Colestase - Patogénese

A patogênese da colestase na obstrução mecânica por cálculo ou estenose do ducto é óbvia. Medicamentos, hormônios e sepse causam danos ao citoesqueleto e à membrana do hepatócito.

Como se sabe, o processo de formação da bile inclui os seguintes processos de transporte dependentes de energia:

• captura de componentes biliares (ácidos biliares, íons orgânicos e inorgânicos) pelos hepatócitos;
• sua transferência através da membrana sinusoidal para os hepatócitos;
• excreção através da membrana canalicular para o capilar biliar.

O transporte dos componentes biliares depende do funcionamento normal de proteínas transportadoras especiais das membranas sinusoidal e canalicular.

O desenvolvimento da colestase intra-hepática é baseado em distúrbios nos mecanismos de transporte:

• interrupção da síntese de proteínas de transporte ou de sua função sob a influência de fatores etiológicos;
• permeabilidade prejudicada das membranas dos hepatócitos e dos ductos biliares;
• violação da integridade dos túbulos.

Na colestase extra-hepática, o papel principal pertence à interrupção do fluxo biliar e ao aumento da pressão nos ductos biliares.

Como resultado desses processos, ocorre colestase e componentes da bile podem entrar no sangue em excesso.

Alterações na fluidez da membrana e na atividade da Na ⁺, K ⁺ -ATPase podem ser acompanhadas pelo desenvolvimento de colestase. O etinilestradiol reduz a fluidez das membranas plasmáticas sinusoidais. Em um experimento com ratos, o efeito do etinilestradiol pode ser prevenido pela introdução de S-adenosilmetionina, um doador de grupo metil que afeta a fluidez da membrana. A endotoxina de Escherichia coli inibe a atividade da Na⁺, K ⁺ -ATPase, aparentemente agindo de forma semelhante ao etinilestradiol.

A integridade da membrana canalicular pode ser comprometida por danos aos microfilamentos (responsáveis pelo tônus e pela contração dos canalículos) ou às junções estreitas. A colestase sob a influência da faloidina é causada pela despolimerização dos microfilamentos de actina. A clorpromazina também afeta a polimerização da actina. A citocalasina B e os andrógenos têm um efeito prejudicial sobre os microfilamentos, reduzindo a contratilidade dos canalículos. A ruptura das junções estreitas (sob a influência de estrogênios e faloidina) leva ao desaparecimento da barreira divisória entre os hepatócitos e à entrada direta de grandes moléculas da corrente sanguínea nos canalículos, com regurgitação de substâncias biliares dissolvidas no sangue. Deve-se notar que o mesmo agente pode afetar vários mecanismos de formação da bile.

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Possíveis mecanismos celulares de colestase

Composição lipídica/fluidez da membrana	Eles estão mudando
Na +, K + -ATPase/outras proteínas de transporte	Inibido
Citoesqueleto	Está entrando em colapso
Integridade dos túbulos (membranas, junções estreitas)	É violado

O transporte vesicular depende de microtúbulos, cuja integridade pode ser prejudicada pela colchicina e pela clorpromazina. A excreção inadequada de ácidos biliares nos túbulos ou o vazamento dos túbulos interrompe o fluxo biliar dependente de ácidos biliares. Isso também é facilitado pela interrupção da circulação entero-hepática dos ácidos biliares. A ciclosporina A inibe a proteína transportadora de ácidos biliares dependente de ATP na membrana canalicular.

Alterações no fluxo biliar são observadas em lesões nos ductos causadas por inflamação e destruição do epitélio, mas essas alterações são secundárias e não primárias. O papel dos distúrbios no regulador da condutividade transmembrana das células epiteliais dos ductos na fibrose cística requer mais estudos. Na colangite esclerosante primária, mutações genéticas não são observadas com maior frequência do que no grupo controle.

Alguns ácidos biliares que se acumulam na colestase podem danificar as células e aumentar a colestase. A administração de ácidos biliares menos tóxicos (ácido taurorsodesoxicólico) tem um efeito protetor. Quando hepatócitos de ratos são expostos a ácidos biliares hidrofóbicos (ácido tauroquenodesoxicólico), observa-se a formação de radicais livres de oxigênio nas mitocôndrias. Os danos aos hepatócitos são reduzidos pelo deslocamento de proteínas canaliculares de transporte de ácidos biliares para a membrana basolateral, o que resulta na alteração da polaridade do hepatócito e da direção do transporte de ácidos biliares, prevenindo o acúmulo de ácidos biliares no citoplasma.

Patomorfologia da colestase

Algumas alterações são causadas diretamente pela colestase e dependem de sua duração. As alterações morfológicas que caracterizam certas doenças acompanhadas de colestase são apresentadas nos capítulos correspondentes.

