Septicemia

Sepse, sepse grave e choque séptico são condições inflamatórias que se desenvolvem durante uma infecção bacteriana generalizada. Na sepse grave e no choque séptico, a perfusão tecidual é gravemente reduzida. As principais causas da sepse são microrganismos gram-negativos, estafilococos e meningococos. A doença frequentemente começa com calafrios, febre, hipotensão e oligúria. Pode ocorrer falência aguda de múltiplos órgãos. O tratamento da sepse envolve terapia de infusão agressiva, antibióticos, cuidados de suporte, monitoramento da glicemia, glicocorticoides e proteína C ativada.

A sepse é conhecida desde os tempos antigos como “putrefação do sangue” (Avicena).

Atualmente, sepse refere-se a complicações do processo purulento, complicações inflamatórias de intervenções cirúrgicas e lesões traumáticas, nas quais a gravidade das manifestações sistêmicas é diretamente proporcional à prevalência do processo inflamatório ou à área da lesão, ou seja, há uma dependência direta da reação do macrorganismo à fonte de infecção.

A sepse é caracterizada pela entrada contínua ou periódica de microrganismos de um foco purulento no sangue, intoxicação microbiana ou tecidual com desenvolvimento de distúrbios graves em múltiplos órgãos e, frequentemente, formação de novos focos de inflamação purulenta em vários órgãos e tecidos.

Uma característica da sepse é a perda da capacidade do corpo de combater patógenos fora do foco infeccioso.

O número de pacientes com sepse aumentou de 4 a 6 vezes nos últimos anos.

A mortalidade na sepse continua alta e varia de 20 a 69%.

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O que causa sepse?

A maioria dos casos de choque séptico é causada por bacilos gram-negativos ou cocos gram-positivos adquiridos em hospitais, frequentemente em pacientes com sistema imunológico comprometido e doenças crônicas. Raramente, Candida ou outros fungos são a causa. Uma forma única de choque causada por toxinas estafilocócicas e estreptocócicas é chamada de choque tóxico.

O choque séptico é mais comum em neonatologia, em pacientes com mais de 35 anos e em gestantes. Os fatores predisponentes incluem diabetes mellitus, cirrose, leucopenia, especialmente doenças oncológicas ou tratamento com medicamentos citotóxicos; a presença de materiais artificiais utilizados em procedimentos diagnósticos ou terapêuticos invasivos, incluindo tubos endotraqueais, cateteres vasculares e urinários, tubos de drenagem, etc.; tratamento prévio com antibióticos ou glicocorticoides. As fontes de infecção podem ser os pulmões e os tratos urinário, biliar e gastrointestinal.

Fisiopatologia da sepse

A patogênese da sepse não é totalmente compreendida. Bactérias ou seus componentes (por exemplo, toxinas) causam ativação de macrófagos teciduais com produção de mediadores pró-inflamatórios, incluindo fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1). Essas citocinas promovem ativação do endotélio, aumento da porosidade da parede vascular e extravasamento de neutrófilos e macrófagos, ativando simultaneamente o sistema de coagulação e anticoagulação, formação de microtrombos constituídos por plaquetas e fibrina na superfície do endotélio danificado. Além disso, as citocinas promovem a liberação de um grande número de outros mediadores, incluindo leucotrienos, lipoxigenase, histamina, bradicinina, serotonina e IL-2. Elas são neutralizadas por mediadores anti-inflamatórios, como IL-4 e IL-10, como resultado da ativação do mecanismo de feedback.

Na fase inicial, as artérias e arteríolas dilatam-se, a resistência arterial periférica diminui; o débito cardíaco geralmente aumenta. Essa condição é descrita como "choque quente". Posteriormente, o débito cardíaco pode diminuir, a pressão arterial cai (com a mesma resistência periférica ou aumento da resistência periférica) e surgem os sinais característicos de choque.

