Hepatite crónica

A hepatite crônica é um processo inflamatório difuso polietiológico no fígado, com duração superior a 6 meses (Recomendações dos Congressos Europeu (Roma, 1988) e Mundial (Los Angeles, 1994) de Gastroenterologistas). Ao contrário da cirrose hepática, a hepatite crônica não altera a arquitetura do fígado.

As principais causas são hepatite viral B ou C, processos autoimunes (hepatite autoimune) e medicamentos. Muitos pacientes não têm histórico de hepatite aguda, e o primeiro sinal da hepatite crônica é um aumento assintomático dos níveis de aminotransferases. Em alguns pacientes, a primeira manifestação da doença é a cirrose hepática ou suas complicações (por exemplo, hipertensão portal). A biópsia hepática é necessária para confirmar o diagnóstico, classificar e determinar a gravidade do processo.

A terapia visa tratar as complicações e a causa subjacente (por exemplo, glicocorticoides para hepatite autoimune, terapia antiviral para hepatite viral). O transplante de fígado geralmente é indicado no estágio final da doença.

A hepatite crônica é uma doença disseminada. Segundo AF Bluger e N. Novitsky (1984), a prevalência da hepatite crônica é de 50 a 60 pacientes por 100.000 habitantes.

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O que causa hepatite crônica?

A hepatite crônica é geralmente definida como uma doença com duração superior a 6 meses, embora esse período seja arbitrário. Os vírus da hepatite B (VHB) e da hepatite C (VHC) são as causas mais comuns de hepatite crônica; 5 a 10% das infecções por VHB (com ou sem coinfecção por hepatite D) e aproximadamente 75% das infecções por VHC tornam-se crônicas. Os vírus das hepatites A e E não causam hepatite crônica. Embora o mecanismo para o desenvolvimento da cronicidade não seja totalmente compreendido, o dano hepático é determinado principalmente pela resposta imunológica do corpo à infecção.

Muitos casos são idiopáticos. Uma alta porcentagem de casos de hepatite crônica idiopática apresenta características proeminentes de lesão hepatocelular imune (hepatite autoimune), incluindo a presença de marcadores imunológicos sorológicos; associação com haplótipos de antígenos de histocompatibilidade característicos de doenças autoimunes (por exemplo, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); predominância de linfócitos T e plasmócitos em preparações histológicas de lesões hepáticas; comprometimento da imunidade celular e da função imunorreguladora em estudos in vitro; associação com outras doenças autoimunes (por exemplo, artrite reumatoide, anemia hemolítica autoimune, glomerulonefrite proliferativa) e uma resposta positiva à terapia com glicocorticoides ou imunossupressores. Às vezes, a hepatite crônica apresenta manifestações tanto de hepatite autoimune quanto de outro distúrbio hepático crônico (por exemplo, cirrose biliar primária, hepatite viral crônica). Essas condições são chamadas de síndromes de sobreposição.

Muitos medicamentos, incluindo isoniazida, metildopa, nitrofuranos e, às vezes, paracetamol, podem causar hepatite crônica. O mecanismo da hepatite depende do medicamento e pode envolver uma resposta imune alterada, a formação de intermediários citotóxicos ou distúrbios metabólicos geneticamente determinados.

Outras causas de hepatite crônica incluem hepatite alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica. Menos comumente, a hepatite crônica é causada por deficiência de alfa _-1 -antitripsina ou doença de Wilson.

Anteriormente, a hepatite crônica era classificada com base em características histológicas e incluía hepatite crônica persistente, hepatite lobular crônica e hepatite crônica ativa. Esta última classificação leva em consideração a etiologia, a intensidade da inflamação e necrose (gravidade) e o grau de fibrose (estágio), determinados pelo exame histológico. A inflamação e a necrose são potencialmente reversíveis; a fibrose geralmente é irreversível.

Causas da hepatite crônica

Sintomas de hepatite crônica

As manifestações clínicas são variáveis. Em cerca de um terço dos casos, elas se desenvolvem após hepatite aguda, mas na maioria das vezes de forma gradual. Muitos pacientes são assintomáticos, especialmente na infecção crônica pelo VHC. Sinais como mal-estar, anorexia e fadiga frequentemente aparecem, às vezes com febre baixa e desconforto vago na parte superior do abdômen. A icterícia geralmente está ausente. Muitas vezes, especialmente na infecção pelo VHC, as primeiras manifestações clínicas são sinais de doença hepática crônica (por exemplo, esplenomegalia, aranhas ou estrelas vasculares, eritema palmar, dor no lado direito ). Alguns pacientes com hepatite crônica podem desenvolver colestase. No processo autoimune, especialmente em mulheres jovens, as manifestações da doença podem envolver virtualmente qualquer sistema do corpo e incluir características como acne, amenorreia, artralgia, colite ulcerativa, fibrose pulmonar, tireoidite, nefrite e anemia hemolítica.

