Histiocitose X pulmonar: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Histiocitose X dos pulmões (granulomatose histiocítica dos pulmões, granuloma eosinofílico, granulomatose pulmonar X, histiocitose X) é uma doença do sistema reticulohistiocítico de etiologia desconhecida, caracterizada pela proliferação de histiócitos (células X) e pela formação de granulomas histiocíticos nos pulmões e outros órgãos e tecidos.

A granulomatose pulmonar de células de Langerhans é uma proliferação monoclonal dessas células no interstício e nos espaços aéreos do pulmão. A causa da histiocitose pulmonar tipo X é desconhecida, mas o tabagismo é de fundamental importância. As manifestações são dispneia, tosse, fadiga e/ou dor torácica pleurítica. O diagnóstico baseia-se na história, exames de imagem, lavado broncoalveolar e biópsia. O tratamento da histiocitose pulmonar tipo X envolve a cessação do tabagismo. Glicocorticoides são usados em muitos casos, mas a eficácia é desconhecida. O transplante pulmonar é eficaz quando combinado com a cessação do tabagismo. O prognóstico geralmente é bom, embora os pacientes apresentem risco aumentado de malignidade.

A histiocitose X pulmonar ocorre com uma frequência de 5 por 1 milhão de habitantes. Homens e mulheres são igualmente afetados. Nas mulheres, a doença se desenvolve mais tarde, mas quaisquer diferenças no momento do início da doença em representantes de diferentes sexos podem refletir diferenças nas atitudes em relação ao tabagismo.

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O que causa histiocitose X dos pulmões?

As causas da doença são desconhecidas. A patogênese foi estudada de forma insuficiente. O papel dos mecanismos autoimunes no desenvolvimento da histiocitose X não está excluído. A granulomatose pulmonar de células de Langerhans é uma doença na qual células de Langerhans monoclonais CD1a-positivas (um subtipo de histiócitos) infiltram os bronquíolos e o interstício alveolar, onde são encontradas em combinação com linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e eosinófilos. A granulomatose pulmonar X é uma das manifestações da histiocitose de células de Langerhans, que pode afetar órgãos isoladamente (mais frequentemente pulmões, pele, ossos, hipófise e linfonodos) ou simultaneamente. A granulomatose pulmonar X ocorre isoladamente em mais de 85% dos casos.

Uma característica patomorfológica característica da doença é a formação de granulomas peculiares e a natureza sistêmica dos danos em órgãos e tecidos. Os granulomas são mais frequentemente encontrados nos pulmões e ossos, mas também podem estar localizados na pele, tecidos moles, fígado, rins, trato gastrointestinal, baço e linfonodos. As principais células do granuloma são os histiócitos originários da medula óssea.

É feita uma distinção entre a forma aguda da histiocitose X (doença de Abt-Leggerer-Siwe) e a forma crônica primária (doença de Höfda-Schüller-Christian).

A forma aguda é caracterizada por aumento do volume dos pulmões, formação de múltiplos cistos de até 1 cm de diâmetro; o exame microscópico revela granulomas de histiócitos, eosinófilos e plasmócitos.

Na histiocitose X crônica, numerosos pequenos nódulos podem ser observados na superfície dos pulmões, depósitos pleurais, edemas enfisematosos semelhantes a cistos são observados e os pulmões apresentam uma estrutura em favo de mel ao corte. O exame microscópico dos pulmões em estágios iniciais revela granulomas compostos por histiócitos, plasmócitos, eosinófilos e linfócitos. Posteriormente, formações císticas e bolhas enfisematosas de paredes finas se formam precocemente. O desenvolvimento de tecido fibroso também é característico.

Os mecanismos fisiopatológicos podem incluir o aumento e a proliferação de células de Langerhans em resposta a citocinas e fatores de crescimento liberados por macrófagos alveolares em resposta à fumaça do cigarro.

Sintomas de histiocitose X dos pulmões

Os sintomas típicos da histiocitose pulmonar tipo X são dispneia, tosse não produtiva, fadiga e/ou dor torácica pleurítica, com desenvolvimento súbito de pneumotórax espontâneo em 10 a 25% dos pacientes. Cerca de 15% dos pacientes permanecem assintomáticos e são descobertos incidentalmente em radiografias de tórax realizadas por outro motivo. Dor óssea devido a cistos (18%), erupções cutâneas (13%) e poliúria devido a diabetes insípido (5%) são as manifestações extrapulmonares mais comuns, ocorrendo em 15% dos pacientes, mas raramente são os sintomas de apresentação da histiocitose pulmonar tipo X. Os sintomas da histiocitose pulmonar tipo X são escassos; os achados do exame físico geralmente são normais.

A doença de Abt-Letterer-Siwe (histiocitose aguda X) ocorre predominantemente em crianças menores de 3 anos de idade e apresenta as seguintes manifestações principais:

• início agudo da doença com temperatura corporal elevada, calafrios, tosse intensa (geralmente seca e dolorosa), falta de ar;
• rápida generalização do processo patológico com aparecimento de sinais clínicos de danos aos ossos, rins, pele e sistema nervoso central (síndrome meníngea, encefalopatia grave);
• é possível o desenvolvimento de otite purulenta.