Com o aumento do débito cardíaco, mediadores vasoativos causam desvio do fluxo sanguíneo ao redor dos capilares (efeito de redistribuição). A microcirculação prejudicada, como resultado do desvio e da formação de microtrombos, leva à diminuição do fornecimento de oxigênio e nutrientes, além da remoção prejudicada de dióxido de carbono e produtos metabólicos. A diminuição da perfusão causa disfunção e, às vezes, danos a um ou mais órgãos, incluindo rins, pulmões, fígado, cérebro e coração.

A coagulopatia se desenvolve como resultado da coagulação intravascular com consumo da maioria dos fatores de coagulação; além disso, pode ocorrer fibrinólise aguda.

Sepse - Causas e Patogênese

Sintomas de sepse

A sepse geralmente se manifesta com febre, taquicardia e taquipneia; a pressão arterial permanece normal. Há sinais de um processo infeccioso generalizado. No desenvolvimento de sepse grave ou choque séptico, o primeiro sintoma pode ser uma perturbação do estado mental. A pressão arterial geralmente cai, a pele torna-se paradoxalmente quente e surge oligúria (menos de 0,5 ml/kg/h). Posteriormente, as extremidades tornam-se frias e pálidas, com cianose periférica e manchas, surgindo então sinais de lesão orgânica.

Sepse - Sintomas

Classificação da sepse

Existe uma classificação da sepse com base na gravidade do seu curso.

Sepse é uma infecção generalizada acompanhada por uma resposta do organismo, denominada síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). A SIRS é uma reação inflamatória aguda com manifestações sistêmicas causada pela liberação de numerosos mediadores inflamatórios endógenos na corrente sanguínea. A SIRS também pode se desenvolver em casos de pancreatite e trauma, incluindo queimaduras. O diagnóstico de SIRS baseia-se na presença de dois ou mais dos seguintes critérios:

• Temperatura > 38 °C ou < 36 °C
• Frequência cardíaca > 90 bpm
• Frequência respiratória > 20 vezes/min ou Pa-CO2 32 mmHg.
• Contagem de leucócitos > 12.000 células/µL ou < 4.000 células/µL, ou > 10% de formas imaturas.

Sepse nos EUA

Categoria	Número de casos	Mortalidade (%)	Número de mortes anualmente
Sepse	400.000	15	60.000
Sepse grave	300.000	20	60.000
Choque séptico	200.000	45	90.000

Atualmente, esses critérios são considerados adicionais, mas não precisos o suficiente para serem diagnósticos.

Sepse grave é aquela acompanhada por sinais de dano a pelo menos um órgão. A insuficiência cardiovascular se manifesta por hipotensão, insuficiência respiratória por hipoxemia, insuficiência renal por oligúria e distúrbios hematológicos por coagulopatia.

Choque séptico é uma sepse grave com hipoperfusão de órgãos e hipotensão que não é corrigida em resposta ao suporte de volume inicial.

As classificações a seguir foram desenvolvidas historicamente e são usadas na prática.

1. Dependendo da causa subjacente, existem:
   • sepse primária ou criptogênica (extremamente rara), quando a causa da sepse permanece desconhecida (porta de entrada e foco purulento não são encontrados);
   • sepse secundária, cuja causa é a presença de qualquer foco purulento; dependendo do ponto de entrada da infecção, distinguem-se sepse ginecológica, cirúrgica, urológica, traumatológica, odontogênica, etc.; a sepse cirúrgica é uma doença geral grave que ocorre no contexto de um foco local de infecção existente e requer intervenção cirúrgica e tratamento intensivo geral.
2. De acordo com o tipo de fluxo, distinguem-se:
   • fulminante - desenvolve-se dentro de 1-3 dias após a introdução da infecção (é necessário distinguir sepse fulminante de choque séptico - uma complicação que pode ocorrer com qualquer forma e duração do processo purulento);
   • aguda - desenvolve-se dentro de 4 dias a 2 meses da introdução da infecção;
   • subaguda - de 2 a 6 meses;
   • sepse crônica.