A infecção crônica pelo VHC às vezes está associada a líquen plano (líquen de Wilson), vasculite mucocutânea, glomerulonefrite, porfiria cutânea tardia e, possivelmente, linfoma não Hodgkin de células B. Cerca de 1% dos pacientes desenvolve crioglobulinemia com fadiga, mialgias, artralgias, neuropatia, glomerulonefrite e erupções cutâneas (urticária, púrpura ou vasculite leucocitoclástica); a crioglobulinemia assintomática é mais comum.

Diagnóstico de hepatite crônica

O diagnóstico deve ser considerado em pacientes com sintomas semelhantes, achados incidentais de elevação de aminotransferases e histórico de hepatite aguda. Os testes de função hepática (se não realizados anteriormente) devem incluir ALT e AST séricos, fosfatase alcalina e bilirrubina. A elevação de aminotransferases é o achado laboratorial mais característico. Embora os níveis enzimáticos possam variar, geralmente estão entre 100 e 500 UI/L. A ALT geralmente é maior que a AST. Os níveis de aminotransferase podem estar normais na hepatite crônica se a doença estiver estável, especialmente na infecção pelo HCV.

A fosfatase alcalina geralmente está normal ou ligeiramente elevada, mas pode ocasionalmente estar acentuadamente elevada. A bilirrubina geralmente está normal em casos leves e sem progressão da doença. No entanto, alterações nesses exames laboratoriais não são específicas e podem ser decorrentes de outras doenças, como doença hepática alcoólica, hepatite viral aguda recorrente e cirrose biliar primária.

Se os resultados dos exames laboratoriais confirmarem manifestações clínicas de hepatite, testes sorológicos para vírus são realizados para excluir HBV e HCV. Se esses testes não confirmarem uma etiologia viral, testes adicionais são necessários. Os testes iniciais incluem a determinação de autoanticorpos, imunoglobulinas e níveis de alfa1-antitripsina. Crianças e adolescentes são rastreados para doença de Wilson com determinação dos níveis de ceruloplasmina. Imunoglobulinas séricas elevadas sugerem hepatite autoimune crônica, mas não são definitivas. A hepatite autoimune é geralmente diagnosticada pela presença de anticorpos antinucleares (ANA) em títulos maiores que 1:80 (em adultos) ou 1:20 (em crianças), anticorpos antimúsculo liso ou anticorpos antimicrossomo tipo 1 do fígado e rim (anti-LKMI).

Em contraste com a hepatite aguda, a biópsia hepática é necessária quando há suspeita de hepatite crônica. Certos casos de hepatite crônica podem apresentar apenas necrose hepatocelular leve e infiltração de células inflamatórias, geralmente na área das vênulas portais, com arquitetura acinar normal e pouca ou nenhuma fibrose. Tais casos raramente são clinicamente evidentes e geralmente não evoluem para cirrose. Em casos mais graves, a biópsia geralmente revela necrose periportal com infiltração de células mononucleares, acompanhada de fibrose periportal e proliferação do ducto biliar de gravidade variável. A arquitetura acinar pode ser distorcida por áreas de lesão e fibrose, e às vezes a cirrose evidente está associada a características de hepatite em curso. A biópsia também é realizada para avaliar a gravidade e o estágio da doença.

Na maioria dos casos, uma causa específica de hepatite crônica não pode ser identificada por biópsia, embora os casos devido à infecção por HBV possam ser diferenciados pela presença de hepatócitos em vidro fosco e pela coloração específica dos componentes do HBV. A hepatite autoimune geralmente apresenta infiltração linfocitária e de plasmócitos mais proeminente. Pacientes com evidências histológicas, mas não sorológicas, de hepatite autoimune crônica devem ser avaliados quanto às suas diversas variantes; muitas delas podem corresponder a síndromes de sobreposição.

