Colestase - Sintomas

Os principais sintomas da colestase (aguda e crônica) são prurido e má absorção. A colestase crônica é caracterizada por dano ósseo (osteodistrofia hepática), depósitos de colesterol (xantomas, xantelasmas) e pigmentação da pele devido ao acúmulo de melanina. Ao contrário de pacientes com doença hepatocelular, fraqueza e fadiga são incomuns. Ao exame físico, o fígado geralmente está aumentado, com bordas lisas, compactado e indolor. Esplenomegalia é incomum, a menos que haja cirrose biliar e hipertensão portal. As fezes apresentam-se descoloridas.

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Coceira na pele e icterícia

Coceira na pele e icterícia aparecem com uma interrupção muito pronunciada da função excretora dos hepatócitos.

A coceira na pele na síndrome colestática é causada por pruritógenos sintetizados no fígado, bem como por compostos opiáceos endógenos que afetam os mecanismos neurotransmissores centrais. Provavelmente, um certo papel no aparecimento da coceira na pele é desempenhado pelo acúmulo de ácidos biliares no sangue e sua irritação das terminações nervosas da pele. No entanto, não há uma correlação direta estrita entre a intensidade da coceira na pele e o nível de ácidos biliares no sangue. A coceira na pele na síndrome colestática pode ser muito pronunciada, até dolorosa, deixa os pacientes irritados, interrompe o sono e causa coceira constante. Múltiplos arranhões e escoriações são determinados na pele, que pode infeccionar, engrossar e ressecar (o que também é facilitado pela deficiência de vitamina A lipossolúvel, cuja absorção é prejudicada na colestase).

Supõe-se que a coceira na colestase seja causada por compostos normalmente excretados na bile e, possivelmente, sintetizados no fígado (isso é corroborado pelo desaparecimento da coceira na fase terminal da insuficiência hepática). Tomar colestiramina é eficaz, mas o medicamento tem a capacidade de se ligar a muitos compostos, o que torna impossível isolar o agente específico responsável pelo desenvolvimento da coceira.

Compostos que podem causar prurido ao afetar mecanismos neurotransmissores centrais têm atraído cada vez mais atenção. Dados de estudos em animais e ensaios clínicos com medicamentos sugerem um papel para peptídeos opioides endógenos no desenvolvimento do prurido. Animais com colestase desenvolvem um estado de analgesia devido ao acúmulo de opiáceos endógenos, que podem ser eliminados pela naloxona. A gravidade do prurido em pacientes com colestase é reduzida pelo tratamento com naloxona. O antagonista do receptor de serotonina 5-HT3, ondansetrona, também reduz o prurido em pacientes com colestase. Mais pesquisas sobre a patogênese do prurido e a busca por métodos eficazes e seguros para combater esse sintoma doloroso e, às vezes, debilitante da colestase são necessárias.

A icterícia pode aparecer simultaneamente à colestase e, às vezes, surge posteriormente. A principal causa da icterícia é a violação da excreção de bilirrubina e sua entrada na corrente sanguínea. O excesso de bilirrubina no sangue causa a coloração correspondente da pele. Com a síndrome da colestase prolongada, a icterícia pode adquirir uma tonalidade esverdeada ou verde-oliva escura. Como regra, uma coloração amarelada perceptível da pele e das membranas mucosas visíveis aparece quando o nível de bilirrubina no sangue é de 50 μmol/L ou mais.

Em casos raros, na chamada colestase dissociada, a excreção de bilirrubina pode não ser prejudicada e a icterícia está ausente.

Xantomas de pele

Os xantomas cutâneos são um marcador bastante comum e característico de colestase. São formações amareladas, planas ou ligeiramente elevadas, acima da pele, macias e achatadas. Geralmente, localizam-se ao redor dos olhos (na região da pálpebra superior - xantelasma), nas pregas palmares, sob as glândulas mamárias, no pescoço, tórax e costas. Os xantomas em forma de tubérculos podem estar localizados na superfície extensora de grandes articulações, nas nádegas. É até possível danificar nervos, bainhas de tendões e ossos. Os xantomas são causados pela retenção de lipídios no corpo, hiperlipidemia e deposição de lipídios na pele. Os xantomas geralmente aparecem com hipercolesterolemia superior a 11 mmol/l e persistem por 3 meses ou mais. Quando a causa da colestase é eliminada e os níveis de colesterol são normalizados, os xantomas podem desaparecer.

Os xantomas cutâneos desenvolvem-se proporcionalmente aos níveis lipídicos séricos. O aparecimento de xantomas é precedido por um aumento prolongado (mais de 3 meses) do nível sérico de colesterol acima de 11,7 μmol/l (450 mg%). Os xantomas desaparecem com a resolução da colestase e a normalização dos níveis de colesterol ou na fase terminal da insuficiência hepática.

