Doença hepática alcoólica

Dano hepático alcoólico (doença hepática alcoólica) - vários distúrbios da estrutura e capacidade funcional do fígado causados pelo consumo sistemático de bebidas alcoólicas a longo prazo.

O álcool causa uma série de danos ao fígado que podem progredir de doença hepática gordurosa para hepatite alcoólica (geralmente considerada um estágio intermediário) e cirrose.

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Epidemiologia

Na maioria dos países ocidentais, o consumo de álcool é alto. Nos Estados Unidos, o consumo anual per capita de álcool é estimado em 10 litros de etanol puro; 15 milhões de pessoas abusam ou dependem do álcool. A proporção entre homens e mulheres é de 11:4.

A participação de lesões alcoólicas na estrutura geral das doenças hepáticas em alguns países chega a 30-40%.

Nem todas as pessoas que abusam do álcool desenvolvem danos no fígado; dados de autópsia mostram que a prevalência de cirrose hepática entre alcoólatras é de aproximadamente 10 a 15%. Não se sabe o que causa a aparente predisposição à cirrose alcoólica que existe em algumas pessoas.

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Causas doença hepática alcoólica

Os principais fatores etiológicos no desenvolvimento da doença hepática alcoólica são a quantidade de álcool consumida, a duração do abuso de álcool (geralmente mais de 8 anos), a dieta e as características genéticas e metabólicas. Entre indivíduos suscetíveis, existe uma correlação linear entre a quantidade e a duração do consumo de álcool e o desenvolvimento da doença. Por exemplo, uma pequena quantidade de álcool (20 g para mulheres e 60 g para homens) consumida diariamente durante vários anos pode causar danos hepáticos graves.

Consumir mais de 60 g por dia durante 2 a 4 semanas pode levar à doença hepática gordurosa, mesmo em homens saudáveis; beber 80 g por dia pode levar à hepatite alcoólica, e 160 g por dia durante 10 anos pode levar à cirrose hepática. O teor alcoólico é estimado multiplicando-se o volume da bebida (em ml) pela porcentagem de álcool. Por exemplo, 40 ml de uma bebida com 80 proof contêm aproximadamente 16 ml de álcool puro (40% de álcool). Cada mililitro de álcool contém aproximadamente 0,79 g. Embora os níveis possam variar, a porcentagem de álcool é de aproximadamente 2 a 7% para a maioria das cervejas e de 10 a 15% para a maioria dos vinhos.

Apenas 10 a 20% dos pacientes dependentes de álcool desenvolvem cirrose hepática. As mulheres são mais suscetíveis do que os homens (mesmo considerando seu tamanho corporal menor), provavelmente porque elas têm níveis mais baixos de álcool desidrogenase na mucosa gástrica, o que reduz a quantidade de oxidação do álcool durante a primeira passagem.

A doença hepática alcoólica frequentemente ocorre em famílias com fatores genéticos predisponentes (por exemplo, deficiência de enzimas citoplasmáticas que eliminam o álcool). A desnutrição, especialmente a falta de proteínas produtoras de energia, aumenta a suscetibilidade à doença. Outros fatores de risco incluem uma dieta rica em gorduras insaturadas, deposição de ferro no fígado e coinfecção pelo vírus da hepatite C.

A gravidade das manifestações e a frequência dos danos hepáticos causados pelo álcool dependem da quantidade e da duração do consumo de álcool. Existem diferentes pontos de vista sobre os limites quantitativos das zonas de consumo seguro e de risco de álcool.

Em 1793, Matthew Bailey relatou uma ligação entre cirrose hepática e consumo de álcool. Nos últimos 20 anos, o consumo de álcool tem sido correlacionado com a taxa de mortalidade por cirrose. Nos Estados Unidos, a cirrose é a quarta principal causa de morte em homens adultos. A prevalência da doença hepática alcoólica depende em grande parte das tradições religiosas e outras, bem como da relação entre o custo do álcool e a renda: quanto menor o custo do álcool, mais os grupos socioeconômicos mais baixos são afetados.

O consumo de álcool aumentou em quase todos os países. No entanto, na França, diminuiu nos últimos 20 anos, provavelmente devido à propaganda antiálcool do governo. Nos Estados Unidos, o consumo de álcool, especialmente de bebidas fortes, também diminuiu, provavelmente devido a mudanças no estilo de vida.

