Rituximab

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico para o antígeno CD20 das células B (rituximabe, mabthera). O rituximabe é usado desde 1997 para tratar linfomas não Hodgkin de células B, bem como outros linfomas resistentes à terapia padrão.

Linfócitos B são células do sistema imunológico que participam do desenvolvimento e da manutenção da imunidade adaptativa. Eles são formados a partir de células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea ao longo da vida de uma pessoa. Os linfócitos B expressam receptores de membrana, incluindo os autorreativos, e participam da manutenção da tolerância imunológica aos seus próprios antígenos (autoantígenos). Defeitos na tolerância das células B, manifestados, em particular, na interrupção do repertório de células B autorreativas, levam à síntese de autoanticorpos. No entanto, a importância das células B no desenvolvimento de doenças autoimunes não se limita à síntese de autoanticorpos. Foi estabelecido que as células B (como as células T) participam da regulação da resposta imune tanto normalmente quanto no contexto do desenvolvimento de processos imunoinflamatórios. Portanto, as células B podem ser "alvos" terapêuticos promissores para artrite reumatoide e outras doenças reumáticas autoimunes.

A escolha da molécula CD20 como alvo para anticorpos monoclonais está associada às peculiaridades da diferenciação de células B. No processo de maturação das células-tronco em plasmócitos, os linfócitos B passam por vários estágios sucessivos. Cada estágio da diferenciação de células B é caracterizado pela presença de certas moléculas de membrana. A expressão de CD20 é observada na membrana de linfócitos B "precoces" e maduros (mas não de células-tronco), células pré-B "precoces", células dendríticas e plasmócitos, de modo que sua depleção não "cancela" a regeneração do pool de linfócitos B e não afeta a síntese de anticorpos pelos plasmócitos. Além disso, o CD20 não é liberado da membrana dos linfócitos B e está ausente na forma circulante (solúvel), o que poderia interferir na interação de anticorpos anti-CD20 com as células B. Acredita-se que a capacidade do rituximabe de eliminar células B seja mediada por vários mecanismos, incluindo citotoxicidade celular dependente de complemento e de anticorpos, bem como indução de apoptose.

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Indicações de uso e dosagem

• Resposta inadequada aos inibidores do TNF-a.
• Intolerância aos inibidores do TNF-a.
• Resposta inadequada aos DMARDs.

Regime posológico: 2 infusões de 1000 mg (dias 1 e 15). O uso do medicamento na dose de 500 mg também é significativamente mais eficaz do que o placebo em pacientes resistentes à terapia com DMARDs convencionais. Para reduzir a gravidade das reações infusionais, recomenda-se pré-medicação antes da administração de rituximabe (administração de 100 mg de metilprednisolona intravenosa e, se necessário, anti-histamínicos e paracetamol). Para potencializar o efeito, recomenda-se a prescrição simultânea de metotrexato. Se necessário, um novo ciclo de tratamento é realizado após 24 semanas.

De acordo com Edwards, que tem ampla experiência com o uso prolongado de rituximabe, as indicações para administração repetida do medicamento até o momento incluem sinais pronunciados de exacerbação ou aumento da concentração de PCR em 50% do nível inicial (assim como títulos de IgM FR), além de aumento da intensidade da rigidez matinal e da dor nas articulações.

Indicações para ciclos repetidos de terapia com rituximabe:

• atividade residual: DAS 28 maior que 3,2;
• reativação da doença em baixa atividade; aumento do DAS 28 para 3,2.

