônica pelo VHB, e não uma forma nosológica distinta. Propõe-se também distinguir entre hepatite B crônica com alta e baixa atividade replicativa. O uso da PCR possibilitou a identificação de pacientes com baixa viremia e o estabelecimento de uma relação entre uma carga viral constantemente alta e desfechos desfavoráveis da doença – cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. Atualmente, propõe-se que uma carga viral constantemente alta seja considerada um dos critérios para a prescrição de terapia antiviral a um paciente com infecção crônica pelo VHB.

No entanto, apenas os resultados de um estudo morfológico do fígado podem diagnosticar hepatite de uma atividade e estágio específicos, com base na avaliação de indicadores como a gravidade da inflamação e a fibrose. Assim, cada paciente com um nível detectável de HBV deve ser considerado um paciente com hepatite B crônica, e o grau de atividade da hepatite e o estágio da fibrose diagnosticados morfologicamente, em combinação com a dinâmica da atividade da ALT e o nível de carga viral, permitem ao médico fazer um diagnóstico preciso e decidir sobre a adequação ou inadequação de iniciar a terapia antiviral neste momento.

Os critérios para portador assintomático do VHB são uma combinação de uma série de características: persistência do HBsAg por 6 meses ou mais na ausência de marcadores sorológicos de replicação do VHB (HBeAg, anti-HBcIgM), níveis normais de transaminase hepática, ausência de alterações histológicas no fígado ou um quadro de hepatite crônica com atividade necroinflamatória mínima [índice de atividade histológica (IAH) 0-4] e nível de DNA do VHB <105 ^cópias /ml.

Em termos de morfologia hepática, "portador inativo de HBsAg" pode ser definido como infecção persistente por HBV sem processo inflamatório-necrótico pronunciado no fígado e fibrose. Apesar do prognóstico geralmente favorável para a maioria desses pacientes, o status de "portador inativo do vírus" não pode ser considerado uma condição permanente, visto que em pacientes que estavam na fase de "portador inativo de HBsAg" é possível a reativação da infecção por HBV e o desenvolvimento repetido de processo inflamatório-necrótico pronunciado no fígado. Nessa categoria de pessoas, também é possível a formação de cirrose e o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, o que justifica a necessidade de monitoramento dinâmico ao longo da vida desse grupo de pacientes. Ao mesmo tempo, a eliminação espontânea de HBsAg ocorre anualmente em 0,5% dos "portadores inativos de HBsAg", e anticorpos anti-HBs são posteriormente registrados no sangue da maioria desses pacientes.

A infecção crônica pelo VHB é caracterizada por uma ampla gama de variantes clínicas do curso e dos desfechos da doença. Existem quatro fases no curso natural da infecção crônica pelo VHB, dependendo da presença de HBeAg no sangue do paciente, do grau de aumento da ALT e do nível de viremia: a fase de tolerância imunológica, a fase de depuração imunológica, a fase de controle imunológico e a fase de reativação.

Os fatores de risco independentes para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular são o sexo masculino do paciente, tabagismo, abuso de álcool, níveis elevados de ALT, presença de HBeAg e níveis persistentemente altos de DNA do VHB (> 10 ⁵ cópias/ml ou 20.000 UI).

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Hepatite B crônica HBe-positiva

A hepatite crônica causada pela infecção pelo VHB, causada pelo tipo "selvagem" do vírus, é disseminada principalmente na Europa e na América do Norte, mas também ocorre em regiões com alto nível de transmissão do HBsAg. Caracteriza-se pelo aumento constante da atividade das transferases hepáticas e por altos níveis de viremia. Dependendo da idade no momento da infecção, essa variante da hepatite B viral evolui de forma diferente. Em crianças infectadas no útero ou no período perinatal até os 18-20 anos de idade, observa-se uma fase de imunotolerância – níveis normais de ALT, ausência de sinais clínicos da doença, alterações histológicas mínimas no fígado, mas presença de alto nível de replicação do DNA do VHB e HBeAgemia. Ao atingir a idade adulta, ocorre a eliminação espontânea do HBeAg em alguns desses pacientes. A depuração imunológica do HBeAg pode ser assintomática ou acompanhada de sinais clínicos de hepatite B aguda. Posteriormente, pode ocorrer remissão da doença e transição para a fase de infecção crônica pelo VHB com um nível indetectável de DNA do VHB no contexto de HBsAgemia persistente.