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Fatores de risco

O consumo médio diário de álcool em um grande grupo de homens com cirrose alcoólica foi de 160 g/dia durante 8 anos. Hepatite alcoólica, uma lesão pré-cirrótica, foi encontrada em 40% daqueles que bebiam menos de 160 g/dia. Para a maioria das pessoas, uma dose perigosa de álcool é superior a 80 g/dia. A duração do consumo de álcool desempenha um papel importante. Pacientes que consumiram uma média de 160 g/dia por menos de 5 anos não desenvolveram cirrose ou hepatite alcoólica, enquanto 50% dos 50 pacientes que consumiram grandes quantidades de álcool por cerca de 21 anos desenvolveram cirrose.

Os danos ao fígado não dependem do tipo de bebida alcoólica consumida e estão associados apenas ao seu teor alcoólico. Os componentes não alcoólicos da bebida geralmente não são hepatotóxicos.

O consumo diário prolongado de álcool é mais perigoso do que o uso ocasional, que permite a regeneração do fígado. Evite-o por pelo menos 2 dias por semana.

A doença hepática alcoólica se desenvolve em pessoas com baixo grau de dependência de álcool. Essas pessoas geralmente não apresentam sintomas de abstinência pronunciados; são capazes de consumir grandes doses de álcool por muitos anos e, portanto, correm maior risco de desenvolver danos ao fígado.

Limites de consumo seguro de álcool

Limites de segurança Consumo de álcool		Grupo de especialistas
Homens	Mulheres
38-60 g/dia	16-38 g/dia	Academia Nacional de Medicina da França (1995)
até 24 g/dia	até 16 g/dia	Departamento de Saúde e Educação (1991) Conselho Americano de Ciência e Saúde (1995)
20-40 g/dia (140-280 r/semana)	até 20 g/dia (até 140 g/semana)	OMS (Copenhague, 1995)

10 g de álcool equivalem a 25 ml de vodka, 100 ml de vinho, 200 ml de cerveja.

Doses tóxicas e pouco tóxicas de álcool para o fígado

Doses	Quantidade de álcool/vodka	Período de tempo
Doses relativamente seguras	210 ml de álcool (530 ml de vodka) ou 30 ml de álcool (76 ml de vodca)	Semana Dia
Doses perigosas	80-160 ml de álcool (200-400 ml de vodka)	Dia
Doses muito perigosas	Mais de 160 ml de álcool (mais de 400 ml de vodka)	Dia

Nota: As doses são dadas para homens, as doses para mulheres são 2/3 das doses dadas.

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Chão

Atualmente, há um aumento no alcoolismo entre as mulheres. Isso se deve a uma atitude mais tolerante da sociedade em relação ao uso de bebidas alcoólicas e à sua maior disponibilidade. As mulheres têm menor probabilidade de serem suspeitas de alcoolismo; elas procuram o médico em um estágio mais avançado da doença, são mais suscetíveis a danos no fígado e têm maior probabilidade de recaída após o tratamento. O maior teor de álcool no sangue após o consumo de uma dose padrão em mulheres pode ser devido a um menor volume de distribuição de álcool. No contexto da hepatite alcoólica, elas desenvolvem cirrose hepática com mais frequência, mesmo que parem de beber álcool.

Além disso, as mulheres apresentam níveis reduzidos de álcool desidrogenase (AlkDG), que está envolvida no metabolismo do álcool, na mucosa gástrica.

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Genética

Os padrões de consumo de álcool são hereditários, mas nenhum marcador genético foi encontrado associado à suscetibilidade à doença hepática induzida pelo álcool. A taxa de eliminação de álcool varia em pelo menos três vezes entre os indivíduos. A incidência de alcoolismo é maior em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos, sugerindo um defeito hereditário.

Pesquisas modernas não nos permitem tirar uma conclusão clara sobre a conexão entre os genes do complexo principal de histocompatibilidade e a doença hepática alcoólica.

Diferenças no grau de eliminação de álcool podem ser devidas ao polimorfismo genético dos sistemas enzimáticos. A AlkDH é determinada por cinco genes diferentes localizados no cromossomo 4. Pessoas com diferentes isoenzimas de AlkDH diferem no grau de eliminação de álcool. O polimorfismo das formas mais ativas dessa enzima – AlkDH2 e AlkDH3 – pode ter um efeito protetor, visto que o rápido acúmulo de acetaldeído leva à menor tolerância ao álcool. No entanto, se essa pessoa consumir álcool, mais acetaldeído será formado, o que aumenta o risco de doença hepática.

