Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é bem adsorvida no trato gastrointestinal, possui uma capacidade mínima de ligação às proteínas. Os metabolitos ativos e inativos da ciclofosfamida são eliminados pelos rins. A meia-vida do medicamento é de cerca de 7 horas, a concentração máxima no soro sanguíneo ocorre 1 hora após a administração.

A violação da função renal pode levar a um aumento da atividade imunossupressora e tóxica da droga.

Os metabolitos de actina da ciclofosfamida afetam todas as células de crescimento rápido, especialmente aquelas na fase S do ciclo celular. Um dos metabolitos importantes da ciclofosfamida é a acroleína, cuja formação causa danos tóxicos à bexiga.

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Tratamento com ciclofosfamida

Existem dois regimes de tratamento principais para a ciclofosfamida: administração oral a uma dose de 1-2 mg / kg por dia e administração intravenosa intermitente em bolus de doses elevadas (terapia de pulso) do medicamento em uma dose de 500-1000 mg / m ² durante os primeiros 3-6 meses mensalmente, e depois 1 vez em 3 meses por 2 anos ou mais. Em ambos os regimes de tratamento necessário para manter o nível de leucócitos nos pacientes dentro de 4.000 milímetros ³. Tipicamente, o tratamento com ciclofosfamida (com exceção da artrite reumatóide) é combinado com a administração de doses moderadas ou altas de glucocorticosteróides, incluindo a terapia de pulso.

Ambos os regimes de cerca igualmente eficazes, mas contra a frequência de toxicidade intravenosa intermitente menos do que a administração oral constante, mas o último facto é provado apenas com nefrite lúpus. Ao mesmo tempo, há evidências de que os pacientes com terapia FLEG granulomatose de Wegener e a ingestão oral ciclofosfamida são igualmente eficazes contra apenas resultados imediatos, mas remissão de longa duração conseguem atingir apenas com a ingestão diária oral a longo prazo da droga. Assim, a terapia de pulso é diferente da administração a longo prazo de baixas doses de ciclofosfamida ao perfil terapêutico. Em alguns casos, a administração oral de baixas doses de ciclofosfamida possui vantagens em relação à administração intermitente de altas doses. Por exemplo, durante a fase de indução, o risco de supressão da medula óssea é maior em pacientes tratados com terapia de pulso do que em pacientes que recebem baixas doses de ciclofosfamida. Como uma verdadeira mudança no número de leucócitos no sangue periférico após a terapia de pulso é evidente em 10-20 dias, uma dose de ciclofosfamida pode ser modificada apenas após um mês, enquanto que na dose diária de droga recepção ciclofosfamida pode ser seleccionado com base na monitorização contínua dos níveis de leucócitos e de sangue periférico mudança na função renal. O perigo de reacções tóxicas nas fases iniciais do tratamento com doses elevadas de ciclofosfamida é particularmente alta em pacientes com disfunção de múltiplos órgãos e rápida progressão da insuficiência renal, do intestino isquémico, bem como em pacientes que recebem doses elevadas de corticosterdes.

No processo de tratamento com ciclofosfamida, é extremamente importante acompanhar cuidadosamente parâmetros laboratoriais. No início do tratamento, um exame geral de sangue, determinação do nível de sedimento plaquetário e urinário deve ser realizado a cada 7-14 dias, e com estabilização do processo e dose do medicamento - a cada 2 3 meses.

Como funciona a ciclofosfamida?

A ciclofosfamida tem a capacidade de influenciar os vários estágios da resposta imune celular e humoral. Isso causa:

• linfapeia absoluta de T e B com eliminação predominante dos linfócitos B;
• Supressão da explosão de transformação de linfócitos em resposta a estímulos antigênicos, mas não mitogênicos;
• inibição da síntese de anticorpos e hipersensibilidade cutânea à pele;
• diminuição do nível de imunoglobulinas, desenvolvimento de hipogamaglobulinemia;
• supressão da atividade funcional dos linfócitos B in vitro.

No entanto, juntamente com a imunossupressão, o efeito imunoestimulante da ciclofosfamida foi descrito, o que se pensa estar associado a diferentes sensibilidade dos linfócitos T e B ao efeito do fármaco. Os efeitos da ciclofosfamida no sistema de imunidade e, em certa medida, dependem das características da terapia. Por exemplo, há evidências de que uma longa ingestão contínua de baixas doses de ciclofosfamida causa um maior grau de depressão da imunidade celular, a administração intermitente de altas doses está associada, em primeiro lugar, à supressão da imunidade humoral. Em estudos experimentais recentes sobre o desenvolvimento espontâneo de doenças autoimunes realizadas em camundongos transgênicos, demonstrou-se que a ciclofosfamida afeta, em graus variados, diferentes subpopulações de linfócitos T que controlam a síntese de anticorpos e autoanticorpos. Verificou-se que a ciclofosfamida suprime mais forte as respostas imunes dependentes de Th2 dependentes de Th1, o que explica os motivos de uma supressão mais pronunciada da síntese de autoanticorpos no contexto do tratamento com ciclofosfamida em doenças auto-imunes.

Uso clínico

A ciclofosfamida é amplamente utilizada no tratamento de várias doenças reumáticas:

• Lúpus eritematoso sistêmico. Glomerulonefrite, trombocitopenia, pneumonite, doença cerebrovascular, miosite.
• Vasculite sistêmica: granulomatose de Wegener, periarterite nodosa, doença de Takayasu, síndrome de Chard-Strauss, criolobulinemia mista essencial, doença de Behcet, vasculite hemorrágica, vasculite reumatóide.
• Artrite reumatóide.
• Miopatias inflamatórias idiopáticas.
• Esclerodermia sistêmica.

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Efeitos colaterais

Potencialmente reversível:

• Supressão da hematopoiese da medula óssea (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia).
• Lesão vesical (cistite hemorrágica).
• Doenças gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal).
• Infecções intercorrentes.
• Alopecia.

Potencialmente irreversível:

• Carcinogênese.
• Infertilidade.
• Complicações infecciosas graves.
• Efeitos cardiotóxicos.
• intersticial fibrose pulmonar.
• Necrose do fígado.

A complicação mais comum decorrente do tratamento da ciclofosfamida é a cistite hemorrágica, cujo desenvolvimento foi descrito em quase 30% dos pacientes. A freqüência de cistite hemorrágica é um pouco menor no contexto da administração parenteral do que oral da ciclofosfamida. Embora a cistite hemorrágica seja referida como complicações reversíveis, em alguns casos, precede o desenvolvimento de fibrose e até mesmo câncer de bexiga. Para a prevenção da cistite hemorrágica, recomenda-se o uso de mesna, um agente desintoxicante, que reduz o risco de cistite hemorrágica causada pela ciclofosfamida.

O componente activo de mesna é a substância sulfidrila sintética 2-mercaptoetanossulfonato. Problema na forma de uma solução estéril contendo 100 mg / ml de mesna e 0,025 mg / ml de edetato (pH 6,6-8,5). Após a mesna de injeção intravenosa, muito rapidamente se oxida em seu principal metabolito mesna-dissulfeto (dimesna), que é eliminado pelos rins. O mesna-dissulfeto renal é reduzido a grupos tiol livres (mesna), que têm a capacidade de reagir quimicamente com os metabólitos urotóxicos da ciclofosfamida - acroleína e 4-hidroxicicloposfamida.

O Mesna é administrado por via intravenosa em uma quantidade igual a 20% da dose de ciclofosfamida (volume / volume), antes e após 4 e 8 horas após ter tomado ciclofosfamida. A dose total de mesna é de 60% da dose de ciclofosfamida.