Hepatite crônica

A hepatite crônica é um processo inflamatório difuso polietiológico no fígado que dura mais de 6 meses (Recomendações dos congressos europeus (Roma, 1988) e do mundo (Los Angeles, 1994) de gastroenterologistas). Ao contrário da cirrose do fígado na hepatite crônica não viola a arquitetônica do fígado.

As principais causas são a hepatite B viral ou C, processos auto-imunes (hepatite auto-imune) e medicamentos. Muitos pacientes não têm história de hepatite aguda, e o primeiro sinal de hepatite crônica é um aumento assintomático no nível de aminotransferases. Em alguns pacientes, a primeira manifestação da doença é a cirrose do fígado ou suas complicações (por exemplo, hipertensão portal). Uma biópsia de fígado é necessária para confirmar o diagnóstico, classificação e gravidade do processo.

A terapia destina-se a tratar complicações e a causa subjacente (por exemplo, glicocorticóides em hepatite auto-imune, terapia antiviral para hepatite viral). O transplante de fígado, como regra, é mostrado na fase final do desenvolvimento da doença.

A hepatite crônica é uma doença generalizada. De acordo com os dados de AF Bluger e N. Novitsky (1984), a prevalência de hepatite crônica é de 50 a 60 pacientes por 100 000 habitantes.

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O que causa hepatite crônica?

Como regra geral, a hepatite é definida como crônica com a duração da doença há mais de 6 meses, embora esses prazos sejam condicionais. O vírus da hepatite B (VHB) eo vírus da hepatite C (VHC) são as causas mais freqüentes de hepatite crônica; 5-10% dos casos de infecção por VHB (com ou sem co-infecção com o vírus da hepatite D) e aproximadamente 75% dos casos de infecção pelo VHC são de forma crônica. Os vírus da hepatite A e E não causam hepatite crônica. Embora o mecanismo do desenvolvimento do processo crônico não seja completamente esclarecido, o dano no fígado é determinado principalmente pela resposta imune do organismo à infecção.

Muitos casos são idiopáticos. Em uma alta porcentagem de casos de hepatite crônica idiopática, podem ser detectados sinais pronunciados de lesão hepatocelular imune (hepatite auto-imune), incluindo a presença de marcadores imunológicos sorológicos; associação com antígenos de histocompatibilidade haplótipos característicos de doenças auto-imunes (por exemplo, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); prevalência de linfócitos T e células plasmáticas em preparações histológicas das áreas afetadas do fígado; distúrbios da imunidade celular e função imunorreguladora em estudos in vitro; comunicação com outras doenças auto-imunes (por exemplo, artrite reumatóide, anemia hemolítica auto-imune, glomerolunefritom proliferativa) e uma resposta positiva ao tratamento com glucocorticóides ou imunossupressores. Às vezes, a hepatite crônica apresenta manifestações de hepatite auto-imune e outros distúrbios hepáticos crônicos (por exemplo, cirrose biliar primária, hepatite viral crônica). Esses estados são chamados de síndromes cruzados.

Muitos medicamentos, incluindo isoniazida, metildopa, nitrofuranos e às vezes paracetamol, podem causar hepatite crônica. O mecanismo de desenvolvimento da hepatite depende do fármaco e pode incluir uma resposta imune modificada, a formação de metabolitos intermediários citotóxicos ou distúrbios metabólicos causados genéticamente.

Outras causas de hepatite crônica incluem hepatite alcoólica e esteatohepatites não alcoólicas. Mais raramente, a causa da hepatite crônica é uma deficiência de α ₁ -antitripsina ou doença de Wilson.

Anteriormente, a hepatite crônica foi classificada com base no padrão histológico e hepatite crônica persistente, hepatite crônica lobular e crônica ativa foram isoladas. A última classificação leva em consideração a etiologia, a intensidade da inflamação e necrose (gravidade), bem como o grau de fibrose (estágio), determinado pelo exame histológico. A inflamação e a necrose são potencialmente reversíveis; A fibrose geralmente é irreversível.

Causas da hepatite crônica 

Sintomas da hepatite crônica

As manifestações clínicas são diferentes. Aproximadamente um terço dos casos se desenvolvem após hepatite aguda, mas, mais frequentemente, gradualmente. Em muitos pacientes, a doença é assintomática, especialmente com infecção crônica por HCV. Muitas vezes, há sinais como mal-estar, anorexia e fadiga rápida, às vezes com temperatura subfebril e desconforto indefinido na parte superior do abdômen. A icterícia geralmente está ausente. Muitas vezes, especialmente com a infecção por HCV, as primeiras manifestações clínicas são sinais de doença hepática crônica (por exemplo, esplenomegalia, aranhas vasculares ou asteriscos, eritema palmar, dor no lado direito ). Em alguns pacientes com hepatite crônica, a colestase pode se desenvolver. No processo autoimune, especialmente em mulheres jovens, a manifestação da doença pode envolver praticamente qualquer sistema corporal e inclui sinais como acne, amenorréia, artralgia, colite ulcerativa, fibrose pulmonar, tireoidite, nefrite e anemia hemolítica.

