Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é bem adsorvida no trato gastrointestinal e possui capacidade mínima de ligação a proteínas. Os metabólitos ativos e inativos da ciclofosfamida são eliminados pelos rins. A meia-vida do fármaco é de cerca de 7 horas, com pico de concentração no soro sanguíneo ocorrendo 1 hora após a administração.

A função renal prejudicada pode levar ao aumento da atividade imunossupressora e tóxica do medicamento.

Os metabólitos de actina da ciclofosfamida afetam todas as células em divisão rápida, especialmente aquelas na fase S do ciclo celular. Um dos metabólitos importantes da ciclofosfamida é a acroleína, cuja formação causa danos tóxicos à bexiga urinária.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Táticas de tratamento com ciclofosfamida

Existem dois regimes básicos de tratamento para ciclofosfamida: administração oral na dose de 1-2 mg/kg por dia e administração intravenosa intermitente em bolus de altas doses (pulsoterapia) do medicamento na dose de 500-1000 mg/m² ^durante os primeiros 3-6 meses, mensalmente e, posteriormente, a cada 3 meses por 2 anos ou mais. Com ambos os regimes de tratamento, é necessário manter a contagem de leucócitos dos pacientes dentro de 4000 mm³ ^. O tratamento com ciclofosfamida (exceto para artrite reumatoide) geralmente é combinado com doses moderadas ou altas de glicocorticosteroides, incluindo pulsoterapia.

Ambos os regimes de tratamento são aproximadamente igualmente eficazes, mas com administração intravenosa intermitente, a frequência de reações tóxicas é menor do que com administração oral contínua, mas este último fato foi comprovado apenas na nefrite lúpica. Ao mesmo tempo, há evidências de que, em pacientes com granulomatose de Wegener, a pulsoterapia e a ciclofosfamida oral são igualmente eficazes apenas em termos de resultados de curto prazo, mas a remissão a longo prazo só pode ser alcançada com a administração diária oral de longo prazo do medicamento. Assim, a pulsoterapia difere da administração a longo prazo de baixas doses de ciclofosfamida em seu perfil terapêutico. Em alguns casos, a administração oral de baixas doses de ciclofosfamida tem vantagens sobre a administração intermitente de altas doses. Por exemplo, na fase de indução, o risco de supressão da medula óssea é maior em pacientes tratados com pulsoterapia em comparação com pacientes que recebem baixas doses de ciclofosfamida. Como a alteração real na contagem de leucócitos no sangue periférico após a pulsoterapia se torna aparente após 10 a 20 dias, a dose de ciclofosfamida só pode ser modificada após um mês, enquanto com a administração diária do medicamento, a dose de ciclofosfamida pode ser selecionada com base no monitoramento contínuo da contagem de leucócitos no sangue periférico e das alterações na função renal. O risco de reações tóxicas nos estágios iniciais do tratamento com altas doses de ciclofosfamida é especialmente alto em pacientes com disfunção de múltiplos órgãos, progressão rápida da insuficiência renal, isquemia intestinal e em pacientes recebendo altas doses de glicocorticosteroides.

Durante o tratamento com ciclofosfamida, é extremamente importante monitorar cuidadosamente os parâmetros laboratoriais. No início do tratamento, hemograma completo, dosagem de plaquetas e sedimento urinário devem ser realizados a cada 7 a 14 dias e, quando o processo e a dose do medicamento estiverem estabilizados, a cada 2 a 3 meses.

Como a ciclofosfamida funciona?

A ciclofosfamida tem a capacidade de influenciar vários estágios da resposta imune celular e humoral. Ela causa:

• linfopenia T e B absoluta com eliminação predominante de linfócitos B;
• supressão da transformação de blastos de linfócitos em resposta a estímulos antigênicos, mas não mitogênicos;
• inibição da síntese de anticorpos e hipersensibilidade cutânea tardia;
• diminuição dos níveis de imunoglobulinas, desenvolvimento de hipogamaglobulinemia;
• supressão da atividade funcional dos linfócitos B in vitro.

No entanto, juntamente com a imunossupressão, foi descrito um efeito imunoestimulante da ciclofosfamida, que se acredita estar associado a diferentes sensibilidades dos linfócitos T e B aos efeitos do fármaco. Os efeitos da ciclofosfamida no sistema imunológico dependem, em certa medida, das características da terapia. Por exemplo, há evidências de que a administração contínua a longo prazo de baixas doses de ciclofosfamida causa depressão da imunidade celular em maior extensão, enquanto a administração intermitente de altas doses está associada principalmente à supressão da imunidade humoral. Estudos experimentais recentes sobre doenças autoimunes de desenvolvimento espontâneo, realizados em camundongos transgênicos, mostraram que a ciclofosfamida tem um efeito desigual em várias subpopulações de linfócitos T que controlam a síntese de anticorpos e autoanticorpos. Foi estabelecido que a ciclofosfamida suprime as reações imunes dependentes de Th1 em maior extensão do que as dependentes de Th2, o que explica as razões para a supressão mais pronunciada da síntese de autoanticorpos durante o tratamento com ciclofosfamida em doenças autoimunes.

Aplicação clínica

A ciclofosfamida é amplamente utilizada no tratamento de diversas doenças reumáticas:

• Lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite, trombocitopenia, pneumonite, cerebrovasculite, miosite.
• Vasculites sistêmicas: granulomatose de Wegener, periarterite nodosa, doença de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, criolobulinemia mista essencial, doença de Behçet, vasculite hemorrágica, vasculite reumatoide.
• Artrite reumatoide.
• Miopatias inflamatórias idiopáticas.
• Esclerodermia sistêmica.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Efeitos colaterais

Potencialmente reversível:

• Supressão da hematopoiese da medula óssea (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia).
• Danos na bexiga (cistite hemorrágica).
• Danos no trato gastrointestinal (náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal).
• Infecções intercorrentes.
• Alopecia.

Potencialmente irreversível:

• Carcinogênese.
• Infertilidade.
• Complicações infecciosas graves.
• Efeitos cardiotóxicos.
• Fibrose pulmonar intersticial.
• Necrose hepática.

A complicação mais comum durante o tratamento com ciclofosfamida é a cistite hemorrágica, cujo desenvolvimento é descrito em quase 30% dos pacientes. A frequência de cistite hemorrágica é ligeiramente menor com a administração parenteral de ciclofosfamida do que com a administração oral. Embora a cistite hemorrágica seja considerada uma complicação reversível, em alguns casos ela precede o desenvolvimento de fibrose e até mesmo câncer de bexiga. Para prevenir a cistite hemorrágica, recomenda-se o uso de mesna, um agente desintoxicante que reduz o risco de cistite hemorrágica causada pela ciclofosfamida.

O componente ativo do mesna é a substância sulfidrila sintética 2-mercaptoetanossulfonato. É produzido na forma de uma solução estéril contendo 100 mg/ml de mesna e 0,025 mg/ml de edetato (pH 6,6-8,5). Após administração intravenosa, o mesna é rapidamente oxidado em seu principal metabólito, o dissulfeto de mesna (dimesna), que é eliminado pelos rins. Nos rins, o dissulfeto de mesna é reduzido a grupos tiol livres (mesna), que têm a capacidade de reagir quimicamente com os metabólitos urotóxicos da ciclofosfamida - acroleína e 4-hidroxiciclofosfamida.

Mesna é administrado por via intravenosa na proporção de 20% da dose de ciclofosfamida (volume/volume) antes e 4 e 8 horas após a administração de ciclofosfamida. A dose total de mesna é de 60% da dose de ciclofosfamida.