No entanto, uma proporção significativa de indivíduos infectados no útero ou perinatalmente desenvolvem hepatite B viral crônica HBeAg-positiva com níveis elevados de ALT no soro sanguíneo, a soroconversão HBeAg/anti-HBe nunca ocorre e a hepatite progressiva se desenvolve com um possível desfecho em cirrose hepática. Se a infecção ocorre na infância, a maioria das crianças HB-Ag positivas apresentam níveis elevados de ALT no soro sanguíneo, e a soroconversão de HBeAg para anti-HBe geralmente ocorre entre 13 e 16 anos de idade. Em pacientes infectados na idade adulta (típico da Europa e América do Norte), a doença é caracterizada pela presença de sintomas clínicos, atividade de ALT persistentemente elevada, presença de HBeAg e DNA do VHB no sangue e um quadro histológico de hepatite crônica. Entre pacientes de todas as faixas etárias com infecção por VHB adquirida na infância ou na idade adulta, a taxa de eliminação espontânea de HBeAg do corpo varia de 8 a 12% ao ano. A taxa de depuração espontânea de HBsAg é de 0,5 a 2% ao ano. No geral, 70-80% dos pacientes com infecção crônica por HBV tornam-se portadores assintomáticos ao longo do tempo, e 20-50% dos pacientes com infecção crônica por HBV desenvolvem doença progressiva e podem desenvolver cirrose hepática e carcinoma hepatocelular dentro de 10-50 anos.

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Hepatite B crônica HBeAg-negativa

A hepatite crônica causada por uma variante mutante do VHB é caracterizada pela presença de anti-HBe no sangue, ausência de HBeAg e concentrações mais baixas de VHB em comparação à nepatite viral B HBcAg-positiva. A hepatite viral B crônica HBeAg-negativa é a forma mais comum no sul da Europa e na Ásia; no norte da Europa e nos EUA, ocorre em 10-40% das pessoas com infecção crônica pelo VHB. Na região do Mediterrâneo, a infecção por essa variante da hepatite viral B geralmente ocorre na infância, é assintomática por 3-4 décadas, levando à cirrose hepática em média aos 45 anos de idade. O curso da hepatite viral crônica HBeAg-negativa é caracterizado por atividade de AST e ALT persistentemente elevada (3-4 vezes maior que o normal), observada em 3-40% dos pacientes, ou atividade flutuante de AST e ALT (45-65%) e raras remissões espontâneas de longo prazo (6-15%) dos casos. A transição da hepatite B crônica HBeAg-negativa para uma fase inativa não replicativa de transporte do vírus ou recuperação espontânea quase nunca é observada.

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Tratamento da hepatite B crônica

Os componentes constituintes do conceito de "resposta ao tratamento" estão agora definidos e padronizados.

• Resposta bioquímica (o que significa que o paciente tinha um nível elevado de ALT antes do tratamento) - normalização dos níveis de ALT durante a terapia.
• Resposta histológica - melhora dos índices de atividade histológica em 2 pontos (segundo a escala IGA - índice de atividade histológica - 0-18 pontos) sem piora dos índices de fibrose ou com melhora deste índice quando comparados os resultados da biópsia hepática antes e após o término do tratamento.
• Resposta virológica - diminuição do nível de carga viral no sangue para um nível indetectável (dependendo da sensibilidade do método e do sistema de teste utilizado) e desaparecimento do HBeAg em um paciente com presença de HBeAg no sangue antes do início do tratamento.
• Resposta completa - presença de critérios de resposta bioquímica e virológica e desaparecimento do HBeAg.

Os seguintes conceitos também são distinguidos: resposta ao tratamento durante a terapia, resposta persistente durante a terapia (ao longo do curso), resposta no final da terapia (no final do curso planejado de tratamento), resposta sustentada após o final da terapia no sexto mês e resposta sustentada após o final da terapia no 12º mês.

Os seguintes termos também são usados para descrever exacerbações:

• avanço virológico - o aparecimento ou aumento da carga viral do DNA do VHB em mais de 1xIg10 (aumento de dez vezes) após atingir uma resposta virológica no contexto da terapia antiviral;
• Avanço virológico (rebote) - um aumento na carga viral de DNA do VHB superior a 20.000 UI/ml ou um aumento na carga viral de DNA do VHB superior ao registrado antes do tratamento, enquanto se continua a terapia antiviral. A duração do tratamento, incluindo após atingir o objetivo final do tratamento (consolidação do resultado, terapia de consolidação), depende do tipo de hepatite B viral crônica e do tipo de medicamento utilizado para o tratamento.