Fezes de Acholia e esteatorreia

Na síndrome da colestase, as fezes ficam descoloridas e brancas (acolia), o que é causado pela ausência de estercobilinogênio, que não é formado no intestino grosso devido à falta de bile que entra no duodeno. Ao mesmo tempo, a absorção de gorduras no intestino delgado é prejudicada (devido à deficiência de ácidos biliares), o que leva à esteatorreia (fezes "gordurosas").

A esteatorreia é causada pelo conteúdo insuficiente de sais biliares no lúmen intestinal, necessários para a absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis A, D, K e E, e corresponde à gravidade da icterícia. Não há dissolução micelar adequada de lipídios. As fezes tornam-se líquidas, de coloração fraca, volumosas e com odor fétido. A coloração das fezes pode ser usada para avaliar a dinâmica da obstrução biliar (completa, intermitente, em resolução).

Uma deficiência grave e prolongada na absorção de gordura contribui para o desenvolvimento da perda de peso.

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Deficiência de vitaminas lipossolúveis

Na síndrome da colestase, a absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E, K é interrompida e surgem sinais clínicos da hipovitaminose correspondente.

A deficiência de vitamina D leva ao desenvolvimento da chamada osteodistrofia hepática. Isso também é facilitado pela interrupção simultânea da absorção de cálcio no intestino. A osteodistrofia hepática se manifesta por danos ósseos, desenvolvimento de osteoporose difusa, caracterizada por dor nos ossos, na coluna, fraturas ósseas de ocorrência fácil, especialmente nas costelas, e fraturas por compressão da coluna.

Não apenas a deficiência de vitamina D e a absorção prejudicada de cálcio no intestino participam do desenvolvimento da osteoporose, mas também fatores como a hiperprodução do hormônio da paratireoide, a secreção inadequada de calcitonina e a diminuição da proliferação de osteoblastos sob a influência do excesso de bilirrubina.

A deficiência de vitamina K se manifesta pela diminuição do nível de protrombina no sangue e síndrome hemorrágica.

A deficiência de vitamina E se manifesta na disfunção do cerebelo (ataxia cerebelar), polineuropatia periférica (dormência, sensação de queimação nas pernas, fraqueza dos músculos das pernas, diminuição da sensibilidade e dos reflexos dos tendões) e degeneração da retina.

Os sinais clínicos de deficiência de vitamina E são mais frequentemente observados em crianças e muito menos em adultos.

A deficiência de vitamina A se manifesta como pele seca e escamosa (especialmente nas palmas das mãos) e visão prejudicada no escuro (diminuição da adaptação ao escuro - "cegueira noturna").

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Formação de cálculos nas vias biliares

A formação de cálculos nos ductos biliares pode ser observada com colestase prolongada. Diagnóstico clínico e instrumental. A colelitíase pode ser complicada por colangite bacteriana, cujos principais sintomas são dor no hipocôndrio direito, febre com calafrios e aumento do fígado.

Osteodistrofia hepática

A lesão óssea é uma complicação de doenças hepáticas crônicas, especialmente colestáticas, nas quais tem sido estudada com mais detalhes. Dor óssea e fraturas são observadas. Osteomalacia e osteoporose são causas prováveis. Estudos em cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária demonstraram que, na maioria dos casos, a lesão óssea é devida à osteoporose, embora a osteomalacia também desempenhe um certo papel.

Lesões ósseas manifestam-se como dor nas costas (geralmente na coluna torácica ou lombar), diminuição da altura, compressão dos corpos vertebrais e fraturas com trauma mínimo, especialmente das costelas. Radiografias da coluna podem revelar diminuição da densidade e fraturas por compressão dos corpos vertebrais.

A densidade mineral óssea pode ser determinada por fotometria de dupla absorção. Em 31% das 123 mulheres com cirrose biliar primária, danos ósseos graves foram detectados por meio desse método. Posteriormente, fraturas foram observadas em 7%. A redução da densidade mineral óssea também foi detectada em pacientes com colangite esclerosante primária avançada com níveis elevados de bilirrubina.