A infecção crônica por HCV às vezes é acompanhada de líquen plano (líquen de Wilson), vasculite mucosa da pele, glomerulonefrite, porfiria cutânea tardia e, possivelmente, linfoma de células B não Hodgkin. Aproximadamente 1% dos pacientes desenvolvem crioglobulinemia com fadiga, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e erupção cutânea (urticária, púrpura ou vasculite leucocitoclástica); mais característica é a crioglobulinemia assintomática.

Diagnóstico de hepatite crônica

O diagnóstico deve ser esperado em pacientes com sintomas semelhantes, com detecção ocasional de um aumento no nível de aminotransferases e se houver uma indicação na história da hepatite aguda. Testes funcionais hepáticos (se não estudados previamente) são investigados, o que deve incluir a determinação do nível de ALT e ACT, fosfatase alcalina e bilirrubina no soro. Um aumento no nível de aminotransferase é a evidência laboratorial mais característica. Embora os níveis de enzimas possam variar, eles são normalmente 100-500 UI / L. ALT geralmente é maior que o ACT. Os níveis de aminotransferase na hepatite crônica podem ser normais se o curso da doença é estável, especialmente com a infecção por HCV.

A fosfatase alcalina geralmente é normal ou ligeiramente elevada, mas às vezes pode ser visivelmente alta. A bilirrubina, em regra, está dentro da norma com um curso suave e nenhuma progressão da doença. No entanto, as mudanças nestes testes laboratoriais não são específicas e podem ser uma consequência de outras doenças, tais como doença hepática alcoólica, recorrência de hepatite viral aguda e cirrose biliar primária.

Se os resultados dos testes laboratoriais confirmarem as manifestações clínicas da hepatite, são realizados testes sorológicos de vírus para excluir o VHB e HCV. Se esses estudos não confirmam uma etiologia viral, é necessária mais pesquisas. Inicialmente, os estudos incluem a determinação de autoanticorpos, imunoglobulinas e o nível de a1-antitripsina. Crianças e adolescentes submetidos a um exame de triagem para a doença de Wilson com a determinação do nível de ceruloplasmina. Os aumentos detectados nas imunoglobulinas séricas sugerem hepatite auto-imune crônica, mas não são definitivas. A hepatite auto-imune geralmente é diagnosticada pela presença de anticorpos antinucleares (AHA) em títulos superiores a 1:80 (em adultos) ou 1:20 (em crianças), anticorpos anti-músculo liso ou anticorpos contra microssomas hepáticos e tipo renal 1 (anti-LKMI).

Em contraste com a hepatite aguda, uma biópsia hepática é necessária se houver suspeita de hepatite crônica. Certos casos de hepatite crônica podem se manifestar apenas por necrose hepatocelular insignificante e infiltração de células inflamatórias, geralmente na área de vênulas portáteis, com arquitetônicas acinar normais e pequena fibrose ou sem fibrose. Tais casos raramente aparecem clinicamente e, como regra, não se transformam em cirrose do fígado. Em casos mais graves, a biópsia geralmente revela necrose periportal com infiltração de células mononucleares, acompanhada de fibrose periportal e proliferação de canais biliares de severidade variável. Acinar architectonics pode ser deformado por zonas de danos e fibrose, às vezes cirrose óbvia do fígado é combinada com sinais de hepatite em curso. Uma biópsia também é realizada para avaliar a gravidade eo estágio da doença.

Na maioria dos casos a causa específica da hepatite crônica não pode ser definido com base em biópsias, embora os casos causados por infecção pelo HBV, pode ser diferenciada pela presença de hepatócitos como "mate" HBV cor e componentes especiais. A hepatite auto-imune geralmente tem infiltração de células linfocíticas e plasmáticas mais pronunciadas. Pacientes com sinais histológicos, porém não serológicos, de hepatite autoimune crônica devem ser diagnosticados com diferentes variantes; muitos deles podem corresponder a síndromes cruzadas.

A albumina e albumina sérica devem ser examinadas para avaliar a gravidade do processo; A insuficiência hepática é caracterizada por um baixo nível de albumina e PV prolongado. Se os sintomas ou sinais de crioglobulinemia se desenvolverem em hepatite crônica, especialmente na hepatite C crônica, os níveis de crioglobulina e o fator reumatóide devem ser investigados; altos níveis de fator reumatóide e baixos níveis de complemento também sugerem crioglobulinemia.