O tratamento da hepatite B crônica é realizado com preparações de interferon ou análogos de nucleosídeos.

Na Ucrânia, 2 tipos de medicamentos com interferon (interferon alfa padrão, interferon alfa-2 peguilado) e 3 análogos de nucleosídeos são registrados para o tratamento da hepatite B crônica: lamivudina, entecavir e telbivudina.

Tratamento com interferon

O tratamento com interferon padrão é recomendado para pacientes com hepatite B crônica com baixa carga viral e níveis séricos elevados de aminotransferases (mais de 2 valores normais), uma vez que o tratamento é ineficaz com alta carga viral e níveis normais de ALT. O tratamento com interferon padrão em pacientes com hepatite B crônica HBe-positiva permite alcançar soroconversão HBeAg/anti-HBe em 18-20% dos pacientes, uma resposta bioquímica estável é registrada em 23-25% dos pacientes e uma resposta virológica ao tratamento em 37% dos pacientes. Em 8% dos pacientes que responderam ao tratamento, uma resposta completa à terapia (desaparecimento do HBsAg) pode ser alcançada. Na hepatite B crônica HBeg-negativa, apesar de uma porcentagem maior de pacientes responderem à terapia, durante o tratamento (resposta virológica e bioquímica de 60-70%), uma resposta estável é registrada em apenas 20% dos pacientes e, na maioria dos casos, uma exacerbação é registrada após a descontinuação da terapia. O tratamento é realizado durante 16 semanas na dose de 5 milhões de UI ao dia ou 10 milhões de UI três vezes por semana por via subcutânea.

O interferon alfa-2 peguilado tem as mesmas indicações do interferon padrão, mas a eficácia do tratamento é maior em termos de soroconversão (27-32%). O tratamento é administrado por 48 semanas na dose de 180 mcg uma vez por semana, por via subcutânea.

Tratamento com lamivudina

Em pacientes com hepatite B crônica HBe-positiva, a soroconversão HBeAg/anti-HBe é alcançada em 16-18% dos casos quando se usa 100 mg do medicamento por via oral uma vez ao dia durante um ano e em 27% dos casos quando se usa este medicamento por 2 anos. Foi registrada melhora no quadro histológico do fígado independentemente da soroconversão em aproximadamente 50% dos pacientes. Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa, durante o tratamento com lamivudina por 48-52 semanas, a resposta virológica e bioquímica é observada em 70% dos pacientes, mas após a descontinuação da terapia, um retorno à viremia e um aumento na atividade da ALT são registrados em 90% dos pacientes. A melhora no quadro histológico do fígado também é registrada em mais da metade dos pacientes após um ano de tratamento. Uma resposta virológica completa, como regra, não é registrada. A terapia combinada com interferon e lamivudina não mostrou vantagem sobre a monoterapia com interferons peguilados.

Uma desvantagem significativa da terapia com lamivudina é a alta probabilidade de desenvolvimento de resistência ao medicamento (17-30% após 2 anos) devido à mutação viral. O tratamento pode ser interrompido 6 meses após a soroconversão (6 meses de terapia consolidada). O tratamento é realizado na dose de 100 mg diários por via oral. A lamivudina apresenta um bom perfil de segurança.

Tratamento com entecavir

O entecavir suprime a replicação do VHB de forma mais eficaz e rápida dentro de 48 semanas de tratamento (67 e 90% de eficiência na hepatite B crônica HBe-positiva e HBe-negativa, respectivamente) e com mais de 70% de eficiência na formação de remissão bioquímica em ambas as formas de hepatite B crônica. O efeito da rápida redução do nível de carga viral é registrado, inclusive em pacientes com atividade replicativa inicialmente alta. A resposta histológica é registrada em 70-72% dos pacientes com hepatite B crônica HBe-positiva e HBe-negativa após 48 semanas de terapia. A frequência de soroconversão HBe/anti-HBe após um ano de terapia não excede 21%, mas aumenta com o aumento da duração do tratamento (em 11% dos pacientes que continuaram o tratamento por mais um ano). Uma vantagem significativa do entecavir é a baixa probabilidade de desenvolver resistência ao tratamento (menos de 1% após 5 anos de terapia). A duração ideal do tratamento não foi determinada. O entecavir é administrado na dose de 0,5 mg diários por via oral. Recomenda-se a duração da terapia de consolidação para infecção pelo vírus da hepatite B HBe-positivo por pelo menos 6 meses. Para pacientes que desenvolveram resistência ou refratariedade à lamivudina, o tratamento é administrado na dose de 1,0 mg por dia durante pelo menos 6 meses. O entecavir apresenta um bom perfil de segurança.

