Linfoma linfoplasmocitário de células B de Waldenström

Uma doença linfoproliferativa (imunoproliferativa) maligna, o linfoma linfoplasmocítico ou macroglobulinemia de Waldenstrom é uma neoplasia celular de pequenos linfócitos B – células B que desempenham as funções protetoras do sistema linfático e a imunidade humoral do corpo. O diagnóstico deve ser feito somente após a exclusão de todos os outros linfomas de pequenas células B. A macroglobulinemia de Waldenstrom foi descrita em 1944 por Jan G. Waldenstrom, que relatou manifestações incomuns de sangramento linfadenopático, anemia, aumento da velocidade de hemossedimentação, hiperviscosidade e hipergamaglobulinemia em dois pacientes. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Este tipo de linfoma é uma neoplasia hematológica rara e de evolução lenta, e estatísticas clínicas estimam sua taxa de detecção neste grupo de doenças em aproximadamente 2%. Além disso, há quase o dobro de pacientes do sexo masculino em relação ao feminino.

Segundo alguns dados, a incidência de casos anuais de linfoma linfoplasmocítico nos países europeus é de um em 102 mil pessoas e nos EUA – um em 260 mil. [ 3 ]

Causas linfoma linfoplasmocitário

Até o momento, a etiologia da maioria das doenças oncológicas permanece desconhecida, mas a pesquisa sobre a base genética de algumas delas continua. Estudando as causas das doenças malignas das células plasmáticas, incluindo o linfoma linfoplasmocítico de células B – macroglobulinemia de Waldenstrom, pesquisadores descobriram uma conexão entre a proliferação patológica (divisão celular) de linfócitos B em um estágio avançado de sua diferenciação com a presença de certos distúrbios genéticos moleculares que alteram funções celulares básicas.

Em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram identificadas alterações em alguns genes — mutações somáticas, ou seja, que afetam apenas tecidos com danos aos genes de uma população clonal separada de células e formam variantes de seu genoma, o que leva a distúrbios cíclicos e estruturais no nível celular.

Em primeiro lugar, trata-se de mutações somáticas do gene MYD88 (L265P) e do gene CXCR4, que codifica uma proteína citosólica importante para a resposta imune inata e adaptativa: como adaptador, garante a transmissão de sinais do mediador pró-inflamatório IL-1 (interleucina-1) e das células receptoras Toll-like, que ativam a resposta imune. Como resultado da mutação somática, surgem anomalias na cadeia polipeptídica da molécula dessa proteína – sua base estrutural. [ 4 ]

Fatores de risco

Além dos fatores de risco gerais (exposição a níveis elevados de radiação, produtos químicos cancerígenos, etc.), os seguintes são considerados preditores de uma maior probabilidade de desenvolver macroglobulinemia de Waldenstrom como uma doença linfoproliferativa de baixo grau:

• velhice (acima de 65 anos);
• a presença de familiares com esse diagnóstico, bem como com linfoma não Hodgkin de células B ou leucemia linfocítica crônica;
• hepatite C crônica;
• histórico de gamopatia monoclonal benigna, uma doença hematológica idiopática, cuja essência é a produção de gamaglobulinas anormalmente alteradas do tipo M por plasmócitos linfocitários;
• doenças autoimunes, em particular a síndrome de Sjögren.

Patogênese

Ao entrar em contato com um antígeno ou estimulação por linfócitos T, alguns linfócitos B se transformam em plasmócitos – células plasmáticas linfocíticas, que, após certas transformações, começam a produzir proteínas globulares protetoras, ou seja, gamaglobulinas (imunoglobulinas ou anticorpos).

A patogênese do linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom envolve hiperproliferação de células B, excesso de clones de plasmócitos linfocíticos e produção excessiva de imunoglobulina M (IgM), também chamada de imunoglobulina monoclonal ou proteína M, no sangue. Este é o principal anticorpo com alto peso molecular e estrutura pentamérica, produzido durante o ataque inicial a antígenos bacterianos ou virais específicos. [ 5 ]

Quase todos os sintomas desta doença estão associados a manifestações da atividade da proteína M, que pode perturbar as propriedades reológicas do sangue, aumentar sua viscosidade; permear os tecidos linfoides e mieloides da medula óssea, acumular-se nos tecidos linfoides periféricos (com a formação de neoplasias de crescimento lento capazes de exercer pressão sobre órgãos circundantes, fibras nervosas ou vasos sanguíneos).

Embora a leucemia linfocítica crônica, a macroglobulinemia de Waldenstrom ou linfoma linfoplasmocítico e o mieloma múltiplo sejam doenças distintas, todas elas envolvem aumento da proliferação de linfócitos B.

Sintomas linfoma linfoplasmocitário

Os primeiros sinais da doença são inespecíficos e podem incluir fraqueza e aumento da fadiga (devido ao desenvolvimento de anemia normocrômica), perda de peso, falta de ar, hiperidrose noturna e febre subfebril recorrente.

Além disso, no estágio inicial da doença, há uma perturbação da sensibilidade das mãos e dos pés, ocorre neuropatia periférica (dormência ou formigamento nos pés e pernas), surgem pequenas hemorragias focais dos capilares da pele (púrpura), bem como urticária ao frio (devido à formação e agregação de proteínas crioglobulinas anormais no soro sanguíneo).

Os sintomas associados à síndrome de hiperviscosidade incluem dores de cabeça e tonturas, danos à retina e perda de visão, zumbido e perda auditiva, cãibras, dores musculares, pressão alta, sangramento nasal espontâneo e sangramento gengival. Mulheres podem apresentar sangramento uterino.