Pacientes com hepatite B crônica para excluir carcinoma hepatocelular devem ser submetidos a uma ultra-sonografia anual e a uma análise da a-fetoproteína vagal, embora opiniões divergentes sobre a rentabilidade dessas táticas. Os pacientes com hepatite C crônica devem ser submetidos a um teste de triagem para HCC apenas no caso de cirrose hepática.

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Tratamento da hepatite crônica

O objetivo do tratamento é tratar complicações (por exemplo, ascite, encefalopatia) e a causa subjacente. As drogas que causaram hepatite devem ser abolidas. Doenças importantes, como a doença de Wilson, são tratáveis. Com hepatite B viral crônica, a prevenção de contato pode ser útil; Os glucocorticóides e os medicamentos imunossupressores devem ser evitados, pois aumentam a replicação de vírus. Não são necessárias medidas preventivas para contatos na infecção por HCV.

Tratamento da hepatite auto-imune

Os glucocorticóides, em associação com azatioprina ou sem, aumentam a expectativa de vida de pacientes com hepatite auto-imune. A prednisolona geralmente é administrada com uma dose de 30-40 mg por via oral uma vez por dia, então a dose cai para o mais baixo, o que mantém aminotransferases em níveis normais ou quase normais. Alguns investigadores prescrevem paralelamente a azatioprina a 1-1,5 mg / kg por via oral 1 vez na fuzz; outros adicionam a azatioprina somente se uma baixa dose de prednisolona não suportar a supressão. A maioria dos pacientes precisa de terapia de baixa dose a longo prazo. O transplante hepático é indicado apenas na fase final da doença.

Tratamento da hepatite B crónica

O tratamento é indicado em pacientes com HBeAg positivo com níveis elevados de aminotransferases. Terapia destina-se a eliminar o DNA do VHB e a converter o paciente de HBeAg para anti-HBe; o desaparecimento de HBsAg do soro é observado em aproximadamente 10% dos pacientes. Para tratamento, use interferão (IFN, geralmente IFN-a 2b) ou lamivudina.

O interferão é administrado por via subcutânea a uma dose de 5 milhões de UI por dia ou 10 milhões de UI subcutaneamente 3 vezes por semana durante 4 meses. Em aproximadamente 40% dos pacientes, este regime elimina o DNA do VHB e causa seroconversão ao anti-HBe; um prenúncio de um efeito positivo geralmente é um aumento temporário nos níveis de aminotransferases. O interferão é utilizado na forma de injeções e muitas vezes é mal tolerado. As primeiras 1-2 doses causam síndrome gripal. Mais tarde, o interferão pode causar fadiga, mal-estar, depressão, supressão da medula óssea e, em casos raros, infecções bacterianas ou distúrbios auto-imunes. Em pacientes com cirrose progressiva do fígado, o interferão pode acelerar o desenvolvimento de insuficiência hepática, portanto, CP é uma contra-indicação para seu uso. Outras contra-indicações incluem insuficiência renal, imunossupressão, transplante de órgãos, citopenia e abuso de substâncias. Pacientes com infecção por VHB e infecção concomitante do vírus da hepatite D geralmente não respondem bem à terapia. Ao contrário da hepatite C crônica, com hepatite B crônica, o uso de interferão pegilado não foi suficientemente estudado, mas os primeiros relatórios parecem promissores.

Como alternativa, a lamivudina é administrada por 100 mg por via oral, uma vez por dia. Embora a lamivudina, ao contrário do interferão, tenha alguns efeitos indesejáveis, mas ao mesmo tempo requer uma terapia de longo prazo, muitas vezes por muitos anos. A lamivudina reduz o nível de DNA do VHB e níveis de aminotransferase em quase todos os pacientes, mas após a interrupção da recorrência do fármaco ocorre antes da seroconversão com HBeAg para anti-HBeg. A seroconversão ocorre em aproximadamente 15-20% dos pacientes após um ano de tratamento, o que aumenta para aproximadamente 40% após 3 anos. O desenvolvimento da resistência à droga é um fenômeno frequente no tratamento a longo prazo. Ao contrário do interferão, a lamivudina pode ser administrada a pacientes com cirrose progressiva do fígado com infecção por VHB, uma vez que não provoca o desenvolvimento de insuficiência hepática. A combinação de interferão e lamivudina não é mais bem sucedida do que a terapia com apenas um medicamento.