Macroscopicamente, o fígado na colestase apresenta-se aumentado, de coloração verde, com bordas arredondadas. Nos estágios mais avançados, nódulos são visíveis na superfície.

A microscopia óptica revela estase acentuada de bilirrubina em hepatócitos, células de Kupffer e túbulos da zona 3. Distrofia "emplumada" dos hepatócitos (aparentemente causada pelo acúmulo de ácidos biliares), com células espumosas circundadas por aglomerados de células mononucleares, pode ser detectada. Necrose, regeneração e hiperplasia nodular dos hepatócitos são minimamente expressas.

Nos tratos portais da zona 1, a proliferação de dúctulos é detectada devido ao efeito mitogênico dos ácidos biliares. Os hepatócitos são transformados em células do ducto biliar e formam uma membrana basal. A reabsorção de componentes biliares pelas células do ducto pode ser acompanhada pela formação de micrólitos.

Em caso de obstrução dos ductos biliares, as alterações nos hepatócitos se desenvolvem muito rapidamente. Sinais de colestase são detectados após 36 horas. Inicialmente, observa-se proliferação dos ductos biliares e, posteriormente, fibrose dos tratos portais. Após cerca de 2 semanas, o grau de alterações no fígado não depende mais da duração da colestase. Lagos biliares correspondem a rupturas dos ductos biliares interlobulares.

Na colangite bacteriana ascendente, aglomerados de leucócitos polimorfonucleares são encontrados nos ductos biliares e sinusoides.

A fibrose se desenvolve na zona 1. Quando a colestase se resolve, a fibrose sofre um desenvolvimento reverso. Quando a fibrose na zona 1 se expande e áreas de fibrose em zonas adjacentes se fundem, a zona 3 é encontrada em um anel de tecido conjuntivo. A relação entre as veias hepática e porta não se altera nos estágios iniciais da doença, mas é interrompida na cirrose biliar. A fibrose periductal contínua pode levar ao desaparecimento irreversível dos ductos biliares.

Edema e inflamação da zona 1 estão associados ao refluxo biliar-linfático e à formação de leucotrienos. Corpos de Mallory também podem se formar aqui. A proteína de ligação ao cobre é detectada em hepatócitos periportais quando corados com orceína.

Os antígenos HLA de classe I são normalmente expressos em hepatócitos. Relatos sobre a expressão de antígenos HLA de classe II em hepatócitos são contraditórios. Esses antígenos estão ausentes na superfície dos hepatócitos em crianças saudáveis, mas são detectados em alguns pacientes com colangite esclerosante primária e doença hepática autoimune.

Com a colestase prolongada, desenvolve-se cirrose biliar. Campos de tecido fibroso nas zonas portais se fundem, levando à diminuição do tamanho dos lóbulos. A fibrose em ponte conecta os tratos portais e as áreas centrais, e ocorre regeneração nodular dos hepatócitos. Com a obstrução biliar, raramente se desenvolve cirrose verdadeira. Com a compressão completa do ducto biliar comum por um tumor cancerígeno da cabeça do pâncreas, os pacientes morrem antes que a regeneração nodular se desenvolva. A cirrose biliar associada à obstrução biliar parcial evolui com estenoses dos ductos biliares e colangite esclerosante primária.

Na cirrose biliar, o fígado é maior e apresenta uma coloração verde mais intensa do que em outros tipos de cirrose. Os nódulos na superfície do fígado são claramente definidos (não carcomidos por traças). À medida que a colestase se resolve, a fibrose portal e os acúmulos de bile desaparecem lentamente.

As alterações microscópicas eletrônicas nos ductos biliares são inespecíficas e incluem dilatação, edema, espessamento e tortuosidade, além de perda de microvilosidades. Observa-se vacuolização do aparelho de Golgi, hipertrofia do retículo endoplasmático e proliferação de lisossomos contendo cobre em combinação com proteínas. Vesículas ao redor dos canalículos contendo bile conferem aos hepatócitos uma aparência "penugenta" à microscopia óptica.

Todas as alterações acima são inespecíficas e não dependem da etiologia da colestase.

Alterações em outros órgãos na colestase

O baço aumenta de tamanho e endurece devido à hiperplasia do sistema reticuloendotelial e ao aumento do número de células mononucleares. A hipertensão portal se desenvolve na fase tardia da cirrose hepática.

O conteúdo intestinal é volumoso e apresenta aspecto gorduroso. Em caso de obstrução total dos ductos biliares, observa-se descoloração das fezes.

Os rins estão edematosos e corados com bile. Nos túbulos distais e ductos coletores, encontram-se cilindros contendo bilirrubina. Os cilindros podem estar abundantemente infiltrados por células, com o epitélio tubular destruído. Edema e infiltração inflamatória do tecido conjuntivo são evidentes. Não se observa formação de cicatriz.

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