A morte pode ocorrer em poucos meses.

A forma crônica primária da histiocitose X (doença de Heth-Schüller-Christchen) ocorre predominantemente em jovens, geralmente com idades entre 15 e 35 anos.

Os pacientes queixam-se de sintomas de histiocitose dos pulmões X, como: falta de ar, tosse seca e fraqueza geral. Em alguns pacientes, a doença começa com dor torácica aguda e repentina, causada pelo desenvolvimento de pneumotórax espontâneo. Um início absolutamente assintomático da doença é possível, e apenas um exame fluorográfico ou radiográfico acidental revela alterações nos pulmões. Devido à lesão do sistema esquelético pelo processo granulomatoso, podem surgir dores nos ossos, sendo os ossos do crânio, pelve e costelas os mais afetados. A destruição da sela túrcica também é possível. Nesse caso, a zona hipotálamo-hipofisária é danificada, a secreção do hormônio antidiurético é interrompida e surge o quadro clínico de diabetes insípido: boca seca intensa, sede, micção abundante e frequente, enquanto urina leve com baixa densidade relativa (1,001-1,002 kg/l) é excretada.

Ao exame dos pacientes, são detectados acrocianose, espessamento das falanges terminais em forma de "baquetas" e unhas em forma de "vidros de relógio". Esses sintomas de histiocitose do décimo pulmão são especialmente pronunciados em casos de doença crônica e insuficiência respiratória grave. Muitos pacientes apresentam xantelasmas (manchas amareladas lipídicas na região palpebral, geralmente nas superiores). Se a coluna vertebral for afetada, sua curvatura pode ser detectada. A percussão dos ossos do crânio, costelas, pelve e coluna vertebral revela pontos dolorosos. A infiltração histiocitária da órbita causa exoftalmia em alguns pacientes. Deve-se considerar a possibilidade de exoftalmia unilateral.

A percussão pulmonar revela um som pulmonar claro e normal, com o desenvolvimento de enfisema - um som de caixa, com o aparecimento de pneumotórax - um som timpânico. A ausculta pulmonar revela um enfraquecimento da respiração vesicular, menos frequentemente - sibilância seca, muito raramente - crepitação nas partes inferiores. Com o desenvolvimento de pneumotórax, a respiração em sua projeção é ausente.

Quando o fígado está envolvido no processo patológico, observa-se aumento de volume e leve dor. É possível o aumento do baço e dos linfonodos.

A lesão renal se manifesta pela diminuição da quantidade de urina, sendo possível o desenvolvimento de insuficiência renal aguda.

Diagnóstico de histiocitose X dos pulmões

Suspeita-se de histiocitose X dos pulmões com base na história, exame físico e radiografia de tórax; a confirmação é obtida por tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), broncoscopia com biópsia e lavagem broncoalveolar.

A radiografia de tórax mostra infiltrados focais simétricos bilaterais clássicos nos campos pulmonares médio e superior com alterações císticas na presença de volumes pulmonares normais ou aumentados. Os pulmões inferiores são frequentemente poupados. O início da doença pode ser semelhante ao da DPOC ou linfangioleiomiomatose. A confirmação por TCAR de cistos nos lobos médio e superior (frequentemente bizarros) e/ou lesões focais com espessamento intersticial é considerada patognomônica para histiocitose tipo X. Os estudos de função podem ser normais ou restritivos, obstrutivos ou mistos, dependendo do estágio da doença em que o estudo é realizado. A capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLC0) é frequentemente diminuída, o que reduz a tolerância ao exercício.

Broncoscopia e biópsia são realizadas quando os métodos radiológicos e os testes de função pulmonar não são informativos. A detecção de células CDIa no lavado broncoalveolar, constituindo mais de 5% do número total de células, apresenta alta especificidade para esta doença. O exame histológico do material da biópsia revela proliferação de células de Langerhans com a formação de um pequeno número de aglomerados de eosinófilos (estruturas previamente definidas como granuloma eosinofílico) no centro de linfonodos fibrosos celulares, que podem apresentar configuração estrelada. A imuno-histoquímica é positiva para células CDIa, proteína S-100 e antígenos HLA-DR.