Além disso, o álcool é metabolizado pelo citocromo microssomal P450-II-E1. O gene que o codifica foi clonado e sequenciado, mas o papel de diferentes variantes desse gene no desenvolvimento da doença hepática alcoólica ainda não foi estudado.

O acetaldeído é convertido em acetato pela aldeído desidrogenase (AldDH). Essa enzima está localizada em quatro loci diferentes em quatro cromossomos diferentes. A principal enzima mitocondrial, AldDH2, é responsável pela maior parte da oxidação do aldeído. A forma inativa da AldDH2 é encontrada em 50% dos chineses e japoneses, o que explica por que eles experimentam a frequentemente desconcertante reação de "flash" de acetaldeído após o consumo de álcool. Esse fenômeno desencoraja os orientais a consumir álcool e reduz o risco de desenvolver doença hepática alcoólica. No entanto, heterozigotos para o gene que codifica a AldDH2 apresentam metabolismo de acetaldeído prejudicado e são considerados de alto risco para desenvolver doença hepática alcoólica.

Polimorfismos em genes que codificam enzimas envolvidas na formação de fibrose podem ser importantes para determinar a suscetibilidade individual ao efeito estimulatório do álcool na fibrogênese.

É provável que a suscetibilidade à doença hepática alcoólica não se deva a um único defeito genético, mas à interação combinada de muitos genes. O alcoolismo e a doença hepática alcoólica são doenças poligênicas.

Nutrição

Em pacientes estáveis com cirrose hepática alcoólica, há uma diminuição no conteúdo proteico associada à gravidade da doença hepática. A gravidade da desnutrição em pessoas que abusam do álcool depende de suas condições de vida: em uma situação socioeconômica difícil, uma diminuição na ingestão de proteínas e uma diminuição no valor energético frequentemente precedem a lesão hepática, enquanto em uma situação social favorável e nutrição adequada, a lesão hepática aparentemente não está associada à nutrição. Ao mesmo tempo, diferenças específicas de espécie são reveladas em animais. Em ratos que recebem álcool, a lesão hepática se desenvolve apenas com nutrição reduzida, enquanto em babuínos a cirrose se desenvolve mesmo com nutrição normal. Em macacos rhesus, o desenvolvimento de doença hepática alcoólica pode ser prevenido aumentando o conteúdo de colina e proteínas na dieta. Foi demonstrado que em pacientes com doença hepática descompensada que recebem uma dieta completa contendo álcool em uma quantidade que cobre um terço da necessidade calórica diária, a condição melhora gradualmente. Ao mesmo tempo, a abstinência de álcool, mas com baixo teor de proteína na dieta, não melhora a função hepática. A desnutrição e a hepatotoxicidade podem atuar como sinergistas.

O álcool pode aumentar a necessidade diária mínima de colina, folato e outros nutrientes. Deficiências nutricionais, especialmente de proteínas, levam à diminuição dos níveis de aminoácidos e enzimas hepáticas, podendo, portanto, contribuir para a toxicidade do álcool.

Acredita-se que tanto o álcool quanto a má nutrição desempenhem um papel no desenvolvimento de efeitos hepatotóxicos, sendo o álcool o mais importante. É provável que, com uma nutrição ideal, seja possível consumir uma certa quantidade de álcool sem causar danos ao fígado. No entanto, também é possível que exista um limite de concentração tóxica de álcool, acima do qual mudanças na dieta podem não ter efeito protetor.

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Patogênese

O álcool é prontamente absorvido pelo estômago e intestino delgado. Não há depósito de álcool; mais de 90% é metabolizado por oxidação. O primeiro produto de degradação, o acetaldeído, é formado como resultado de três reações enzimáticas: álcool desidrogenase (responsável por aproximadamente 80% do metabolismo), citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) e catalase.

A oxidação do álcool no fígado ocorre em 2 etapas:

• oxidação em acetaldeído com liberação de hidrogênio;
• oxidação do acetaldeído em ácido acético, que é então convertido em acetil coenzima A.

O metabolismo do etanol é realizado nos hepatócitos por três sistemas enzimáticos.