A patogênese das lesões ósseas não foi totalmente esclarecida. Supõe-se que vários fatores estejam envolvidos. A estrutura normal do tecido ósseo é mantida pelo equilíbrio de dois processos opostos: reabsorção óssea pelos osteoclastos e formação de novo osso pelos osteoblastos. A remodelação do tecido ósseo começa com uma diminuição no número de células em zonas ósseas inativas. Os osteoclastos, reabsorvendo o osso, formam lacunas. Essas células são subsequentemente substituídas por osteoblastos, que preenchem as lacunas com novo osso (osteoide), colágeno e outras proteínas da matriz. Então, ocorre um processo de mineralização osteoide dependente de cálcio e, consequentemente, dependente de vitamina D. Os distúrbios ósseos metabólicos incluem duas formas principais: osteomalacia e osteoporose. Na osteoporose, observa-se perda de tecido ósseo (matriz e elementos minerais). Na osteomalacia, a mineralização osteoide é prejudicada. A verificação de distúrbios ósseos na colestase crônica foi realizada por meio de biópsia e exame do tecido ósseo com técnicas especiais.

Estudos demonstraram que, na maioria dos casos, a osteodistrofia hepática é representada pela osteoporose. Em doenças colestáticas crônicas, foram identificadas tanto uma diminuição na formação de osso novo quanto um aumento na reabsorção óssea. Sugere-se que, no estágio inicial, pré-cirrótico, da lesão, haja uma violação do processo de formação óssea, enquanto na cirrose, há um aumento na reabsorção. Em mulheres sem doença hepática, os processos de formação de osso novo e reabsorção óssea são intensificados durante a menopausa, com predomínio desta última. Isso pode desempenhar um papel no dano ósseo na cirrose biliar primária em mulheres na menopausa.

A causa da osteoporose em doenças hepáticas colestáticas crônicas não foi definitivamente estabelecida. Muitos fatores envolvidos no metabolismo ósseo podem ter significado patogênico: vitamina D, calcitonina, hormônio da paratireoide, hormônio do crescimento e hormônios sexuais. A condição dos ossos em pacientes com colestase crônica é afetada por fatores externos, como mobilidade limitada, má nutrição e diminuição da massa muscular. Os níveis de vitamina D diminuem devido à absorção prejudicada, ingestão alimentar inadequada e exposição insuficiente à luz solar. No entanto, o tratamento com vitamina D não afeta a condição do tecido ósseo. Os processos de ativação da vitamina D no fígado (25-hidroxilação) e nos rins (1-hidroxilação) não são prejudicados.

Estudos recentes demonstraram uma diminuição na proliferação de osteoblastos em resposta ao plasma de pacientes com icterícia; a bilirrubina não conjugada, mas não os ácidos biliares, exerceu um efeito inibitório |451. Esses dados podem ajudar a explicar os distúrbios na formação óssea na colestase crônica, mas requerem confirmação adicional.

O tratamento com ácido ursodesoxicólico não interrompe a perda óssea em pacientes com cirrose biliar primária. Após o transplante hepático, a densidade óssea aumenta somente após 1 a 5 anos. Durante o primeiro ano, fraturas espontâneas são comuns em 35% dos pacientes com colangite esclerosante primária. Uma das razões para a alta taxa de fraturas pode ser o uso de corticosteroides para imunossupressão. Os níveis de vitamina D não retornam ao normal por vários meses após o transplante. Portanto, a terapia de reposição é recomendada.

A determinação dos níveis de vitamina D em pacientes com colestase crônica é de grande importância, visto que a osteomalácia, apesar de rara, é facilmente tratada. Ao estudar as isoenzimas séricas da fosfatase alcalina, além da fração hepática, a fração óssea da enzima pode estar elevada. É impossível prever o desenvolvimento de alterações ósseas pelos níveis séricos de cálcio e fósforo. A radiografia revela alterações características da osteomalácia: pseudofraturas, zonas de flacidez. A radiografia das mãos revela rarefação do tecido ósseo. A biópsia óssea revela amplas massas osteoides não calcificadas circundando as trabéculas. Existem muitas razões para a diminuição dos níveis de vitamina D. Pacientes com colestase crônica não passam tempo suficiente ao ar livre, ao sol, e seguem uma dieta inadequada. A esteatorreia e a má absorção podem ser agravadas pelo uso prolongado de colestiramina.

Outra manifestação de patologia óssea é a osteoartropatia dolorosa dos tornozelos e pulsos - uma complicação inespecífica da doença hepática crônica.

Distúrbio do metabolismo do cobre

Aproximadamente 80% do cobre absorvido é normalmente excretado na bile e eliminado nas fezes. Em todas as formas de colestase, mas especialmente nas crônicas (p. ex., cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, atresia biliar), o cobre acumula-se no fígado em concentrações típicas da doença de Wilson ou mesmo superiores a elas. Em casos raros, pode ser detectado um anel corneano pigmentado semelhante ao anel de Kayser-Fleischer.

