Colestase

A colestase é a estagnação e a redução do fluxo biliar para o duodeno devido à violação de sua excreção devido a um processo patológico em qualquer área, desde o hepatócito até a papila de Vater. A colestase prolongada leva ao desenvolvimento de cirrose biliar hepática ao longo de vários meses ou anos. A formação de cirrose não é acompanhada por alterações bruscas no quadro clínico. O diagnóstico de cirrose biliar é morfológico, estabelecido pela presença de linfonodos regenerados no fígado e sinais de cirrose, como encefalopatia hepática ou retenção de líquidos no corpo.

Funcionalmente, colestase significa diminuição do fluxo tubular de bile, excreção hepática de água e ânions orgânicos (bilirrubina, ácidos biliares).

Morfologicamente, colestase significa o acúmulo de bile nos hepatócitos e ductos biliares.

Clinicamente, colestase significa retenção no sangue de componentes normalmente excretados na bile. A concentração de ácidos biliares no soro sanguíneo aumenta. Os sinais clínicos incluem coceira na pele (nem sempre), níveis elevados de fosfatase alcalina (isoenzima biliar) e GGT no soro.

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Causas da colestase

A obstrução do fluxo biliar pode ocorrer em qualquer nível, desde os ductos intra-hepáticos até a ampola de Vater. As causas da colestase intra-hepática incluem hepatite, toxicidade medicamentosa e doença hepática alcoólica. Causas mais raras incluem cirrose biliar primária, colestase gestacional e câncer metastático.

Causas extra-hepáticas de colestase incluem cálculos do ducto biliar comum e câncer de pâncreas. Causas menos comuns incluem estenoses do ducto biliar comum (geralmente relacionadas a cirurgias anteriores), câncer de ducto, pancreatite, pseudocisto pancreático e colangite esclerosante.

Causas da colestase

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Como se desenvolve a colestase?

Os mecanismos da colestase são complexos, mesmo com obstrução mecânica. Os mecanismos fisiopatológicos refletem a ausência de constituintes biliares (principalmente bilirrubina, sais biliares e lipídios) no intestino e sua reabsorção, o que leva à sua entrada na circulação sistêmica. As fezes frequentemente apresentam coloração alterada devido à baixa ingestão de bilirrubina no intestino. A ausência de sais biliares pode levar à má absorção, causando esteatorreia e deficiência de vitaminas lipossolúveis (especialmente A, K e D); a deficiência de vitamina K pode levar à diminuição dos níveis de protrombina. Na colestase de longo prazo, a má absorção concomitante de vitamina D e cálcio pode causar osteoporose ou osteomalacia.

A passagem prejudicada da bilirrubina resulta em hiperbilirrubinemia mista. Parte da bilirrubina conjugada entra na urina, conferindo-lhe uma coloração escura. Altos níveis de sais biliares circulantes no sangue podem ser responsáveis pelo prurido. Níveis elevados de colesterol e fosfolipídios resultam em hiperlipidemia, apesar da má absorção de gordura (facilitada pelo aumento da síntese hepática e pela diminuição da esterificação do colesterol no plasma sanguíneo); os níveis de triglicerídeos não se alteram significativamente. Os lipídios circulam no sangue como uma lipoproteína especial, atípica e de baixa densidade, chamada lipoproteína X.

Patogênese da colestase

Hiperbilirrubinemia conjugada não colestática

Distúrbios do metabolismo da bilirrubina que causam hiperbilirrubinemia conjugada sem colestase são assintomáticos e sem complicações, exceto icterícia. Ao contrário da hiperbilirrubinemia não conjugada na síndrome de Gilbert, a bilirrubina pode aparecer na urina. Os níveis de aminotransferase e fosfatase alcalina permanecem dentro dos limites normais. Não é necessário tratamento.

Sintomas de colestase

Síndrome de Dubin-Johnson

Esta rara doença autossômica recessiva resulta na excreção defeituosa de glicuronídeo de bilirrubina. A doença geralmente é diagnosticada por biópsia hepática; o fígado é fortemente pigmentado devido ao acúmulo intracelular de uma substância semelhante à melanina, mas, de resto, o fígado é histologicamente normal.

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Síndrome do rotor

Trata-se de uma doença rara que apresenta quadro clínico semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, porém não é observada pigmentação hepática, embora existam outras diferenças metabólicas sutis.