Alguns autores também distinguem a sepse recorrente, caracterizada por períodos alternados de exacerbações (quando todos os sintomas são claramente expressos) e períodos de remissão (quando não é possível identificar nenhum sintoma perceptível).

3. Dependendo das características do quadro clínico, distinguem-se as seguintes formas de sepse:
   • septicemia (sepse sem metástases);
   • septicopemia (sepse com metástases).

De acordo com a classificação da conferência de consenso internacional (1991), é feita uma distinção entre febre purulenta-reabsortiva (sepse) e septicemia estafilocócica aguda.

Em nosso país, a classificação de sepse proposta pela Conferência Internacional de Consenso em 1991 não recebeu o devido reconhecimento, aparentemente devido a problemas terminológicos. Atualmente, os seguintes termos são mais comumente utilizados.

“A primeira opção, frequentemente encontrada, é a sepse como complicação de uma infecção cirúrgica, quando “quanto pior for localmente (no foco purulento), pior será o estado geral do paciente”.

Nessa situação, a sepse reflete essencialmente um certo grau de gravidade da condição do paciente. Nesses casos, ao formular um diagnóstico, a sepse deve ocupar o lugar apropriado: por exemplo, necrose pancreática, flegmão retroperitoneal, sepse. Essa ordem determina as táticas de diagnóstico e tratamento – a prioridade não são as tentativas de imunomodulação e desintoxicação extracorpórea, mas a drenagem adequada do foco purulento.

A segunda opção é a sepse como doença rara – septicopemia – quando o critério determinante é a ocorrência de focos piêmicos (purulentos) metastáticos. Assim, na formulação do diagnóstico, após a palavra "sepse", deve-se indicar o foco primário da infecção, seguido de uma lista das localizações dos focos purulentos piêmicos (secundários).

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Diagnóstico de sepse

A sepse é diagnosticada em pacientes com SIRS ou disfunção orgânica associada a um processo infeccioso generalizado. Em pacientes com sinais de resposta inflamatória sistêmica, é necessário focar na busca da fonte do processo infeccioso com base na anamnese, exame físico e laboratorial, incluindo urina (especialmente se houver cateter urinário), sangue e outros fluidos fisiológicos. Na sepse grave, os níveis de procalcitonina e proteína C-reativa no sangue estão elevados.

Além disso, é necessário excluir outras causas de choque (hipovolemia, infarto do miocárdio). Mesmo na ausência de infarto do miocárdio, a hipoperfusão pode levar a alterações no ECG semelhantes à isquemia.

É necessário realizar hemograma completo, gasometria arterial, radiografia de tórax, dosagem de eletrólitos sanguíneos, lactato ou PCO2 sublingual e função hepática. No início do choque séptico, a contagem de leucócitos pode cair para menos de 4.000/μl e o número de neutrófilos imaturos pode aumentar para 20%. Após 1 a 4 horas, a situação muda e, via de regra, há um aumento significativo na contagem total de leucócitos para mais de 15.000/μl e de neutrófilos imaturos para mais de 80% (com predomínio de formas jovens). Inicialmente, observa-se uma queda na contagem de plaquetas para menos de 50.000/μl.

A insuficiência respiratória desenvolve-se precocemente na forma de hiperventilação com alcalose respiratória (baixa PaCO2 e aumento do pH arterial) visando compensação parcial da acidose láctica. À medida que o choque se agrava, a acidose metabólica aumenta. A insuficiência respiratória precoce leva à hipoxemia com PaO2 inferior a 70 mmHg. A radiografia de tórax pode mostrar sombras infiltrativas difusas. Os níveis séricos de ureia e creatinina geralmente aumentam em decorrência da insuficiência renal. A bilirrubina e as transaminases podem estar elevadas mesmo na ausência de sinais de insuficiência hepática.