Adefovir (tomado por via oral) provavelmente se tornará o medicamento padrão para o tratamento da hepatite B crônica, mas pesquisas adicionais são necessárias. Geralmente é uma droga segura, a resistência raramente se desenvolve.

O transplante de fígado deve ser considerado apenas na fase final da doença hepática causada pelo VHB, mas a infecção ataca agressivamente o transplante e o prognóstico é menos favorável do que o transplante hepático realizado em outras indicações. A terapia prolongada com lamivudina após o transplante melhora o desfecho.

Tratamento da hepatite C crónica

Na hepatite C crónica, o tratamento é indicado se os níveis de aminotransferases são aumentados e os resultados da biópsia demonstram um processo inflamatório ativo com desenvolvimento de fibrose. Terapia destina-se a eliminar o ARN do VHC (resposta estável), que é acompanhada por uma constante normalização do nível de aminotransferases e término da progressão histológica do processo.

O tratamento combinado com ribavirina com interferão-mais pegilada dá os melhores resultados. A administração de interferão-2b peguilado a uma dose de 1,5 μg / kg subcutaneamente uma vez por semana e interferão-2a peguilado a uma dose de 180 μg subcutaneamente uma vez por semana dá resultados comparáveis. A ribavirina geralmente é administrada com uma dose de 500-600 mg por via oral 2 vezes ao dia, embora 400 mg duas vezes ao dia possam ser suficientes para os genótipos dos vírus 2 e 3.

O genótipo e a carga viral do HCV são determinados antes do início do tratamento, pois o regime de tratamento depende disso. O genótipo 1 ocorre com maior freqüência e é relativamente resistente à terapia. A terapia combinada é prescrita por 1 ano; uma resposta estável é observada em aproximadamente 45-50% dos pacientes. Os resultados são mais favoráveis nos pacientes em um estágio inicial da doença e menos favoráveis com a cirrose já desenvolvida do fígado. A carga viral do VHC deve ser determinada após 3 meses; se o nível de ARN não diminui até este momento, pelo menos 2 log em comparação com o inicial, o tratamento pára.

Os genótipos menos comuns 2 e 3 são mais fáceis de tratar. A terapia combinada é necessária somente por 6 meses e causa uma resposta total e sustentada em aproximadamente 75% dos pacientes. Um tratamento mais longo não melhora os resultados.

Ao usar interferão pegilado, ocorrem os mesmos efeitos indesejáveis, como com o uso do interferão padrão, mas podem ser um pouco menos graves. Em alguns pacientes com eventos adversos graves, o tratamento deve ser descontinuado. O medicamento deve ser administrado com precaução e não deve ser prescrito para pacientes com dependência de drogas ou distúrbios psiquiátricos maiores. A ribavirina geralmente é bem tolerada, mas muitas vezes causa anemia hemolítica; A dosagem deve ser reduzida se a hemoglobina for reduzida para menos de 10 g / dl. A ribavirina é uma droga teratogênica para homens e mulheres; Durante todo o período de tratamento e 6 meses após a conclusão do tratamento, os pacientes devem aplicar medidas anticoncepcionais confiáveis. Os pacientes com intolerância à ribavirina devem receber interferão pegilado, mas a monoterapia com interferão não é tão efetiva quanto o tratamento combinado. A monoterapia com ribavirina não tem efeito.

Na maioria dos centros de transplante para pacientes adultos, a indicação mais freqüente para o transplante hepático é cirrose hepática progressiva como resultado da infecção pelo HCV. Embora a infecção pelo VHC se revele em ambos os enxertos, o curso da infecção é geralmente prolongado e a sobrevivência a longo prazo é relativamente alta.

Prognóstico da hepatite crônica

A previsão é muito variável. A hepatite crônica causada por drogas geralmente é resolvida completamente após a retirada do medicamento. Sem tratamento, os casos causados por infecção por VHB podem ser resolvidos (raramente), progridem rapidamente ou lentamente ao longo de uma década com transformação em cirrose do fígado. A resolução do processo geralmente começa com a ponderação transitória da doença e leva a seroconversão de HBeAg para anti-HBe. Com infecção concomitante por HDV, aparece a forma mais grave de hepatite B crônica; sem tratamento, a cirrose se desenvolve em 70% dos pacientes. A hepatite C crónica não tratada leva ao desenvolvimento de cirrose hepática em 20-30% dos pacientes, embora este processo possa durar décadas. A hepatite autoimune crônica geralmente cede à terapia, mas às vezes leva a fibrose progressiva e muitas vezes a cirrose do fígado.

A hepatite B crônica aumenta o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular; o risco também aumenta com hepatite C crônica, mas somente no caso de cirrose.