Mecanismo de ação do rituximabe

Em pacientes com artrite reumatoide, a administração de rituximabe resulta na depleção quase completa (mais de 97%) do pool de células B (CD19) na corrente sanguínea em poucos dias. Esse efeito persiste na grande maioria dos pacientes por pelo menos 6 meses. Juntamente com uma diminuição no número de células B sinoviais, foi observada uma diminuição na infiltração da membrana sinovial por células T (CD3) e monócitos/fibroblastos (CD68). No entanto, nenhuma relação clara foi encontrada entre o número de células B e a eficácia da terapia com rituximabe. 80% das células B resistentes ao rituximabe são CD27-positivas, o que é típico de células B de memória. A regeneração de linfócitos B CD27 é lenta, e o número dessas células não atinge 50% do nível inicial por mais de 2 anos após a infusão do medicamento. Ciclos repetidos de tratamento com rituximabe resultam em uma diminuição progressiva no número de células B CD27. Como as concentrações de autoanticorpos "patogênicos" (FR, antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) são significativamente reduzidas, presume-se que o rituximabe elimine células B autorreativas envolvidas no desenvolvimento do processo patológico na artrite reumatoide. A eficácia do rituximabe na artrite reumatoide está associada a uma alteração significativa na função de monócitos/macrófagos: uma diminuição na síntese de TNF-a e um aumento na produção de IL-10, que tem atividade anti-inflamatória. A eficácia do rituximabe na artrite reumatoide se correlaciona com uma diminuição na concentração de marcadores biológicos que refletem a gravidade das reações autoimunes e inflamação (títulos de FR e anti-CCP, IL-6, PCR, proteína amiloide A sérica, proteína de ligação ao cálcio S100 A8/9) e um aumento na concentração de marcadores do metabolismo ósseo (pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo 1 e osteocalcina).

Na patogênese do LES, a violação dos mecanismos de supressão da resposta autoimune é de particular importância. Durante o tratamento com rituximabe, foram avaliadas as alterações no número de células T reguladoras CD4/CD25 e sua função supressora, capazes de suprimir a proliferação de linfócitos autorreativos. O número de células T reguladoras CD4/CD25 aumentou significativamente, e sua atividade supressora aumentou no 30º e 90º dias após o tratamento com rituximabe. Com a terapia ineficaz com rituximabe, o número de células T reguladoras CD4/CD25 aumentou ligeiramente e sua função permaneceu inalterada. Um aumento nos níveis de BoxR3 (um marcador específico de células T reguladoras) foi observado em pacientes em remissão após o tratamento com rituximabe. O desenvolvimento da remissão foi acompanhado por uma diminuição na ativação de células T auxiliares e nos títulos de FAN. A remissão parcial da nefrite lúpica foi alcançada em um contexto de supressão da expressão celular de CD40L em linfócitos T CD4+, expressão de CD699 e HLA-DR. Em pacientes com lesão do SNC, foi estabelecida uma correlação entre o início do efeito clínico do rituximabe e a supressão da expressão de CD40 e CD80, envolvidos na coestimulação de células T. Durante o tratamento com rituximabe, observou-se uma diminuição nos níveis de anticorpos (antinucleossomos e antiDNA), envolvidos na imunopatogênese do LES.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos do rituximabe (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, depuração, volume de distribuição no estado estacionário) foram independentes de o medicamento ter sido administrado isoladamente ou em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato.

Nos homens, o volume de distribuição é maior que nas mulheres e o medicamento é eliminado mais rapidamente.

Depleção rápida e quase completa de células B (CD191) foi observada com rituximabe 1000 mg x 2. Na maioria dos pacientes, a população de células B começou a se recuperar 6 meses após o tratamento com rituximabe; apenas em uma pequena proporção de pacientes a redução no número de células B periféricas se prolongou (2 anos após um único ciclo de tratamento, o número de células B permaneceu baixo). Não foi estabelecida relação direta entre o grau de depleção do pool de células B e a eficácia do tratamento ou a exacerbação da doença.

Artrite reumatoide e rituximabe

Os resultados do estudo de eficácia e segurança do rituximabe serviram de base para o registro do medicamento para o tratamento da artrite reumatoide nos EUA, Europa Ocidental e Rússia.

Foi comprovado que o rituximabe é eficaz na artrite reumatoide grave resistente a DMARDs convencionais e inibidores de TNF-α, tanto em monoterapia quanto em combinação com metotrexato. A eficácia da monoterapia é ligeiramente inferior à da terapia combinada. Ao prescrever rituximabe, a melhora clínica é rápida (nas primeiras 3 semanas após o término do tratamento), atingindo o máximo em 16 semanas e perdurando por 6 a 12 meses.