Até 50% dos pacientes com sepse grave apresentam insuficiência adrenal relativa (níveis de cortisol normais ou levemente elevados que não aumentam significativamente em resposta a estresse adicional ou ACTH exógeno). A função adrenal pode ser avaliada medindo-se o nível sérico de cortisol às 8h; um nível inferior a 5 mg/dL é considerado inadequado. Alternativamente, o cortisol pode ser medido antes e após a injeção de 250 mcg de ACTH sintético; um aumento inferior a 9 mcg/dL é considerado inadequado. A maioria dos especialistas recomenda a terapia de reposição de glicocorticoides sem exames laboratoriais. O método usual de reposição de glicocorticoides para sepse grave e choque séptico é 100 mg de hidrocortisona solúvel em água a cada 8 horas por 2 a 4 dias.

Medições hemodinâmicas com cateter de artéria pulmonar podem ser necessárias quando o tipo de choque não é claro ou grandes volumes de cristaloide são necessários (> 4-5 L de cristaloide em 6-8 horas). Ao contrário do choque hipovolêmico, o choque séptico é caracterizado por débito cardíaco normal ou aumentado, com diminuição da resistência vascular periférica. Alterações na pressão venosa central (PVC) ou na pressão de cunha da artéria pulmonar (PCP) são improváveis, como geralmente ocorre no choque hipovolêmico ou cardiogênico. A ecocardiografia pode ser útil na avaliação da função cardíaca.

Sepse - Diagnóstico

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Tratamento da sepse

A mortalidade geral no choque séptico diminui e atinge uma média de 40% (variação de 10 a 90%). Resultados ruins estão mais frequentemente associados à capacidade limitada de iniciar o tratamento intensivo precoce (dentro de 6 horas) devido a problemas associados ao diagnóstico de sepse. Na acidose láctica grave e na acidose metabólica descompensada, especialmente em combinação com falência múltipla de órgãos, o choque séptico provavelmente será irreversível e fatal.

Pacientes com choque séptico geralmente são tratados na unidade de terapia intensiva. Eles requerem monitoramento contínuo da pressão arterial, pressão venosa central, oximetria de pulso, gasometria arterial regular, glicemia, lactatemia, eletrólitos sanguíneos, função renal e, possivelmente, PCO2 sublingual _. O débito urinário é o melhor indicador da perfusão renal e geralmente é medido por cateterismo vesical de demora.

A infusão de solução salina deve ser continuada até que a PVC aumente para 8 mmHg (10 cm H2O) ou a PAWP aumente para 12-15 mmHg. Oligúria com hipotensão não é uma contraindicação à terapia de infusão ativa. Os volumes de fluidos podem exceder significativamente o volume sanguíneo circulante (VSC) e atingir 10 L em 4-12 horas. A PAWP ou a ecocardiografia podem detectar disfunção ventricular esquerda ou os estágios iniciais de edema pulmonar devido à sobrecarga de fluidos.

Se a hipotensão persistir após a PVC e a PAWP atingirem os valores-alvo, adiciona-se dopamina para elevar a PA para pelo menos 60 mmHg. Se a dose necessária de dopamina exceder 20 mcg/kg/min, deve-se adicionar outro vasopressor (geralmente norepinefrina). Deve-se observar que a vasoconstrição causada por altas doses de dopamina e norepinefrina aumenta o risco de hipoperfusão de órgãos e acidose, e não há evidências de que esses medicamentos melhorem o desfecho em pacientes com choque séptico.

O oxigênio é fornecido por meio de máscara ou cânula nasal. A necessidade de intubação endotraqueal e ventilação mecânica pode surgir em caso de insuficiência respiratória.