Também foram observados: aumento dos linfonodos (linfadenopatia); aumento do baço (esplenomegalia); insuficiência cardíaca com cardialgia e distúrbios do ritmo cardíaco. Embora a infiltração visceral seja rara, o estômago e os intestinos podem ser afetados, com o desenvolvimento de diarreia (frequentemente com fezes gordurosas). [ 6 ], [ 7 ]

Formulários

A classificação de tumores de tecidos hematopoiéticos e linfoides de 2017 da Organização Mundial da Saúde estabelece quatro critérios diagnósticos para macroglobulinemia de Waldenstrom, incluindo:

• Presença de gamopatia IgM monoclonal
• Infiltração da medula óssea por pequenos linfócitos mostrando diferenciação plasmocitóide ou de células plasmáticas
• Infiltração de medula óssea com estrutura intertrabecular
• Imunofenótipo consistente com macroglobulinemia de Waldenstrom, que inclui IgM+ de superfície, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variável, CD10-, CD23-, CD103- e CD108-

Complicações e consequências

Pacientes com linfoma linfoplasmocitário desenvolvem complicações e consequências na forma de:

• imunidade diminuída;
• insuficiência da medula óssea com interrupção de suas funções hematopoiéticas e desenvolvimento de anemia;
• deficiência de elementos formados do sangue como eritrócitos, leucócitos, plaquetas;
• lesões do trato gastrointestinal com diarreia crônica e absorção intestinal prejudicada (síndrome de má absorção);
• inflamação das paredes dos vasos sanguíneos (vasculite imune complexa);
• aumento da fragilidade óssea (osteoporose);
• deficiências visuais e auditivas;
• amiloidose secundária de órgãos internos;
• progressão para hemoblastose paraproteinêmica na forma de mieloma múltiplo;
• transformação em um tipo altamente maligno de linfoma – linfoma difuso de grandes células B.

Diagnósticos linfoma linfoplasmocitário

O diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom costuma ser difícil devido à ausência de alterações morfológicas, imunofenotípicas ou cromossômicas específicas. Essa deficiência torna a diferenciação desta doença de outros linfomas de pequenas células B uma questão de exclusão.[ 8 ]

Além da avaliação dos sintomas existentes, para o diagnóstico do linfoma linfoplasmocitário são necessários um exame de sangue geral e bioquímico, um coagulograma, uma imunoeletroforese de proteínas sanguíneas com determinação do nível de imunoglobulina M no sangue e um exame geral de urina. [ 9 ]

É necessária uma biópsia da medula óssea, para a qual é realizada uma punção da medula óssea.

São realizados diagnósticos instrumentais: ultrassonografia dos gânglios linfáticos e baço, radiografia dos ossos, tomografia computadorizada do tórax e cavidade abdominal, oftalmoscopia.

Diagnóstico diferencial

O linfoma linfoplasmocitário é considerado um diagnóstico de exclusão, portanto, o diagnóstico diferencial é realizado com leucemia linfocítica crônica de células B, mieloma múltiplo, linfoma folicular, vários subtipos de linfoma não Hodgkin, plasmocitoma, plasmocitose reativa, hiperplasia linfoide angiofolicular (doença de Castleman), etc.

Tratamento linfoma linfoplasmocitário

É importante lembrar que a macroglobulinemia de Waldenstrom ou linfoma linfoplasmocitário pode ser assintomática por muitos anos e ser diagnosticada com um aumento do nível de proteína M no sangue.

Se não houver sintomas, o monitoramento ativo é realizado com exames e testes regulares.

Com base nos sintomas existentes e nos resultados dos exames laboratoriais, é tomada a decisão de iniciar a terapia, que depende de muitos fatores (por exemplo, idade, progressão da doença, etc.).

De acordo com o protocolo, o tratamento inicial de pacientes com esse tipo de linfoma geralmente é uma combinação de radioterapia e quimioterapia com administração de citostáticos, como Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, além de corticosteroides - Metprednisolona ou Dexametasona (Dexasone).

A eficácia da quimioterapia com medicamentos do grupo dos anticorpos monoclonais, em particular, o Rituximab, foi comprovada. [ 10 ]

Em casos de doença generalizada, o Rituximabe é utilizado em combinação com análogos de nucleosídeos antitumorais (Pentostatina, Cladribina). Em casos de doença de progressão lenta com baixos níveis de imunoglobulina M monoclonal, além do Rituximabe, utiliza-se o citostático Clorambucil (Leukeran). [ 11 ]

Para reduzir a viscosidade do sangue e estabilizar o nível de seus elementos formados, é utilizada a hemaférese terapêutica.

Quando o nível de anticorpos no sangue está criticamente baixo, a terapia de reposição com imunoglobulinas é realizada para prevenir infecções repetidas concomitantes.

Como observam os oncohematologistas, apesar de o tratamento poder levar à remissão da doença, a maioria dos pacientes apresenta recidiva. Se ocorrer antes de 24 meses, pode ser utilizado um medicamento antitumoral como o Ibrutinibe (em comprimidos). Em caso de recidivas posteriores, o tratamento é realizado de acordo com o esquema original. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Prevenção

Os especialistas determinam o prognóstico do resultado do linfoma linfoplasmocitário de acordo com o sistema prognóstico internacional para avaliar os principais parâmetros: idade do paciente e níveis séricos de hemoglobina, plaquetas, beta-2-microglobulina e imunoglobulina monoclonal. [ 15 ], [ 16 ]

A taxa média de sobrevivência para esse diagnóstico é de cerca de cinco anos, mas quase 40% dos pacientes vivem dez anos ou mais.