De acordo com dados radiográficos, a terapia combinada com rituximabe e metotrexato suprime a progressão da destruição articular em pacientes com resposta inadequada aos DMARDs convencionais e aos inibidores de TNF-α (de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia e da Liga Europeia Contra o Reumatismo). A desaceleração da destruição articular não depende do efeito clínico.

Os dados sobre a relação entre a eficácia do rituximabe e a soropositividade para FR e anti-CCP são contraditórios. Alguns estudos demonstraram que o rituximabe é igualmente eficaz tanto na artrite reumatoide soropositiva para FR quanto na soronegativa para FR, enquanto em outros o efeito foi observado predominantemente em pacientes soropositivos. No entanto, em pacientes soronegativos para FR e/ou anti-CCP que receberam rituximabe, a eficácia do tratamento (resposta boa ou moderada, de acordo com os critérios da Liga Europeia contra o Reumatismo) foi maior do que no grupo placebo.

A eficácia de ciclos repetidos de rituximabe em pacientes que "responderam" ou "não responderam" ao primeiro ciclo de terapia, bem como os "preditores" de resposta ao medicamento, requerem estudos mais aprofundados. Ao decidir sobre ciclos repetidos de terapia (em média após 6 meses), é necessário focar na dinâmica das manifestações clínicas e laboratoriais da doença. Dados sobre o uso prolongado de rituximabe (mais de 5 anos) indicam alta eficácia de ciclos repetidos (5 ou mais) em 80% dos pacientes.

Em pacientes com inibidores de TNF-α ineficazes, o rituximabe suprime a atividade inflamatória articular em maior extensão (redução no DAS28) do que a substituição de um inibidor de TNF por outro (p = 0,01). A eficácia do rituximabe na artrite reumatoide é maior em pacientes com resposta inadequada a um inibidor de TNF do que a vários inibidores de TNF, portanto, recomenda-se a administração precoce de rituximabe.

Não há estudos que examinem a eficácia do tratamento repetido com rituximabe em pacientes sem resposta ou com resposta insuficiente ao primeiro ciclo de tratamento. A prescrição de inibidores de TNF-α não é recomendada se a terapia com rituximabe for ineficaz, pois isso está associado a um alto risco de complicações infecciosas, especialmente com a diminuição do nível de células B no sangue periférico.

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao medicamento ou às proteínas do rato.
• Infecções agudas graves.
• Insuficiência cardíaca (IV FC NYHA).

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Efeitos colaterais

O tratamento com rituximabe é bem tolerado e raramente resulta no desenvolvimento de efeitos colaterais que exijam a interrupção da terapia.

Um efeito colateral comum são as reações à infusão (30-35% após a primeira infusão, quando se utiliza glicocorticosteroides como pré-medicação). A frequência dessa complicação é significativamente reduzida com o uso de bomba de infusão e a administração repetida do medicamento. A intensidade das reações à infusão é moderada, sendo necessárias apenas intervenções terapêuticas adicionais (prescrição de anti-histamínicos, broncodilatadores, GCs) em alguns casos. Reações graves se desenvolvem extremamente raramente e, via de regra, não requerem interrupção do tratamento. Como o rituximabe é um anticorpo quimérico, sua infusão leva à síntese de anticorpos antiquiméricos (cerca de 10%). A produção de anticorpos antiquiméricos pode aumentar o risco de reações alérgicas e reduzir a eficácia da depleção do pool de células B.

O risco de complicações infecciosas em pacientes que receberam rituximabe foi ligeiramente maior do que em pacientes que receberam placebo. Não foi observado aumento no risco de infecções oportunistas (incluindo tuberculose), reativação de infecções virais ou ocorrência de câncer.

A análise dos resultados do uso prolongado de rituximabe (até 7 ciclos repetidos) indica a alta segurança da terapia com este medicamento.

Observou-se uma redução na incidência geral de eventos adversos e reações à infusão. Embora a incidência de complicações infecciosas tenha aumentado ligeiramente (o que se correlacionou, em certa medida, com a diminuição da concentração de imunoglobulinas IgG e IgM), a incidência de infecções graves não aumentou.