A albumina sérica e o TP devem ser medidos para avaliar a gravidade do processo; níveis baixos de albumina e TP prolongado são característicos de insuficiência hepática. Se surgirem sintomas ou sinais de crioglobulinemia na hepatite crônica, especialmente na hepatite C crônica, os níveis de crioglobulina e fator reumatoide devem ser medidos; níveis elevados de fator reumatoide e níveis baixos de complemento também sugerem crioglobulinemia.

Pacientes com hepatite B crônica devem ser submetidos anualmente a ultrassonografia e teste de alfa-fetoproteína sérica para descartar carcinoma hepatocelular, embora a relação custo-efetividade dessa abordagem seja controversa. Pacientes com hepatite C crônica devem ser rastreados para CHC somente se desenvolverem cirropatia.

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Tratamento da hepatite crônica

O objetivo do tratamento é tratar as complicações (p. ex., ascite, encefalopatia) e a causa subjacente. Os medicamentos que podem estar causando a hepatite devem ser descontinuados. Doenças subjacentes, como a doença de Wilson, devem ser tratadas. Na hepatite B viral crônica, a profilaxia de contato pode ser útil; glicocorticoides e imunossupressores devem ser evitados, pois aumentam a replicação viral. A profilaxia de contato não é necessária para a infecção pelo VHC.

Tratamento da hepatite autoimune

Glicocorticoides, com ou sem azatioprina, prolongam a sobrevida em pacientes com hepatite autoimune. A prednisolona é geralmente administrada na dose de 30 a 40 mg por via oral uma vez ao dia, sendo então reduzida gradualmente para a menor dose que mantenha as aminotransferases em níveis normais ou próximos do normal. Alguns pesquisadores coadministram azatioprina na dose de 1 a 1,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia; outros adicionam azatioprina apenas se a prednisolona em baixa dose não mantiver a supressão. A maioria dos pacientes necessita de terapia de longa duração com baixa dose. O transplante de fígado é indicado apenas nos estágios finais da doença.

Tratamento da hepatite B crônica

O tratamento é indicado para pacientes HBeAg-positivos com níveis elevados de aminotransferases. O objetivo da terapia é eliminar o DNA do VHB e converter o paciente de HBeAg para anti-HBe; a perda de HBsAg sérico ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes. Interferon (IFN, geralmente IFN-α 2b) ou lamivudina são utilizados para o tratamento.

O interferon é administrado por via subcutânea na dose de 5 milhões de UI por dia ou 10 milhões de UI por via subcutânea, três vezes por semana, durante 4 meses. Em aproximadamente 40% dos pacientes, esse regime elimina o DNA do VHB e induz a soroconversão para anti-HBe; um efeito positivo geralmente é anunciado por um aumento transitório nos níveis de aminotransferases. O interferon é administrado por injeção e, frequentemente, é mal tolerado. As primeiras 1 a 2 doses causam uma síndrome semelhante à gripe. Posteriormente, o interferon pode causar fadiga, mal-estar, depressão, supressão da medula óssea e, raramente, infecções bacterianas ou distúrbios autoimunes. Em pacientes com cirrose avançada, o interferon pode acelerar o desenvolvimento de insuficiência hepática, portanto, a cirrose é uma contraindicação ao seu uso. Outras contraindicações incluem insuficiência renal, imunossupressão, transplante de órgãos, citopenias e abuso de substâncias. Pacientes com infecção pelo VHB e coinfecção pelo vírus da hepatite D geralmente respondem mal à terapia. Ao contrário da hepatite C crônica, o uso de interferon peguilado na hepatite B crônica não foi bem estudado, mas os primeiros relatos parecem encorajadores.

Alternativamente, lamivudina 100 mg por via oral uma vez ao dia é administrada. Embora a lamivudina, ao contrário do interferon, tenha poucos efeitos colaterais, ela também requer terapia de longo prazo, frequentemente por muitos anos. A lamivudina reduz os níveis de DNA do VHB e de aminotransferases em quase todos os pacientes, mas a recidiva ocorre após a interrupção do medicamento antes da soroconversão de HBeAg para anti-HBeg. A soroconversão ocorre em aproximadamente 15-20% dos pacientes após um ano de tratamento, aumentando para aproximadamente 40% após 3 anos. O desenvolvimento de resistência ao medicamento é comum com o tratamento de longo prazo. Ao contrário do interferon, a lamivudina pode ser administrada a pacientes com cirrose avançada devido à infecção pelo VHB, pois não provoca o desenvolvimento de insuficiência hepática. A combinação de interferon e lamivudina não parece ser mais bem-sucedida do que a terapia com qualquer um dos medicamentos isoladamente.