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Diagnóstico laboratorial da histiocitose X dos pulmões

1. Hemograma completo: na forma aguda da doença, anemia, leucocitose, trombocitopenia e aumento da VHS são características. Na forma crônica da doença, não há alterações significativas, mas muitos pacientes apresentam aumento da VHS.
2. Análise geral de urina - na forma aguda da doença, bem como em caso de lesão renal durante o curso crônico, são detectadas proteinúria, cilindrúria e microhematúria.
3. Exame de sangue bioquímico: na forma aguda da doença, surge uma síndrome de inflamação bioquímica (aumento dos níveis de seromucoide, ácidos siálicos, α1, α2 e γ-globulinas); colesterol e cobre podem aumentar e, na evolução maligna da doença, a atividade da enzima conversora de angiotensina aumenta. A lesão hepática é acompanhada por um aumento dos níveis de bilirrubina e alanina aminotransferase e, com o desenvolvimento de insuficiência renal aguda, os níveis de creatinina e ureia aumentam.
4. Estudos imunológicos. Geralmente não há alterações específicas. Podem ser observados níveis aumentados de imunoglobulinas, imunocomplexos circulantes, diminuição de T-supressores e células natural killer.
5. O exame do fluido de lavagem brônquica revela linfocitose e aumento do número de T-supressores.

Diagnóstico instrumental da histiocitose X dos pulmões

• Exame radiográfico dos pulmões. Geralmente, distinguem-se três estágios radiográficos da doença.

O primeiro estágio é típico da fase inicial da histiocitose X. Suas principais manifestações são a presença de pequenos escurecimentos focais bilaterais em contraste com o padrão pulmonar aumentado. Pequenos escurecimentos focais correspondem à proliferação de histiócitos e à formação de granulomas. Não se observa aumento dos linfonodos intratorácicos.

O segundo estágio é caracterizado pelo desenvolvimento de fibrose intersticial, que se manifesta por um padrão pulmonar finamente reticular (pequenas células).

O terceiro estágio (final) se manifesta por formações cístico-bolhosas com padrão de “pulmão em favo de mel”, manifestações fibroscleróticas pronunciadas.

• Biópsia pulmonar transbrônquica ou aberta - realizada para fins de verificação final do diagnóstico. As amostras de biópsia revelam um sinal característico da doença: um granuloma constituído por histiócitos em proliferação. Nos estágios 2 e 3 da doença, a biópsia não é realizada, pois geralmente não é mais possível detectar granulomas.
• Exame da função respiratória externa. Distúrbios na função ventilatória são detectados em 80-90% dos pacientes. O tipo restritivo de insuficiência respiratória é típico (diminuição da CV, aumento do volume residual pulmonar). Distúrbios na permeabilidade brônquica também são detectados, como indicado pela diminuição do VEF e do índice de Tiffno (relação VEF1/CV), e diminuição do volume do fluxo volumétrico máximo de 25, 50 e 75% da CV (VMF 25, 50, 75).
• Gasometria. Uma diminuição na tensão parcial de oxigênio é característica.
• Broncoscopia por fibra óptica. Não há alterações específicas ou significativas nos brônquios.
• Cintilografia de perfusão dos pulmões. Caracteriza-se por uma perturbação acentuada da microcirculação, com áreas de fluxo sanguíneo acentuadamente reduzido.
• Tomografia computadorizada dos pulmões. São identificadas formações cístico-bolhosas de paredes finas e tamanhos variados. Elas estão localizadas em todas as partes dos pulmões.
• ECG. Com o desenvolvimento do enfisema pulmonar, pode-se observar um desvio do eixo elétrico do coração para a direita, uma rotação horária do coração em torno do eixo longitudinal (ondas S profundas em quase todas as derivações torácicas).

Critérios diagnósticos para histiocitose X dos pulmões

Os principais critérios diagnósticos para a forma crônica primária da histiocitose X podem ser considerados:

• pneumotórax recorrente;
• distúrbios ventilatórios restritivos e obstrutivos;
• a possibilidade de danos sistêmicos em órgãos e tecidos;
• formação de um "pulmão em favo de mel" (detectado radiologicamente);
• detecção de granuloma histiocítico em biópsias de tecido pulmonar.

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Tratamento da histiocitose X dos pulmões

A base do tratamento é a cessação do tabagismo, que resulta na resolução dos sintomas em cerca de um terço dos pacientes. Assim como em outros IBLARs, o uso empírico de glicocorticoides e agentes citotóxicos é prática comum, embora sua eficácia não seja comprovada. O transplante pulmonar é o tratamento de escolha em pacientes saudáveis com insuficiência respiratória progressiva, mas a doença pode recidivar no enxerto se o paciente continuar a fumar.

A resolução espontânea dos sintomas ocorre em alguns pacientes com manifestações mínimas da doença; a sobrevida em 5 anos é de aproximadamente 75%, e a sobrevida mediana dos pacientes é de 12 anos. No entanto, alguns pacientes desenvolvem doença lentamente progressiva, cujos fatores prognósticos clinicamente significativos são a duração do tabagismo, a idade, a presença de envolvimento multiorgânico, sintomas persistentes de histiocitose pulmonar X indicando generalização do processo, múltiplos cistos na radiografia de tórax, DL diminuído, baixa relação VEF/CVF (< 66%), alta relação volume residual (VR)/capacidade pulmonar total (CPT) (> 33%) e a necessidade de terapia com glicocorticoides em longo prazo. A causa da morte é insuficiência respiratória ou desenvolvimento de tumores malignos. Um risco aumentado de câncer de pulmão é devido ao tabagismo.