Hiperbilirrubinemia não conjugada é um distúrbio do metabolismo da bilirrubina, que consiste em aumento de sua síntese ou conjugação prejudicada.

Hemólise

A hemólise dos glóbulos vermelhos é a causa mais comum e clinicamente importante do aumento da síntese de bilirrubina. Embora um fígado saudável possa reter o excesso de bilirrubina, a hemólise pode levar a um aumento descontrolado da bilirrubina. No entanto, mesmo com hemólise extensa, a bilirrubina sérica raramente atinge valores superiores a 5 mg/dL (> 86 μmol/L). A hemólise associada à doença hepática pode causar aumentos significativos nos níveis de bilirrubina; nesses casos, a excreção ductal da bile também é prejudicada, às vezes levando à hiperbilirrubinemia conjugada.

Síndrome de Gilbert

Acredita-se que a síndrome de Gilbert seja uma doença assintomática com hiperbilirrubinemia não conjugada leve ao longo da vida; pode ser confundida com hepatite crônica ou outras doenças hepáticas. A síndrome de Gilbert ocorre em 5% da população. Há histórico familiar, mas é difícil estabelecer um padrão hereditário claro.

A patogênese inclui um complexo de distúrbios complexos do metabolismo da bilirrubina no fígado. Nesse caso, a atividade da glicuroniltransferase é reduzida, embora não tão significativamente quanto na síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Muitos pacientes também apresentam destruição ligeiramente acelerada de hemácias, mas isso não explica a hiperbilirrubinemia. A estrutura histológica do fígado está dentro dos limites normais.

A síndrome de Gilbert é mais frequentemente descoberta incidentalmente em adultos jovens quando são encontrados níveis elevados de bilirrubina, que normalmente variam entre 2 e 5 mg/dL (34-86 µmol/L) e tendem a aumentar com o jejum e o estresse.

A síndrome de Gilbert deve ser diferenciada da hepatite pelo exame das frações de bilirrubina, que demonstram predominância de bilirrubina não conjugada, testes de função hepática normais e ausência de bilirrubina na urina. A ausência de anemia e reticulocitose ajuda a excluir hemólise. Não é necessário tratamento específico.

Síndrome de Crigler-Najjar

Esta é uma síndrome rara, hereditária, causada pela deficiência da enzima glucuroniltransferase. Pacientes com doença autossômica recessiva tipo I (completa) apresentam hiperbilirrubinemia acentuada. Geralmente, morrem de kernicterus por volta de 1 ano de idade, mas podem sobreviver até a idade adulta. O tratamento inclui irradiação ultravioleta e transplante de fígado. Pacientes com doença autossômica dominante tipo II (parcial) (que apresenta penetrância variável) apresentam hiperbilirrubinemia menos grave [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Geralmente, sobrevivem até a idade adulta sem comprometimento neurológico. Fenobarbital (1,5-2,0 mg/kg por via oral, 3 vezes ao dia) pode ser eficaz, pois induz enzimas microssomais nos hepatócitos.

A hiperbilirrubinemia de derivação primária é uma condição familiar benigna rara associada à superprodução de bilirrubina marcada precocemente.

Classificação da colestase

A colestase é dividida em extra e intra-hepática, bem como aguda e crônica.

A colestase extra-hepática ocorre com obstrução mecânica dos ductos biliares, geralmente fora do fígado; no entanto, a obstrução por colangiocarcinoma hilar que invade os ductos intra-hepáticos principais também pode ser incluída neste grupo. A causa mais comum de colestase extra-hepática é um cálculo do ducto biliar comum; outras causas incluem câncer de pâncreas e da ampola, estenoses ductais benignas e colangiocarcinoma.

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Diagnóstico de colestase

A avaliação é baseada na história, exame físico e exames diagnósticos. O diagnóstico diferencial entre causas intra-hepáticas e extra-hepáticas é de grande importância.

A colestase resulta em icterícia, urina escura, fezes descoloridas e prurido generalizado. Se a colestase for crônica, pode ocorrer aumento do sangramento (devido à má absorção de vitamina K) ou dor óssea (devido à osteoporose devido à má absorção de vitamina D e cálcio). Dor abdominal e sintomas constitucionais (p. ex., anorexia, vômitos, febre) refletem a causa subjacente e não são manifestações da colestase em si. Evidências de hepatite devido ao abuso de álcool ou medicamentos que podem causar colestase sugerem colestase intra-hepática. Cólica bilateral ou dor típica de doença pancreática (p. ex., câncer de pâncreas) sugerem colestase extra-hepática.