O adefovir (via oral) provavelmente se tornará o medicamento padrão para o tratamento da hepatite B crônica, mas mais pesquisas são necessárias. Geralmente é seguro e raramente desenvolve resistência.

O transplante de fígado deve ser considerado apenas nos estágios finais da doença hepática induzida pelo VHB, mas a infecção ataca o enxerto agressivamente e o prognóstico é menos favorável do que com o transplante de fígado realizado para outras indicações. A terapia prolongada com lamivudina após o transplante melhora o resultado.

Tratamento da hepatite C crônica

Na hepatite C crônica, o tratamento é indicado se os níveis de aminotransferase estiverem elevados e os resultados da biópsia demonstrarem um processo inflamatório ativo com desenvolvimento de fibrose. A terapia visa eliminar o RNA do VHC (resposta sustentada), o que é acompanhado pela normalização constante dos níveis de aminotransferase e pela interrupção da progressão histológica do processo.

A terapia combinada com interferon peguilado e ribavirina apresenta melhores resultados. O interferon-2b peguilado na dose de 1,5 mcg/kg por via subcutânea uma vez por semana e o interferon-2a peguilado na dose de 180 mcg por via subcutânea uma vez por semana apresentam resultados comparáveis. A ribavirina é geralmente administrada na dose de 500-600 mg por via oral duas vezes ao dia, embora uma dose de 400 mg duas vezes ao dia possa ser suficiente para os genótipos 2 e 3 do vírus.

O genótipo e a carga viral do VHC são determinados antes do tratamento, pois influenciam o regime terapêutico. O genótipo 1 é o mais comum e relativamente resistente à terapia. A terapia combinada é administrada por 1 ano; resposta sustentada é observada em aproximadamente 45-50% dos pacientes. Os resultados são mais favoráveis em pacientes com doença inicial e menos favoráveis naqueles com cirrose avançada. A carga viral do VHC deve ser determinada após 3 meses; se os níveis de RNA não diminuírem em pelo menos 2 logaritmos em comparação com o valor basal, o tratamento é interrompido.

Os genótipos 2 e 3, menos comuns, são mais fáceis de tratar. A terapia combinada é necessária por apenas 6 meses e produz uma resposta completa e sustentada em aproximadamente 75% dos pacientes. Tratamentos mais longos não melhoram os resultados.

Com o interferon peguilado, os efeitos adversos são semelhantes aos do interferon padrão, mas podem ser um pouco menos graves. Em alguns pacientes com efeitos adversos graves, o tratamento deve ser descontinuado. O medicamento deve ser usado com cautela e não deve ser usado em pacientes com dependência de drogas ou transtornos psiquiátricos graves. A ribavirina é geralmente bem tolerada, mas frequentemente causa anemia hemolítica; a dosagem deve ser reduzida se a hemoglobina cair para menos de 10 g/dL. A ribavirina é teratogênica em homens e mulheres; os pacientes devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 6 meses após o término do tratamento. Pacientes com intolerância à ribavirina devem receber interferon peguilado, mas a monoterapia com interferon não é tão eficaz quanto a terapia combinada. A monoterapia com ribavirina não tem efeito.

Na maioria dos centros de transplante, a indicação mais comum para transplante de fígado em pacientes adultos é a cirrose progressiva devido à infecção pelo VHC. Embora a infecção pelo VHC seja recorrente no enxerto, o curso da infecção costuma ser prolongado e a sobrevida a longo prazo é relativamente alta.

Prognóstico da hepatite crônica

O prognóstico é altamente variável. A hepatite crônica induzida por medicamentos frequentemente se resolve completamente após a suspensão do medicamento. Casos não tratados devido à infecção por HBV podem se resolver (raramente), progredir rapidamente ou progredir lentamente ao longo de uma década para cirrose. A resolução geralmente começa com uma piora transitória da doença e resulta na soroconversão de HBeAg para anti-HBe. A infecção concomitante por HDV resulta na forma mais grave de hepatite B crônica; sem tratamento, a cirrose se desenvolve em 70% dos pacientes. A hepatite C crônica não tratada progride para cirrose em 20 a 30% dos pacientes, embora esse processo possa levar décadas. A hepatite autoimune crônica geralmente é tratável, mas ocasionalmente leva à fibrose progressiva e, frequentemente, à cirrose.

A hepatite B crônica aumenta o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular; o risco também aumenta com a hepatite C crônica, mas somente se houver cirrose hepática.