1. Sistema álcool desidrogenase (ADH). O ADH está localizado no citosol, a parte líquida do citoplasma dos hepatócitos. Com a ajuda dessa enzima, o etanol é oxidado a acetaldeído. Essa reação requer a presença de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). Quando o etanol é oxidado a acetaldeído, o hidrogênio do etanol é transferido para o NAD+, que é reduzido a NADH, alterando assim o potencial de oxirredução do hepatócito.
2. Sistema microssomal dependente do citocromo P-450 (CDMSS). As enzimas desse sistema estão localizadas nos microssomos do retículo citoplasmático liso dos hepatócitos. O CDMSS metaboliza o etanol em acetaldeído e desintoxica drogas. Com o abuso de álcool, o retículo citoplasmático liso prolifera.
3. O sistema catalase do metabolismo do etanol está localizado nos peroxissomos citoplasmáticos e nas mitocôndrias. Com a ajuda da enzima NADFH oxidase, na presença de NADF-H e oxigênio, o peróxido de hidrogênio é gerado e, em seguida, com a ajuda do complexo peróxido de hidrogênio-H2O2- _catalase, o etanol é oxidado a acetaldeído. Com o abuso de álcool, observa-se um aumento no número de peroxissomos nos hepatócitos.

Todos os sistemas acima oxidam inicialmente o etanol em acetaldeído, que é convertido em acetil coenzima A pela enzima mitocondrial acetaldeído desidrogenase. Em seguida, a acetil coenzima A entra no ciclo de Krebs e é oxidada a CO₂ _e H₂O. Em baixas concentrações de álcool no sangue, seu metabolismo é realizado principalmente pelo sistema álcool desidrogenase e, em altas concentrações, principalmente pelo sistema MES e catalase.

O acetaldeído é convertido em acetato pela aldeído desidrogenase mitocondrial. O consumo crônico de álcool aumenta a formação de acetato. Os processos levam à formação de hidrogênio, que converte o dinucleotídeo de adenina-nicotinamida (NAD) em sua forma reduzida (NADP), aumentando o potencial de oxirredução no fígado. Isso substitui os ácidos graxos como fonte de energia, reduz a oxidação de ácidos graxos e promove o acúmulo de triglicerídeos, causando hepatose gordurosa e hiperlipidemia. Com o excesso de hidrogênio, o piruvato também é convertido em lactato, o que reduz a formação de glicose (como resultado da hipoglicemia), causando acidose renal, diminuição da excreção de sais de ácido úrico, hiperuricemia e, consequentemente, o desenvolvimento de gota.

O metabolismo do álcool também pode levar ao hipermetabolismo hepático, causando hipóxia e danos causados pela liberação de radicais livres durante a peroxidação lipídica. O álcool e a má nutrição causam deficiências em antioxidantes como a glutationa e as vitaminas A e E, predispondo a esses danos.

A inflamação e a fibrose na hepatite alcoólica são em grande parte devidas ao acetaldeído. Ele promove a transformação das células estreladas (Ito) que revestem os canais sanguíneos do fígado (sinusoides) em fibroblastos, que produzem elementos miocontráteis e sintetizam ativamente o colágeno. Os sinusoides se estreitam e esvaziam, limitando o transporte e o fluxo sanguíneo. As endotoxinas intestinais, que causam danos, não são mais desintoxicadas pelo fígado, estimulando a formação de citocinas pró-inflamatórias. Ao estimular os leucócitos, o acetaldeído e os produtos da peroxidação causam uma produção ainda maior de citocinas pró-inflamatórias. Ocorre um círculo vicioso de inflamação, que termina em fibrose e morte dos hepatócitos.

A gordura é depositada pelos hepatócitos como resultado da deposição prejudicada no tecido adiposo periférico, aumento da síntese de triglicerídeos, diminuição da oxidação lipídica e redução da produção de lipoproteínas, o que interrompe a exportação de gordura do fígado.

Patogênese da doença hepática alcoólica

1. O hiperfuncionamento do sistema desidrogenase do álcool causa:

• aumento da produção de lactato hepático e hiperlactatemia;
• aumento da síntese de ácidos graxos pelo fígado e diminuição da beta-oxidação nas mitocôndrias dos hepatócitos; fígado gorduroso;
• aumento da produção de corpos cetônicos, cetonemia e cetonúria;
• hipóxia do fígado e aumento da sua demanda de oxigênio; a zona perivenular central do lóbulo do fígado é mais sensível à hipóxia;
• inibição da síntese de proteínas no fígado.