A segurança do rituximabe em pacientes com artrite reumatoide portadores dos vírus das hepatites B e C é desconhecida. O rituximabe tem sido utilizado com sucesso em portadores do vírus da hepatite C – pacientes com linfoma sem profilaxia antiviral e hepatite B com lamivudina. No entanto, hepatite fulminante foi relatada em portadores de hepatite B em tratamento com rituximabe. Não foi observado aumento do risco de complicações infecciosas em pacientes infectados pelo HIV com linfomas. A vacinação é menos eficaz em pacientes em tratamento com rituximabe, portanto, deve ser administrada antes da prescrição do rituximabe.

Avaliação da eficácia do tratamento

A eficácia do tratamento é avaliada por meio de critérios padronizados (índice DAS). O tratamento é considerado eficaz quando o DAS 28 diminui em mais de 1,2 em relação ao valor inicial e atinge menos de 3,2.

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Lúpus eritematoso sistêmico

Até o momento, o rituximabe foi usado em mais de 200 pacientes com LES (adultos e crianças). A esmagadora maioria dos pacientes apresentou um curso grave da doença (metade tinha nefrite lúpica proliferativa), refratária à terapia padrão. Cerca de metade dos pacientes recebeu rituximabe de acordo com o protocolo desenvolvido para o tratamento de linfomas (4 infusões e uma semana na dose de 375 mg / m ² ), 30% dos pacientes receberam prescrição de rituximabe em combinação com ciclofosfamida. A duração da observação variou de 3 a 46 (em média 12) meses. Mais de 80% dos pacientes que receberam rituximabe apresentaram uma diminuição significativa na atividade da doença. De acordo com biópsias repetidas, um ano após a terapia com rituximabe, foi observada dinâmica positiva de alterações morfológicas nos glomérulos do rim. Juntamente com a supressão da atividade da nefrite lúpica, observou-se dinâmica positiva das manifestações extrarrenais do LES (lesões cutâneas e do SNC, artrite, trombocitopenia, anemia hemolítica). O rituximabe foi utilizado para indicações vitais em pacientes com lesões graves do SNC (perda de consciência, convulsões, desorientação, ataxia, neuropatia sensorial) e com crise citopênica (anemia, trombocitopenia, leucopenia). Em todos os casos, a administração de rituximabe levou a uma rápida melhora, que se desenvolveu em poucos dias após o início do tratamento. Observou-se um aumento na dinâmica positiva, transformando-se em melhora estável, por 6 a 7 meses.

Todos os pacientes conseguiram reduzir significativamente a dose de prednisolona durante esse período. O rituximabe também é eficaz na SAF catastrófica.

Tudo isso indica as perspectivas do uso do rituximabe no desenvolvimento de condições críticas do LES que ameaçam a vida dos pacientes.

Ciclos repetidos de tratamento com rituximabe (7 pacientes - 18 ciclos no total, 3 ciclos por paciente em média) são altamente eficazes na manutenção da remissão por 6 a 12 meses.

Miopatias inflamatórias idiopáticas

O tratamento da polimiosite e da dermatomiosite é amplamente empírico e geralmente consiste em uma combinação de GC e imunossupressores. Para muitos pacientes, essa terapia não é eficaz o suficiente, portanto, o uso de rituximabe em IMM é de interesse inquestionável. Um estudo da eficácia do rituximabe foi conduzido em sete pacientes com dermatomiosite (seis dos quais eram resistentes a vários medicamentos imunossupressores). Os pacientes receberam uma infusão de rituximabe por semana durante um mês, sem tratamento adicional com esse medicamento. A observação foi realizada por 1 ano. Como resultado, todos os pacientes apresentaram melhora clínica e laboratorial. O efeito máximo foi alcançado 12 semanas após a primeira injeção e correlacionou-se com uma diminuição nas células B CD20. Subsequentemente, quatro pacientes desenvolveram uma exacerbação da doença (antes do final da observação de 52 semanas), que coincidiu com um aumento no número de células B CD20 no sangue. Foi observada uma diminuição em manifestações da doença como erupção cutânea, alopecia e um aumento na capacidade vital forçada. O medicamento foi bem tolerado. Outros autores usaram rituximabe (2 infusões de 1000 mg duas vezes com intervalo de 14 dias) em três pacientes com dermatomiosite refratária. Durante o tratamento, observou-se normalização da CPK (em média após 4,6 meses) e aumento da força muscular; como resultado da terapia, foi possível reduzir a dose de glicocorticosteroides e metotrexato. De acordo com observações clínicas, o rituximabe foi usado com sucesso em pacientes com síndrome antissintetase e fibrose pulmonar intersticial. Durante o tratamento com rituximabe (375 mg/m2 ^, quatro injeções por mês), observou-se melhora na capacidade de difusão dos pulmões (4 meses após o início do tratamento), o que tornou possível reduzir a dose de glicocorticosteroides.