Tratamento com telbivudina

A telbivudina é caracterizada pela supressão efetiva da replicação do VHB em até 48 semanas de tratamento (eficácia de 60% e 88% na hepatite B crônica HBe-positiva e HBe-negativa, respectivamente, e com mais de 70% de eficácia na formação de remissão bioquímica em ambas as formas de hepatite B viral crônica). A resposta histológica é registrada em 65% a 67% dos pacientes com hepatite B crônica HBe-positiva e HBe-negativa. A frequência de soroconversão HBe e anti-HBe após um ano de terapia não excede 23%. O risco de desenvolver resistência à telbivudina é significativamente menor do que à lamivudina, mas maior do que com o tratamento com entecavir (8% a 17% após 2 anos de terapia). A telbivudina é caracterizada por um bom perfil de segurança. O tratamento com telbivudina é realizado na dose de 600 mg diários por via oral. A duração da terapia de consolidação para hepatite B viral HBe-positiva é recomendada por pelo menos 6 meses.

Pacientes com hepatite B crônica podem trabalhar. Recomenda-se a observação por um infectologista, um policlínico ou um especialista em hepatologia. Em caso de exacerbação enzimática da doença, recomenda-se o afastamento do trabalho; com aumento da atividade da ALT acima de 10%, recomenda-se a hospitalização. Pacientes com cirrose hepática têm capacidade limitada para o trabalho na ausência de descompensação e ficam incapacitados na presença de sintomas de descompensação da doença.

O entecavir (Baraclude) é um análogo do nucleosídeo de guanosina com atividade potente e seletiva contra a DNA polimerase do vírus da hepatite B. Ele inibe rápida e fortemente a replicação viral a níveis indetectáveis e também é caracterizado por um baixo nível de resistência.

Indicações de uso. O medicamento é indicado para o tratamento de pacientes adultos com hepatite B crônica, acompanhada de função hepática compensada, sinais de replicação viral ativa e inflamação hepática.

Atualmente, a eficácia clínica do entecavir foi estabelecida em seis ensaios clínicos de fase II-III, e outros doze ensaios de fase II-IV estão planejados para estudar a eficácia do entecavir em determinadas categorias de pacientes, bem como para determinar a eficácia comparativa com outros medicamentos antivirais. Vale ressaltar que a maioria dos ensaios clínicos com entecavir foi conduzida com a participação de centros de pesquisa russos.

Com base nos resultados de estudos clínicos de registro, que envolveram um total de aproximadamente 1.700 pacientes com hepatite B crônica, o entecavir demonstrou a capacidade máxima de suprimir a replicação do vírus da hepatite B e um risco mínimo de desenvolvimento de resistência, especialmente em pacientes que não haviam recebido análogos de nucleosídeos anteriormente.

Baraclude é bem tolerado, possui alto perfil de segurança, como a lamivudina, e é fácil de usar (um comprimido por dia). Com base nisso, o medicamento está incluído nas recomendações modernas para o tratamento de pacientes com hepatite B crônica como medicamento de primeira linha (por exemplo, recomendações da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas, 2007; recomendações da Associação Europeia para Doenças Hepáticas, 2008).

Modo de administração e dosagem. Baraclude deve ser tomado por via oral com o estômago vazio (ou seja, pelo menos 2 horas após uma refeição e, no máximo, 2 horas antes da próxima refeição). A dose recomendada de Baraclude é de 0,5 mg uma vez ao dia. Em pacientes refratários à lamivudina (ou seja, pacientes com histórico de viremia pelo vírus da hepatite B que persiste durante o tratamento com lamivudina ou pacientes com resistência confirmada à lamivudina), a dose recomendada é de 1 mg de entecavir uma vez ao dia.