2. O hiperfuncionamento do MES sob a influência de grandes quantidades de álcool é acompanhado pela proliferação do retículo endoplasmático liso, aumento do tamanho do fígado, aumento da secreção de lipoproteínas, hiperlipidemia e fígado gorduroso.
3. O consumo crônico de etanol leva à diminuição da capacidade das mitocôndrias de oxidar o acetaldeído, aumentando o desequilíbrio entre sua formação e degradação. O acetaldeído é 30 vezes mais tóxico que o próprio etanol. Os efeitos tóxicos do acetaldeído no fígado são os seguintes:

• estimulação da peroxidação lipídica e formação de radicais livres que danificam o hepatócito e suas estruturas;
• a ligação do acetaldeído à cisteína e à glutationa causa uma interrupção na formação da glutationa reduzida, que por sua vez contribui para o acúmulo de radicais livres; a glutationa reduzida nas mitocôndrias desempenha um papel importante na manutenção da integridade da organela;
• distúrbios funcionais de enzimas associadas às membranas dos hepatócitos e danos diretos à estrutura da membrana;
• inibição da secreção hepática e aumento da colestase intra-hepática devido à ligação do acetaldeído à tubulina hepática;
• ativação de mecanismos imunológicos (o acetaldeído está incluído nos complexos imunes que participam da formação da doença hepática alcoólica).

4. Com a ingestão significativa de etanol, ocorre um excesso de acetil-CoA, que entra em reações metabólicas com a formação de excesso de lipídios. Além disso, o etanol aumenta diretamente a esterificação de ácidos graxos livres em triglicerídeos (gordura neutra), o que contribui para a esteatose hepática e bloqueia a remoção de lipídios do fígado na forma de lipoproteínas.

O etanol reduz a síntese de DNA nos hepatócitos e causa uma diminuição na síntese de albumina e proteínas estruturais no fígado.

Sob a influência do etanol, forma-se no fígado hialina alcoólica, que é percebida pelo sistema imunológico como estranha. Em resposta a isso, desenvolvem-se reações autoimunes, que são agravadas pelo acetaldeído. Foi estabelecido um importante papel patogênico no desenvolvimento de reações autoimunes de citocinas pró-inflamatórias (hiperprodução do fator de necrose tumoral pelas células de Kupffer, bem como IL1, IL6, IL8). Essas citocinas aumentam a liberação de enzimas proteolíticas dos lisossomos e promovem a progressão das reações imunológicas. O etanol estimula os processos de fibrose no fígado, promovendo ainda mais o desenvolvimento de cirrose hepática. O etanol tem um efeito necrobiótico no fígado por meio da formação excessiva de acetaldeído e de reações autoimunes pronunciadas induzidas pela formação de hialina alcoólica.

Mecanismos de dano hepático

Relação com o álcool e seus metabólitos

Roedores que ingerem álcool desenvolvem apenas esteatose hepática. No entanto, a quantidade de álcool consumida não é comparável à dos humanos, que conseguem cobrir 50% de suas necessidades calóricas diárias com álcool. Esse nível pode ser alcançado em babuínos, que desenvolvem cirrose hepática após 2 a 5 anos de alcoolização. Dados que indicam um efeito hepatotóxico direto do álcool, independente de mudanças na dieta, foram obtidos em voluntários (pessoas saudáveis e alcoólatras) que, após consumirem de 300 a 600 ml de álcool a 86% por dia durante 8 a 10 dias, desenvolveram alterações gordurosas e anormalidades estruturais no fígado, reveladas por microscopia eletrônica de biópsias hepáticas.

Acetaldeído

O acetaldeído é formado com a participação de AlkDG e MEOS. Em pacientes com alcoolismo, o nível de acetaldeído no sangue aumenta, mas apenas uma pequena parte dele sai do fígado.

O acetaldeído é uma substância tóxica que causa muitos dos sinais da hepatite alcoólica aguda. É extremamente tóxico e reativo; liga-se a fosfolipídios, resíduos de aminoácidos e grupos sulfidrila, danificando as membranas plasmáticas por meio da despolimerização de proteínas, causando alterações nos antígenos de superfície. Isso resulta em aumento da peroxidação lipídica. O acetaldeído liga-se à tubulina e, portanto, danifica os microtúbulos do citoesqueleto.

