Sepsis - Causas e Patogénese

Causas da sepse

Os principais patógenos em pacientes com sepse são considerados bactérias gram-negativas e anaeróbicas altamente virulentas e, menos frequentemente, flora gram-positiva.

As bactérias mais frequentemente isoladas na sepse são E. coli, S. aureus, S. pneumoniae e anaeróbios obrigatórios.

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Patogênese da sepse

Após a introdução na prática clínica dos termos e conceitos propostos por R. Bon e coautores na Conferência de Consenso de 1991, iniciou-se uma nova etapa no estudo da sepse, sua patogênese, princípios de diagnóstico e tratamento. Foi definido um conjunto único de termos e conceitos focados em sinais clínicos. Com base neles, foram formadas ideias bastante definidas sobre a patogênese das reações inflamatórias generalizadas. Os principais conceitos tornaram-se "inflamação", "infecção" e "sepse".

O desenvolvimento da síndrome da resposta inflamatória sistêmica está associado à ruptura (ruptura) da função de limite da inflamação local e à entrada de citocinas pró-inflamatórias e mediadores da inflamação na corrente sanguínea sistêmica. O quadro clínico correspondente a esses mecanismos é bastante típico (reação de temperatura, leucocitose (leucopenia ou desvio à esquerda na fórmula leucocitária), taquicardia e taquipneia). Tais sintomas são semelhantes aos sintomas inerentes ao tipo hiperérgico de sepse na maioria dos pacientes. Regimes de tratamento desenvolvidos com base em resultados experimentais apresentam resultados muito bons, em geral, na fase pré-clínica de testes. Ao mesmo tempo, pode-se encontrar um grande número de publicações sobre falhas que ocorreram com medicamentos aparentemente excelentes em sua concepção (por exemplo, anticorpos monoclonais anticitocina) durante as fases clínicas de testes. Tudo isso leva à conclusão de que a reação hiperérgica não é a única maneira de implementar a inflamação sistêmica.

Atualmente, são conhecidos diversos grupos de mediadores que desempenham a função de estimular o processo inflamatório e promover a proteção anti-inflamatória. A Tabela 23-2 apresenta alguns deles.

A hipótese de R. Bon et al. (1997) sobre os padrões de desenvolvimento do processo séptico, atualmente aceita como a principal, baseia-se nos resultados de estudos que confirmam que a ativação de quimioatraentes e citocinas pró-inflamatórias como indutores de inflamação estimula a liberação de contra-agentes - citocinas anti-inflamatórias, cuja principal função é reduzir a gravidade da resposta inflamatória.

Esse processo, que ocorre imediatamente após a ativação dos indutores de inflamação, é denominado "reação compensatória anti-inflamatória", na transcrição original - "síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS)". Em termos de gravidade, a reação compensatória anti-inflamatória pode não apenas atingir o nível da reação pró-inflamatória, mas também excedê-la. Infelizmente, é quase impossível detectar sinais clínicos óbvios de um grau específico de atividade desses sistemas. Isso é especialmente difícil de ser feito nos estágios iniciais do processo devido às consequências neuro-humorais contínuas da "explosão de mediadores pró-inflamatórios", com sinais típicos de uma reação inflamatória sistêmica do corpo. Propõe-se que essa condição seja denominada síndrome da reação antagonista mista, na transcrição original - "síndrome da resposta antagonista mista (MARS)".

A ausência de sinais clínicos óbvios é o argumento dos céticos quando levantam a questão da conveniência de isolar tal reação. No entanto, os estudos conduzidos sobre a dinâmica da atividade de algumas citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias na superfície de monócitos circulantes no sangue periférico permitiram determinar um aumento acentuado na atividade de IL-4 com atividade reduzida de interferon-γ e IL-2. Foi demonstrado que critérios importantes da reação compensatória anti-inflamatória, acessíveis para determinação laboratorial, podem ser: uma diminuição no nível de expressão de HLA-DR na superfície de monócitos para 30% ou menos, bem como uma diminuição na capacidade dos macrófagos de sintetizar citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6.

Com base nisso, atualmente são propostos como critérios diagnósticos:

• para a síndrome de reação compensatória anti-inflamatória - uma diminuição no nível de expressão de HLA-DR na superfície dos monócitos para 30% e menos, bem como uma diminuição na capacidade de sintetizar citocinas pró-inflamatórias TNF-a e IL-6;
• para síndrome de reação antagônica mista - sinais clínicos de uma reação inflamatória sistêmica em pacientes com critérios imunológicos para síndrome de reação compensatória anti-inflamatória.

Sabe-se que na determinação de citocinas circulantes livres, a probabilidade de erro é tão significativa (sem levar em consideração as citocinas na superfície celular) que esse critério não pode ser usado como critério diagnóstico para a síndrome de reação compensatória anti-inflamatória.

