Rituximab

Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico para o antígeno CD20 de células B (rituximab, MabThera). O Rituximab tem sido usado desde 1997 para tratar linfomas não-Hodgkin de células B, bem como outros linfomas que são resistentes à terapia padrão.

B-linfócitos das células do sistema imunológico envolvidas no desenvolvimento e manutenção da imunidade adaptativa, são formados a partir de células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea ao longo da vida de uma pessoa. Os linfócitos B expressam receptores de membrana, inclusive autoreativos, e estão envolvidos na manutenção da tolerância imunológica aos seus próprios antígenos (autoantígenos). Os defeitos na tolerância das células B, manifestados, em particular, na violação do repertório de células B autorreactivas, levam à síntese de autoanticorpos. No entanto, a importância das células B no desenvolvimento de doenças auto-imunes não se limita à síntese de autoanticorpos. Foi estabelecido que as células B (e células T) em causa e regulação da resposta imune como normal, e no fundo de processos imuno, por conseguinte, as células B podem ser promissores terapêuticos "alvos" na artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes reumáticas .

A escolha da molécula CD20 como alvo para anticorpos monoclonais está relacionada às peculiaridades da diferenciação de células B. Durante a maturação de células estaminais em células plasmáticas, os linfócitos B passam por vários estádios sucessivos. Para cada estágio de diferenciação de células B, a presença de certas moléculas de membrana é característica. Expressão de CD20 foi observada na membrana de "precoce" e os linfócitos B maduros (mas não a haste), "precoce" pré-B, células dendríticas e do plasma, pelo que o seu esgotamento não é "cancelar" o regeneração de piscina de linfócitos-B e não afecta a síntese de anticorpos de plasma mirra. Além disso, o SB20 não é liberado da membrana dos linfócitos B e está ausente na forma circulante, o que potencialmente poderia interferir com a interação de anticorpos anti-CD20 com células B. Acredita-se que a capacidade do rituximab para eliminar as células B é implementado por meio de vários mecanismos, incluindo complemento e citotoxicidade celular e a indução de apoptose dependente de anticorpos.

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Indicações de uso e dosagem

• Resposta inadequada aos inibidores de TNF-a.
• Intolerância a inibidores de TNF-a.
• Resposta inadequada ao BPD.

Regime de dosagem: 2 infusões de 1000 mg (dias 1 e 15), a aplicação do fármaco a uma dose de 500 mg também é significativamente mais eficaz do que o placebo em pacientes resistentes à terapia com VPPB padrão. Para reduzir a gravidade das reações de infusão antes da introdução do rituximab, recomenda-se a pré-medicação (administração de 100 mg de metilprednisolona por via intravenosa e, se necessário, anti-histamínicos e paracetamol). Para melhorar o efeito, é recomendável prescrever simultaneamente metotrexato. Se necessário, um segundo curso de tratamento é realizado após 24 semanas.

De acordo com Edwards, que tem uma vasta experiência no uso prolongado de rituximab, até a indicação de administração repetida do medicamento expressar sinais de exacerbação ou aumento da concentração de PCR em 50% da inicial (além de títulos de IgM RF), além de aumentar a intensidade da rigidez da manhã e dor nas articulações.

Indicações para cursos repetidos de terapia com rituximab:

• atividade residual: DAS 28 é maior que 3,2;
• reativação da doença com baixa atividade; Aumente a DAS de 28 a 3.2.