Vasculite sistêmica

Atualmente, três estudos piloto prospectivos (um total de 28 pacientes) e quatro observações retrospectivas (35 pacientes) foram conduzidos, indicando a eficácia do rituximabe na vasculite sistêmica associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). A eficácia do rituximabe é alta e chega a 90%. Remissão completa foi alcançada em 83% dos pacientes, que foi mantida na ausência de terapia ou em conjunto com o uso de pequenas doses de glicocorticosteroides. A exacerbação se desenvolveu em 14 pacientes (após 9 a 21 meses), interrompida com sucesso pela administração repetida de rituximabe. O tratamento com rituximabe foi realizado tanto em conjunto com terapia citotóxica quanto como monoterapia (em combinação com pequenas doses de glicocorticosteroides). Deve-se enfatizar que uma limitação potencial para o uso de rituximabe como monoterapia é o desenvolvimento de uma resposta clínica completa 3 meses após a conclusão do tratamento, o que é inaceitável para pacientes com progressão rápida de danos em órgãos internos.

Síndrome de Sjögren

Resultados preliminares de estudos sobre o uso de rituximabe nas manifestações iniciais da síndrome de Sjögren primária e da síndrome de Sjögren associada ao linfoma MALT (tecido linfoide associado à mucosa) (um total de 37 pacientes) indicam alta eficácia do medicamento contra manifestações sistêmicas da doença. Uma diminuição subjetiva nos sintomas de secura e melhora na função das glândulas salivares também foram observadas. Esses dados nos permitiram formular indicações para o uso de rituximabe na síndrome de Sjögren. Estas incluem artrite, neuropatia periférica, glomerulonefrite, vasculite crioglobulinêmica, esclerite refratária, citopenia grave, linfomas de células B. Deve-se notar que em pacientes com síndrome de Sjögren, a frequência de reações infusionais (associadas à síntese de anticorpos antiquiméricos) é maior do que em outras doenças. Na síndrome de Sjögren, o rituximabe é preferencialmente prescrito não como monoterapia, mas em combinação com glicocorticosteroides e outros medicamentos imunossupressores.

Assim, o rituximabe é um medicamento eficaz e relativamente seguro para o tratamento da artrite reumatoide e outras doenças reumáticas autoimunes graves. Sua introdução na prática clínica pode ser considerada, com razão, uma grande conquista na reumatologia no início do século XXI. Atualmente, o papel do rituximabe no tratamento da artrite reumatoide está apenas começando a ser estudado. Em um futuro próximo, é necessário otimizar as táticas de tratamento (para determinar a dose mínima efetiva, o tempo ideal para ciclos repetidos, a possibilidade de terapia combinada com outros DMARDs e agentes biológicos), para determinar os "preditores" de eficácia e resistência à terapia (incluindo ineficácia secundária), e para a possibilidade de uso do rituximabe na artrite reumatoide inicial e como o primeiro medicamento biológico. Não há uma resposta completa para perguntas sobre o risco de desenvolvimento de efeitos colaterais (complicações infecciosas, neoplasias malignas, etc.) no contexto de depleção de longo prazo do pool de células B, sobre a estratégia de vacinação ideal, sobre o uso seguro de rituximabe em combinação com outros agentes biológicos, sobre a possibilidade de usar rituximabe em mulheres durante a gravidez e lactação, bem como em pacientes com histórico de neoplasias malignas.