Ao avaliar o curso clínico do processo séptico, quatro grupos de pacientes podem ser distinguidos:

1. Pacientes com ferimentos graves, queimaduras, doenças purulentas, que não apresentam sinais clínicos de síndrome de resposta inflamatória sistêmica e a gravidade da patologia subjacente determina o curso da doença e o prognóstico.
2. Pacientes com sepse ou doenças graves (traumas), que desenvolvem síndrome de resposta inflamatória sistêmica moderada, apresentam disfunção de um ou dois órgãos, que se recupera rapidamente com terapia adequada.
3. Pacientes que desenvolvem rapidamente uma forma grave de síndrome da resposta inflamatória sistêmica, que é sepse grave ou choque séptico. A mortalidade nesse grupo de pacientes é mais alta.
4. Pacientes cuja resposta inflamatória ao dano primário não é tão pronunciada, mas cuja falência orgânica progride poucos dias após o aparecimento dos sinais do processo infeccioso (essa dinâmica do processo inflamatório, que se apresenta na forma de dois picos (two-hit), é chamada de "curva de duas corcovas"). A mortalidade nesse grupo de pacientes também é bastante alta.

Qualquer médico com experiência em lidar com pacientes com formas graves de infecção cirúrgica pode considerar justificada essa ideia dos tipos de sepse. Qualquer uma dessas variantes do processo infeccioso é bastante comum na prática clínica. No entanto, é possível explicar diferenças tão significativas no curso clínico da sepse pela atividade de mediadores pró-inflamatórios? A resposta a essa pergunta é dada pela hipótese da patogênese do processo séptico proposta por R. Bon et al. Segundo ela, distinguem-se cinco fases da sepse:

1. Reação local a dano ou infecção. O dano mecânico primário leva à ativação de mediadores pró-inflamatórios, que se diferenciam por seus múltiplos efeitos sobrepostos de interação entre si. O principal significado biológico de tal resposta é determinar objetivamente o volume da lesão, sua limitação local e criar condições para um desfecho favorável subsequente.

A importância biológica da resposta anti-inflamatória que se desenvolve logo após o início da ativação compensatória é fornecer mecanismos para limitar a inflamação, de modo que a reação inflamatória seja construtiva em vez de destrutiva. Os mediadores anti-inflamatórios incluem IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, receptor solúvel de TNF-α, antagonista do receptor de IL-1 e outras substâncias. Eles reduzem a expressão do complexo principal de histocompatibilidade monocítico de classe II, interrompem a atividade apresentadora de antígenos e reduzem a capacidade das células de produzir citocinas pró-inflamatórias.

2. Reação sistêmica primária. Em casos graves de dano primário, mediadores pró-inflamatórios e, posteriormente, anti-inflamatórios entram na circulação sistêmica. O significado biológico da entrada de mediadores pró-inflamatórios na corrente sanguínea sistêmica é mobilizar os sistemas de defesa do corpo não em nível local, mas em nível sistêmico. Deve-se notar que esse processo faz parte da resposta inflamatória normal do corpo. Os mediadores pró-inflamatórios garantem a participação de leucócitos polimorfonucleares, linfócitos T e B, plaquetas e fatores de coagulação na cascata inflamatória para localizar áreas danificadas. A resposta anti-inflamatória compensatória reduz a gravidade da reação inflamatória rapidamente. Distúrbios orgânicos que ocorrem durante esse período devido à entrada de mediadores pró-inflamatórios na corrente sanguínea sistêmica são geralmente transitórios e rapidamente nivelados.
3. Inflamação sistêmica maciça. A redução da eficiência da regulação da resposta pró-inflamatória leva a uma reação sistêmica pronunciada, clinicamente manifestada por sinais da síndrome da resposta inflamatória sistêmica. As seguintes alterações fisiopatológicas podem ser a base dessas manifestações:
   • disfunção endotelial progressiva levando ao aumento da permeabilidade microvascular;
   • estase e agregação de plaquetas, levando ao bloqueio do leito microcirculatório, redistribuição do fluxo sanguíneo e, após isquemia, distúrbios pós-perfusão;
   • ativação do sistema de coagulação;
   • Vasodilatação profunda, transudação de fluido para o espaço intercelular, acompanhada de redistribuição do fluxo sanguíneo e desenvolvimento de choque. A consequência inicial disso é a disfunção orgânica, que evolui para falência orgânica.
4. Imunossupressão excessiva. A ativação excessiva do sistema anti-inflamatório não é incomum. Em publicações nacionais, é conhecida como hipoergia ou anergia. Na literatura estrangeira, essa condição é chamada de imunoparalisia ou "janela para a imunodeficiência". R. Bon e coautores sugeriram chamar essa condição de síndrome da reação compensatória anti-inflamatória, dando a ela um significado mais amplo do que imunoparalisia. A predominância de citocinas anti-inflamatórias impede o desenvolvimento de inflamação patológica excessiva, bem como o processo inflamatório normal, necessário para completar o processo da ferida. É essa reação do corpo que causa feridas que não cicatrizam a longo prazo, com um grande número de granulações patológicas. Nesse caso, parece que o processo de regeneração reparadora foi interrompido.