Mecanismo de ação do rituximab

Em pacientes com artrite reumatoide administrando rituximab leva a quase completa (mais do que 97%) esgotamento do pool de células B (CD19) na corrente sanguínea por vários dias. Este efeito persiste na grande maioria dos pacientes por pelo menos 6 meses. Juntamente com a diminuição no número de células sinoviais O observou diminuição na infiltração de células T de membranas sinoviais (SDZ) e monócitos / fibroblastos (CD68). Ao mesmo tempo, não foi estabelecida uma conexão clara entre o número de células B e a eficácia da terapia com rituximab. 80% das células resistentes a rituximab B são CD27-positivas, que é característica das células B da memória. A regeneração de linfócitos CD27 B ocorre lentamente, o número dessas células não atinge 50% do nível basal por mais de 2 anos após a infusão da droga. Os cursos repetidos de tratamento com rituximab levam a uma diminuição progressiva no número de células B CD27. À medida que a concentração de "patogénico" aytoantitel (antigénio de RF para péptido tsitrullinovomu cíclico (anti-CCP) significativamente reduzida sugerem que o rituximab esgota células B autorektivnye envolvidos no desenvolvimento do processo patológico na artrite reumatóide. O rituximab Eficácia em artrite reumatóide é associado a função de mudança significativa monócitos / macrófagos: uma diminuição na síntese de TNF-a e um aumento na produção de IL-10, que possui atividade anti-inflamatória. A eficácia do rituximab na artrite reumatóide e se correlaciona com uma diminuição da concentração de marcadores biológicos, que reflectem a gravidade de reacções auto-imunes e inflamao (tulos de RF e de anti-CCP, IL-6, CRP, soro amilóide proteína A, a proteína de ligação de cálcio S100 A8 / 9), e concentrações crescentes de marcadores do metabolismo ósseo ( Propeptídeo N-terminal prokollagen tipo 1 e osteocalcina).

Na patogênese do LES, a ruptura dos mecanismos de supressão da resposta auto-imune é de particular importância. No fundo do tratamento com rituximab, foi avaliada a mudança na quantidade de células reguladoras CD4 / CD25 T e sua função supressora, capaz de suprimir a proliferação de linfócitos autoreativos. O número de células reguladoras CD4 / CD25 T aumentou significativamente, e sua atividade supressora aumentou nos 30º e 90º dias após o tratamento com rituximab. Com a terapia de rituximab ineficaz, a quantidade de células reguladoras CD4 / CD25 T aumentou de forma insignificante e sua função permaneceu inalterada. Um aumento no nível de BohRZ (um marcador específico de células T-reguladoras) em pacientes que estão em remissão após o tratamento com rituximab foi observado. O desenvolvimento da remissão foi acompanhado por uma diminuição na ativação de T-helpers e títulos ANF. A realização da remissão parcial da nefrite lúpica desenvolveu-se no contexto da supressão da expressão celular de CD40L em linfócitos T CD4, expressão de CD699 e HLA-DR. Em pacientes com lesão do SNC, foi estabelecida uma correlação entre o início do efeito clínico do rituximab e a supressão da expressão de CD40 e CD80 envolvida na estimulação das células T. Contra o pano de fundo do tratamento com rituximab, observa-se uma diminuição nos níveis de anticorpos (aos nucleossomos e ao DNA) que participam da imunopatogênese do LES.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos do rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance, volume de distribuição no estado estável) não dependiam de como o fármaco foi administrado sozinho ou em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato.

Nos homens em comparação com as mulheres, a distribuição é maior e a droga é excretada mais rapidamente.

No contexto da administração de rituximab a uma dose de 1000 mg x 2, observou-se o desaparecimento rápido e quase completo de células B (CD191). Na maioria dos pacientes, após o meu tratamento com rituximab, a população de células B começou a se recuperar após 6 meses; A redução do número de células B periféricas assumiu um caráter prolongado apenas em uma pequena parte dos pacientes (2 anos após um único tratamento, o número de células B permaneceu baixo). Não há relação direta entre o grau de depleção do grupo de células B e a eficácia do tratamento ou exacerbação da doença.

Artrite reumatóide e rituximab

Os resultados de um estudo da eficácia e segurança do rituximab serviram de base para o registro de um medicamento para o tratamento da artrite reumatóide nos Estados Unidos, Europa Ocidental e Rússia.

Verificou-se que o rituximab é eficaz na artrite reumatóide grave, tanto em monoterapia como em combinação com metotrexato, que é resistente ao HDL padrão e inibidores do TNF-a. A eficácia da monoterapia é um pouco menor do que a terapia combinada. Com a nomeação do rituximab, a melhora clínica é rapidamente diferente (nas primeiras 3 semanas após o curso da terapia), atingindo um máximo de 16 semanas e com duração de 6 a 12 meses.