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Exame físico

A colestase crônica pode ser acompanhada por pigmentação escura da pele, escoriações (devido à coceira) ou depósitos lipídicos (xantelasma ou xantomas). Sinais de doença hepatocelular crônica (p. ex., vasinhos, esplenomegalia, ascite) sugerem colestase intra-hepática. Sintomas de colecistite sugerem colestase extra-hepática.

Pesquisa de laboratório

Independentemente da etiologia, o aumento característico dos níveis de fosfatase alcalina reflete um aumento da síntese, e não uma diminuição da excreção. Os níveis de aminotransferases geralmente estão moderadamente elevados. Os níveis de bilirrubina variam. Para esclarecer a causa de um nível elevado de fosfatase alcalina, desde que outros exames hepáticos estejam dentro dos limites normais, é necessário determinar o nível de gama-glutamil transpeptidase (GGT). Se houver suspeita de insuficiência hepática, é necessário determinar o TP (geralmente o INR é usado). Infelizmente, nem os níveis de fosfatase alcalina e GGT, nem o nível de bilirrubina refletem a causa da colestase.

Outros exames laboratoriais podem, por vezes, ajudar a esclarecer a causa da colestase. A elevação dos níveis de aminotransferases sugere anormalidades hepatocelulares, mas frequentemente está elevada na colestase extra-hepática, especialmente na obstrução aguda do ducto biliar comum por cálculo. A elevação da amilase sérica é inespecífica, mas sugere obstrução completa do ducto biliar comum. A correção de TP ou INR prolongados após a administração de vitamina K sugere obstrução extra-hepática, mas isso também pode ocorrer em anormalidades hepatocelulares. A detecção de anticorpos antimitocondriais é definitiva na cirrose biliar primária.

Estudos instrumentais do trato biliar são obrigatórios. Ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética podem revelar dilatação do ducto biliar comum, que geralmente ocorre várias horas após o início dos sintomas de obstrução mecânica. Os resultados desses estudos podem estabelecer a causa subjacente da obstrução; em geral, cálculos biliares são bem diagnosticados por ultrassonografia e lesões pancreáticas por TC. A ultrassonografia geralmente é preferida devido ao seu menor custo e à ausência de radiação ionizante. Se a ultrassonografia revelar obstrução extra-hepática, mas não sua causa, um estudo mais informativo é indicado, geralmente colangiopancreatografia endoscópica ou por ressonância magnética (CPRE, CPRM). Laparoscopia diagnóstica ou laparotomia raramente são usadas, apenas em caso de progressão da obstrução extra-hepática e quando é impossível estabelecer a causa por outros métodos instrumentais. A biópsia hepática é indicada se houver suspeita de colestase intra-hepática, se o diagnóstico não for estabelecido por métodos diagnósticos não invasivos. Como essa manipulação envolve danos à árvore biliar, o que pode levar à peritonite, a dilatação do trato biliar deve ser excluída antes da biópsia (por ultrassonografia ou TC).

Diagnóstico de colestase

Tratamento da colestase

A obstrução biliar extra-hepática requer descompressão mecânica. Em outros casos, é necessário tratar a causa subjacente, as manifestações e as complicações (por exemplo, má absorção de vitaminas).

A descompressão do trato biliar geralmente requer laparotomia, endoscopia (por exemplo, para remover cálculos do ducto) ou colocação de stents e drenagem para estenoses e obstrução parcial. Para obstrução por malignidade inoperável, um stent é geralmente colocado por via trans-hepática ou endoscópica para garantir drenagem adequada.

Tratamento da colestase

O prurido geralmente se resolve com a remoção da causa subjacente da colestase ou com colestiramina, 2 a 8 g por via oral, duas vezes ao dia. A colestiramina se liga aos sais biliares no intestino. No entanto, a colestiramina é ineficaz na obstrução biliar completa. Se a disfunção hepatocelular não for grave, a hipoprotrombinemia geralmente é compensada pela suplementação de vitamina K. A suplementação de cálcio e vitamina D, com ou sem bifosfonato, retarda apenas ligeiramente a progressão da osteoporose na colestase de longa duração e irreversível. A suplementação de vitamina A previne a deficiência, e os sintomas de esteatorreia grave podem ser minimizados pela substituição da gordura da dieta por triglicerídeos (de cadeia média).