Depósitos de cobre no fígado são detectados por histoquímica (coloração com rodanina) e podem ser quantificados por biópsia. A proteína de ligação ao cobre é detectada pela coloração com orceína. Esses métodos confirmam indiretamente o diagnóstico de colestase. O cobre que se acumula na colestase não parece ser hepatotóxico. A microscopia eletrônica detecta cobre em lisossomos elétron-densos, mas as alterações organelares associadas ao cobre citosólico, características da doença de Wilson, não são observadas. Na colestase, o cobre se acumula no hepatócito em uma forma não tóxica.

Desenvolvimento de insuficiência hepatocelular

A insuficiência hepatocelular desenvolve-se lentamente, a função hepática na colestase permanece intacta por um longo período. A insuficiência hepática ocorre quando a icterícia persiste por 3 a 5 anos; isso é evidenciado por um rápido aumento da icterícia, aparecimento de ascite, edema e diminuição dos níveis séricos de albumina. A coceira na pele diminui, o sangramento não responde ao tratamento com administração parenteral de vitamina K. No estágio terminal, desenvolve-se encefalopatia hepática.

Oxidação microssomal de fármacos. Em pacientes com colestase intra-hepática, observa-se uma diminuição dos níveis de citocromo P450 proporcional à gravidade da colestase.

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Sintomas extra-hepáticos de colestase

Além de sintomas óbvios como icterícia e prurido, a colestase é acompanhada por outras manifestações menos perceptíveis, estudadas principalmente em casos de obstrução biliar. Complicações graves podem ocorrer se o paciente estiver debilitado (desidratação, perda de sangue, cirurgias, manipulações médicas e diagnósticas). A atividade do sistema cardiovascular se altera, as reações vasculares em resposta à hipotensão arterial (vasoconstrição) são prejudicadas. A sensibilidade dos rins aos efeitos nocivos da hipotensão arterial e da hipóxia aumenta. As defesas do corpo são prejudicadas na sepse e na cicatrização de feridas. Um aumento no tempo de protrombina é corrigido pela introdução de vitamina K, mas a disfunção plaquetária pode ser a causa de distúrbios de coagulação. A mucosa gástrica torna-se mais suscetível à ulceração. As causas dessas alterações são variadas. Os ácidos biliares e a bilirrubina interrompem o metabolismo e a função celular. Alterações na composição dos lipídios séricos afetam a estrutura e a função das membranas. A endotoxemia pode ter um efeito prejudicial. Assim, distúrbios metabólicos e funcionais em pacientes com colestase e icterícia grave sob certas condições (cirurgias, manipulações terapêuticas e diagnósticas) podem levar ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda, sangramento, são acompanhados de má cicatrização de feridas e alto risco de sepse.

Formas hereditárias raras de colestase incluem a síndrome de Summerskill e a doença de Byler (síndrome).

A síndrome de Summerskill é uma colestase familiar recorrente benigna caracterizada por episódios repetidos de icterícia colestática, com início na primeira infância e evolução favorável (sem progressão para cirrose hepática).

A doença de Byler (síndrome) é uma colestase familiar intra-hepática progressiva causada por uma patologia do gene no cromossomo XVIII, caracterizada por um curso fatal com formação precoce de cirrose biliar do fígado e um desfecho fatal.

A colestase intra-hepática da gravidez é uma doença benigna que se desenvolve durante a gravidez e se manifesta pela síndrome da colestase.

A patogênese da doença se deve ao aumento da secreção de progesterona, estrogênios, hormônios placentários e à alta síntese de colesterol no fígado. É possível que a gravidez predisponha ao aparecimento de defeitos genéticos preexistentes na secreção biliar. A colestase intra-hepática gestacional se desenvolve nos últimos meses da gestação e se manifesta por icterícia, prurido cutâneo e sinais laboratoriais de colestase.

O exame histológico do fígado revela colestase centrolobular sem necrose de hepatócitos.

Nos últimos anos, tem-se discutido a síndrome do "desaparecimento dos ductos biliares". Ela inclui doenças caracterizadas pela redução dos ductos biliares:

• cirrose biliar primária do fígado;
• colangite esclerosante primária;
• colangite autoimune (corresponde à cirrose biliar primária do fígado em termos de manifestações clínicas e morfológicas, mas difere desta pela ausência de anticorpos antimitocondriais);
• colangite de etiologia conhecida (com infecção por citomegalovírus, criptosporidiose, no contexto de estados de imunodeficiência, incluindo AIDS);
• colangite bacteriana recorrente devido à infecção de cistos do ducto intra-hepático (na doença de Caroli);
• atresia congênita ou hipoplasia das vias biliares;
• colestase, fibrose cística e sarcoidose.

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