De acordo com os dados de raios-X, a terapia combinada com rituximab e metotrexato suprime a progressão da destruição das articulações em pacientes com resposta inadequada aos inibidores padrão de BPVP e TNF (de acordo com os critérios do American College of Rheumatology e da European Antirheumatic League). Desacelerar a destruição das articulações não depende do efeito clínico.

Os dados sobre a relação entre a eficácia do rituximab e soropositividade no RF, bem como anti-CCPs são contraditórios. Alguns estudos demonstraram que o rituximab é igualmente eficaz em ambos os soropositivos e seronegativos para a artrite reumatóide na Federação Russa, enquanto que em outros, o efeito foi observado predominantemente em pacientes soropositivos. No entanto, em pacientes com RF e / ou anti-CCP seronegativos que receberam rituximab, a eficácia do tratamento (resposta boa ou moderada de acordo com os critérios da European Antirheumatic League) foi maior que no grupo que recebeu o placebo.

A eficácia de cursos repetidos de rituximab em pacientes que "responderam" ou "não respondeu" ao primeiro ciclo de terapia, bem como os "preditores" da resposta ao medicamento, precisam de um estudo mais aprofundado. Ao decidir sobre a questão dos cursos repetidos de terapia (uma média de 6 meses), é necessário focar a dinâmica das manifestações clínicas e laboratoriais da doença. Os dados sobre o uso prolongado de rituximab (mais de 5 anos) indicam uma alta eficácia de cursos repetidos (5 e mais) em 80% dos pacientes

Em pacientes com inibidores de TNF ineficazes, rituximab é mais propenso a suprimir a inflamação das articulações (diminuição em DAS28) do que substituir um inibidor de TNF por outro (p = 0,01). A eficácia do rituximab na artrite reumatóide é maior em pacientes com resposta inadequada a um único inibidor de TNF do que vários inibidores de TNF, pelo que a administração anterior de rituximab é aconselhável.

Estudos que examinaram a eficácia do curso repetido de rituximab em pacientes com resposta insuficiente ou insuficiente ao primeiro tratamento não foi realizado. Não é recomendado prescrever inibidores de TNF-α se a terapia com rituximab for ineficaz, uma vez que esta está associada a um alto risco de complicações infecciosas, especialmente quando o nível de células B no sangue periférico diminui.

Contra-indicações

• Hipersensibilidade à droga ou às proteínas do rato.
• Infecções agudas graves.
• Insuficiência cardíaca (IV NYHA).

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Efeitos colaterais

O tratamento com rituximab é bem tolerado e raramente leva ao desenvolvimento de efeitos colaterais que requerem a interrupção da terapia.

Um efeito colateral comum são as reações de infusão (30-35% após a primeira infusão com glucocorticosteróides como premedicação). A freqüência dessa complicação é significativamente reduzida ao usar o infusomat e a administração repetida do medicamento. A intensidade das reações de infusão é moderada, apenas algumas vezes são necessárias intervenções terapêuticas adicionais (prescrição de anti-histamínicos, broncodilatadores, GK). As reações graves desenvolvem-se extremamente raramente e, como regra geral, não exigem interrupção do tratamento. Como o rituximab é um anticorpo quimérico, a infusão resulta na síntese de anticorpos anti-quiméricos (cerca de 10%). A produção de anticorpos anti-quiméricos pode aumentar o risco de reações alérgicas e reduzir a efetividade da depleção do grupo de células B.

O risco de complicações infecciosas em pacientes que recebem rituximab é ligeiramente superior ao dos pacientes que receberam placebo. O risco aumentado de infecções oportunistas (incluindo a tuberculose), a reativação de infecções virais, bem como o aparecimento do câncer não foram observados.

A análise dos resultados do uso prolongado de rituximab (até 7 cursos repetidos) indica uma alta segurança de terapia com este medicamento.

Houve uma redução na incidência geral de efeitos colaterais e reações de infusão. Embora a freqüência de complicações infecciosas tenha aumentado ligeiramente (o que correlacionou até certo ponto com uma diminuição da concentração de imunoglobulinas IgG e IgM), a incidência de infecções graves não aumentou.