O estudo realizado sobre a expressão de HLA-DR na superfície de monócitos em pacientes que sofreram queimaduras graves mostrou que, no grupo de pacientes com nível de expressão de HLA-DR abaixo de 30% e com tratamento com interferon-γ, foram obtidos resultados encorajadores: a condição dos pacientes melhorou significativamente e os testes imunológicos mostraram a restauração do nível de expressão de HLA-DR e da capacidade dos monócitos de expressar TNF-α e IL-6. Os dados obtidos indicam a restauração do equilíbrio imunológico entre a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e a síndrome da resposta compensatória anti-inflamatória.

5. Dissonância imunológica. O estágio final da falência múltipla de órgãos é chamado de "fase de dissonância imunológica". Durante esse período, podem ocorrer tanto a inflamação progressiva quanto sua condição oposta – a síndrome profunda de reação compensatória anti-inflamatória.

A ausência de um equilíbrio estável é o aspecto mais característico desta fase. Pode-se observar uma mudança bastante rápida nas principais síndromes (inflamatórias e compensatórias) literalmente em 24 horas, o que indica o esgotamento dos mecanismos responsáveis pela paridade desses sistemas. Isso, sem dúvida, leva a um desequilíbrio não apenas dos mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, mas também das funções associadas dos órgãos e sistemas do corpo.

De acordo com os autores da hipótese acima, o equilíbrio entre os sistemas pró-inflamatórios e anti-inflamatórios pode ser interrompido em um dos três casos:

• quando uma infecção, trauma grave, sangramento, etc. são tão fortes que isso é suficiente para generalização maciça do processo, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, falência de múltiplos órgãos;
• quando, devido a uma doença ou lesão grave anterior, os pacientes já estão “preparados” para o desenvolvimento da síndrome da resposta inflamatória sistêmica e da falência de múltiplos órgãos;
• quando a condição pré-existente (de fundo) do paciente está intimamente relacionada ao nível patológico de citocinas.

Ao mesmo tempo, a “prontidão” para o desenvolvimento da síndrome da resposta inflamatória sistêmica ou falência de múltiplos órgãos significa que o paciente, no momento da lesão, sangramento, pancreatite aguda, etc., já apresenta um componente patológico significativo em sua “anamnese” e, portanto, não pode ser considerado um paciente inicialmente saudável.

Ao resumir a discussão dos conceitos modernos da patogênese da sepse, é necessário retornar aos conceitos fundamentais do problema para evitar as interpretações muitas vezes ambíguas e definir mais claramente o papel e o lugar de cada um dos conceitos no conceito teórico das formas generalizadas de infecção e na prática clínica de seu tratamento.

Em primeiro lugar, estamos falando da resposta inflamatória sistêmica. Em publicações, ela é designada como resposta inflamatória sistêmica ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Dependendo dos propósitos de uso e do contexto da discussão, essas designações recebem significados diferentes. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, ou SIRS, é uma categoria de triagem que nos permite selecionar, de uma população, um grupo de indivíduos que apresentam três ou quatro sinais conhecidos com status de critérios definidores (SIRSIII ou SIRSIV, respectivamente). É um erro tentar complementar os critérios de triagem com vários indicadores laboratoriais, funcionais ou outros. Também é incorreto contrastar os dois conceitos propostos por R. Bon et al. – a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e a síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS). Esta última possui um conteúdo semântico mais amplo e complexo. Como um "contrapeso" natural, essa reação controla a expressão excessiva da resposta inflamatória sistêmica, sendo em sua essência tão multifatorial quanto esta última. Não pode ser expressa de forma breve e clara como uma síndrome e, portanto, não deve ser usada como alternativa à síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). A síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS) manifesta-se indiretamente, por meio da relação com os mecanismos multifatoriais da resposta inflamatória sistêmica e por meio de uma das fases isoladas (formas) da resposta inflamatória generalizada do organismo à infecção.

De acordo com o conceito dos autores, a patogênese das manifestações clínicas depende da proporção da cascata de mediadores pró-inflamatórios (para a reação inflamatória sistêmica) e anti-inflamatórios (para a reação compensatória anti-inflamatória). A forma de manifestação clínica dessa interação multifatorial é o grau de expressão da falência múltipla de órgãos, determinado com base em uma das escalas internacionais acordadas (APACHE, SOFA, etc.). De acordo com isso, distinguem-se três gradações de gravidade da sepse: sepse, sepse grave e choque séptico.

Assim, cada uma das designações propostas para sistematizar as ideias modernas sobre sepse tem uma finalidade específica no conceito geral.