A administração parenteral de antibióticos inicia-se após a coleta de sangue, outros fluidos biológicos e conteúdo da ferida para coloração de Gram e cultura. O início imediato da terapia empírica é essencial e pode salvar a vida do paciente. A escolha do antibiótico baseia-se em informações sobre a provável fonte de infecção, dados clínicos, microflora característica do departamento e sua sensibilidade aos antibióticos, obtidas por meio do monitoramento local da flora circulante.

Quando o patógeno é desconhecido, uma opção para terapia empírica inclui gentamicina ou tobramicina 5,1 mg/kg IV uma vez ao dia em combinação com uma cefalosporina de terceira geração (cefotaxima 2 g a cada 6-8 horas ou ceftriaxona 2 g uma vez ao dia se Pseudomonas for o patógeno provável - ceftazidima 2 g IV a cada 8 horas). Uma combinação de ceftazidima e ciprofloxacino é possível. A monoterapia com doses terapêuticas máximas de ceftazidima (2 g IV a cada 8 horas) ou imipenem (1 g IV a cada 6 horas) é possível, mas não recomendada.

A vancomicina deve ser usada se os agentes causadores da infecção forem estafilococos ou enterococos resistentes. Em caso de infecção abdominal, prescreve-se um medicamento eficaz contra anaeróbios (metronidazol). Após a obtenção dos resultados da cultura e da sensibilidade, pode ser necessária a correção da antibioticoterapia. O uso de antibióticos continua por vários dias após a superação do choque e o desaparecimento do processo infeccioso.

Os abscessos devem ser drenados e os tecidos necróticos (por exemplo, infarto intestinal, vesícula biliar gangrenosa, abscessos uterinos) devem ser removidos cirurgicamente. A piora do quadro do paciente em decorrência da terapia antibacteriana é um motivo para a busca de um foco purulento não higienizado.

A normalização da glicemia e seu controle rigoroso melhoram o prognóstico em pacientes gravemente enfermos, mesmo em pacientes sem diabetes mellitus. A infusão contínua de insulina intravenosa (1-4 U/h de insulina regular) deve proporcionar glicemia em um nível de 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Essa técnica envolve a determinação frequente (ou seja, a cada 1-4 horas) dos níveis plasmáticos de glicose.

A terapia com glicocorticoides demonstrou resultados positivos. A terapia de reposição, em vez de doses farmacológicas de glicocorticoides, é frequentemente utilizada. Um protocolo recomenda hidrocortisona 50 mg por via intravenosa a cada 6 horas, com a adição de fludrocortisona oral 50 mcg uma vez ao dia durante o período de instabilidade hemodinâmica e por mais três dias após a estabilização hemodinâmica.

A proteína C ativada (drotrecogina-a) é um fármaco recombinante com atividade fibrinolítica e anti-inflamatória, que demonstrou eficácia em uso precoce no tratamento de sepse grave e choque séptico, mas apenas em pacientes com alto risco de morte, cuja gravidade foi avaliada pela escala APASHEII > 25 pontos. A dosagem é de 24 mcg/kg/h, utilizada em infusão contínua por 96 horas. Como a principal complicação do uso deste fármaco é o sangramento, ele é contraindicado em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral hemorrágico anteriormente (há menos de 3 meses), cirurgia medular e cerebral (há menos de 2 meses), trauma grave com risco de sangramento, bem como em pacientes com neoplasias do SNC. Uma avaliação de risco/benefício também é necessária em pacientes com risco de sangramento grave (por exemplo, trombocitopenia, sangramento gastrointestinal ou outro sangramento intestinal recente, recebendo heparina, aspirina ou outros anticoagulantes).

Outras abordagens de tratamento para sepse grave incluem o controle da hipertermia e o tratamento precoce da insuficiência renal (por exemplo, hemofiltração venovenosa contínua).

Estudos clínicos de anticorpos monoclonais para fração A do lipídio da endotoxina de bactérias gram-negativas, antileucotrienos e anticorpos para fator de necrose tumoral não demonstraram sua eficácia.

Sepse - Tratamento