A segurança do rituximab em pacientes com portadores de artrite reumatóide de vírus da hepatite B e C não é conhecida. Rituximab foi utilizado com sucesso em portadores de vírus da hepatite C - pacientes com linfoma sem profilaxia antiviral e hepatite B contra lamivudina. No entanto, portadores de hepatite B que receberam rituximab descreveram o desenvolvimento de hepatite fulminante. Não houve aumento no risco de complicações infecciosas em pacientes infectados pelo HIV com linfomas. Em doentes a receber rituximab, a eficácia da vacinação é menor, por isso deve ser feita antes do tratamento com rituximab.

Avaliação da eficácia do tratamento

A eficácia do tratamento é avaliada utilizando critérios padronizados (índice DAS). O tratamento é considerado efetivo com uma diminuição no DAS 28 de mais de 1,2 da linha de base e atingindo uma DAS 28 inferior a 3,2.

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Lúpus eritematoso sistêmico

Até à data, rituximab tem sido utilizado em mais de 200 pacientes com LES (tanto em adultos quanto em crianças). A esmagadora maioria dos pacientes teve um curso severo da doença (a metade deles apresentava nefrite de lúpus proliferativo) refratária à terapia padrão. Aproximadamente metade dos pacientes receberam rituximab para um protocolo desenvolvido para o tratamento de linfomas (4 semanas de infusão e para 375 mg / m ² ), 30% dos pacientes com rituximab administrados em combinação com ciclofosfamida. A duração da observação variou de 3 a 46 (média de 12 meses). Mais de 80% dos pacientes que receberam rituximab mostraram uma diminuição significativa na atividade da doença. De acordo com biópsias repetidas, um ano após a terapia com rituximib, observou-se dinâmica positiva de alterações morfológicas nos glomérulos do rim. Juntamente com a supressão da actividade de nefrite lúpica observou dinâmica positiva de manifestações extra-renais de SLE (lesões da pele e do sistema nervoso central, artrite, trombocitopenia, anemia hemolítica) O rituximab é usado por motivos de saúde em pacientes com lesões graves do sistema nervoso central (perda de consciência, convulsões, desorientação, ataxia, neuropatia sensorial) e com uma crise citopênica (anemia, trombocitopenia, leucopenia). Em todos os casos, a nomeação do rituximab levou a uma rápida melhora, remexendo em poucos dias desde o início do tratamento. O aumento da dinâmica positiva, que se transforma em uma melhoria estável, foi observado por 6-7 meses.

Todos os pacientes durante esse período de tempo conseguiram reduzir significativamente a dose de prednisolona. Rituximab também é eficaz em APS catastróficos.

Tudo isso indica as perspectivas do rituximab no desenvolvimento de estados críticos do LES que ameaçam a vida dos pacientes.

Os cursos repetidos de tratamento com rituximab são altamente eficazes (7 pacientes - um total de 18 cursos, uma média de 3 cursos por paciente) na manutenção de uma remissão de 6 a 12 meses.

Miopatias inflamatórias idiopáticas

O tratamento de polimiosite e dermatomiosite é mais empírico e geralmente consiste em uma combinação de HA e imunossupressores. Para muitos pacientes, esta terapia não é efetiva o suficiente, portanto, o uso de rituximab na IWM é de interesse indubitável. Um estudo foi feito com a eficácia do rituximab em sete pacientes com dermatomiosite (seis deles eram resistentes a uma série de drogas imunossupressoras). Os pacientes receberam uma infusão de rituximab por semana durante um mês sem tratamento prévio com este medicamento. A observação foi realizada por 1 ano. Como resultado, observou-se melhora clínica e laboratorial em todos os pacientes. O efeito máximo foi alcançado 12 semanas após a primeira injeção e correlacionado com a diminuição das células CD20 B. Mais tarde, quatro pacientes desenvolveram uma exacerbação da doença (antes do final da observação de 52 semanas), o que coincidiu com o aumento do número de células B CD20 no sangue. Observou-se uma diminuição em tais manifestações da doença como uma erupção cutânea, alopecia, um aumento na capacidade vital forçada dos pulmões. A tolerabilidade da droga era boa. Outros autores usaram rituximab (2 infusões de 1000 mg duas vezes a cada 14 dias) em três pacientes com dermatomiosite refratária. No contexto do tratamento, observou-se a normalização da CK (uma média de 4,6 meses), um aumento da força muscular; Como resultado da terapia, foi possível reduzir a dose de HA e metotrexato. De acordo com dados clínicos, rituximab foi utilizado com sucesso em pacientes com síndrome de antisíntese, com fibrose pulmonar intersticial. No fundo do tratamento com rituximab (375 mg / m ², quatro injeções por mês), houve melhora na difusividade dos pulmões (4 meses após o início do tratamento), o que reduziu a dose de glucocorticosteróides.

Vasculite sistêmica

Atualmente, foram realizados três estudos prospectivos piloto (total de 28 pacientes) e quatro observações retrospectivas (35 pacientes), indicando a eficácia do rituximab na vasculite sistêmica associada a anticorpos para o citoplasma de neutrófilos (ANCA). A eficácia do rituximab é alta e atinge 90%. Em 83% dos pacientes, a remissão completa foi obtida, que foi preservada na ausência de terapia ou no contexto de tomar pequenas doses de glucocorticosteróides. Em 14 pacientes, desenvolveu-se uma exacerbação (9-21 meses), reprimida com sucesso pela administração repetida de rituximab. O tratamento com rituximab foi realizado tanto no contexto da terapia citotóxica quanto na forma de monoterapia (em combinação com pequenas doses de glucocorticosteróides). Deve-se enfatizar que uma limitação potencial para o uso de rituximab na forma de monoterapia é o desenvolvimento de uma resposta clínica completa aos 3 meses após a conclusão do tratamento, o que é inaceitável para pacientes com progressão rápida de dano orgânico interno.

Síndrome de Sjogren

Os resultados preliminares dos estudos sobre o uso de rituximab nas manifestações iniciais da síndrome de Sjögren primária e da síndrome de Sjögren associada ao linfoma MALT (tecido linfoide associado à mucosa) (37 pacientes no total) indicam alta eficácia do fármaco para manifestações sistêmicas da doença. Houve também uma redução acentuada nos sintomas de secura e melhora na função das glândulas salivares. Esses dados permitiram formular uma indicação para a nomeação do rituximab na síndrome de Sjogren. Estes incluem artrite, neuropatia periférica, glomerulonefrite, vasculite crioglobulinêmica, esclerite refratária, citopenia grave, linfomas de células B. Deve-se notar que, em pacientes com síndrome de Sjogren, a freqüência de reações de infusão (associada à síntese de anticorpos anti-quiméricos) é maior do que em outras doenças. Na síndrome de Sjogren, rituximab é preferido não como uma monoterapia, mas em combinação com glicocorticosteróides e outros medicamentos imunossupressores.

Assim, o rituximab é eficaz e droga relativamente segura para o tratamento da artrite reumatóide e outras doenças reumáticas auto-imunes graves, a sua introdução para a prática clínica podem verdadeiramente ser considerado um avanço significativo da Reumatologia início do século XXI. Atualmente, o estudo do lugar do rituximab no tratamento da artrite reumatóide está apenas começando. No futuro próximo, é necessário optimizar a estratégia de tratamento (para determinar a dose mínima eficaz, o tempo óptimo para cursos repetidos, a possibilidade da terapia de combinação com outros DMARDs e agentes biológicos), para determinar o "preditores" de eficácia e resistência a terapia (incluindo falha secundária), a possibilidade de utilizar o rituximab com artrite reumatóide precoce e como a primeira preparação biológica. Não há uma resposta completa às perguntas sobre o risco de efeitos colaterais (complicações infecciosas, doenças malignas, e outros.) Contra esgotamento comprimento negativo do pool de células B, as estratégias de vacinação ideais para rituksimba utilização segura em combinação com outros agentes biológicos, a possibilidade de utilizar rituximab em mulheres durante a gravidez e uma lactemia, e também em pacientes com neoplasias malignas na anamnese.