O acetaldeído interage com a serotonina, a dopamina e a norepinefrina, formando compostos farmacologicamente ativos, e também estimula a síntese de procolágeno tipo I e fibronectina pelas células Ito.

Possíveis efeitos hepatotóxicos do acetaldeído

• Fortalecimento do POL
• Ligação às membranas celulares
• Distúrbio da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial
• Inibição do reparo nuclear
• Disfunção dos microtúbulos
• Formação de complexos com proteínas
• Ativação do complemento
• Estimulação da formação de superóxido por neutrófilos
• Aumento da síntese de colágeno

Alterações no potencial de oxidação-redução intracelular

Nos hepatócitos que oxidam ativamente os produtos da degradação do álcool, ocorre uma alteração significativa na relação NADH/NAD, levando a distúrbios metabólicos profundos. Por exemplo, a relação oxirredução entre lactato e piruvato aumenta significativamente, levando à acidose láctica. Essa acidose, combinada com a cetose, interrompe a excreção de uratos e leva ao desenvolvimento de gota. Alterações no potencial oxirredução também desempenham um papel na patogênese da esteatose hepática, na formação de colágeno, na interrupção do metabolismo de esteroides e na desaceleração da gliconeogênese.

Mitocôndrias

Nos hepatócitos, detecta-se inchaço mitocondrial e alterações em suas cristas, provavelmente devido à ação do acetaldeído. As funções mitocondriais são prejudicadas: a oxidação de ácidos graxos e acetaldeído é suprimida, a atividade da citocromo oxidase e da cadeia enzimática respiratória é reduzida e a fosforilação oxidativa é inibida.

Retenção de água e proteína nos hepatócitos

Em ratos, o álcool suprimiu a secreção de glicoproteínas recém-sintetizadas e albumina pelos hepatócitos. Isso pode ser devido ao fato de o acetaldeído se ligar à tubulina, danificando os microtúbulos dos quais depende a excreção de proteínas da célula. Em ratos que receberam álcool, o conteúdo de proteína de ligação a ácidos graxos nos hepatócitos aumentou, o que explica em parte o aumento geral da proteína citosólica.

Consequentemente, o acúmulo de proteínas causa retenção de água, o que leva ao inchaço dos hepatócitos, sendo esta a principal causa de hepatomegalia em pacientes com alcoolismo.

Estado hipermetabólico

O consumo crônico de álcool aumenta o consumo de oxigênio, em grande parte devido ao aumento da oxidação de NADH. O aumento da demanda hepática de oxigênio cria um gradiente de oxigênio excessivamente alto ao longo dos sinusoides, resultando em necrose dos hepatócitos na zona 3 (centrilobular). A necrose nessa área pode ser causada por hipóxia. A zona 3 contém a maior concentração de P450-II-E1, e essa área também apresenta as alterações mais significativas no potencial de oxirredução.

Aumento do teor de gordura no fígado

Um aumento na quantidade de gordura no fígado pode ser devido à sua ingestão com alimentos, à penetração de ácidos graxos livres do tecido adiposo no fígado ou à síntese de gorduras no próprio fígado. Em cada caso, a causa depende da dose de álcool consumida e do teor de gordura do alimento. Após uma única e rápida ingestão de uma grande dose de álcool, ácidos graxos provenientes do tecido adiposo são encontrados no fígado. Em contraste, com o consumo crônico de álcool, observa-se um aumento na síntese e uma diminuição na degradação de ácidos graxos no fígado.

Doença hepática imunológica

Mecanismos imunológicos podem explicar os raros casos de progressão da doença hepática apesar da cessação do consumo de álcool. No entanto, o consumo excessivo de álcool raramente leva à formação de um quadro histológico de hepatite crônica ativa com distúrbios imunológicos. Marcadores virais de hepatite B e C devem estar ausentes.

Na doença hepática alcoólica, é detectada uma violação da imunidade humoral, manifestada por um aumento no nível de imunoglobulinas séricas e pela deposição de IgA ao longo da parede dos sinusoides hepáticos.

Danos hepáticos devido à imunidade celular comprometida foram demonstrados usando a resposta de anticorpos a antígenos de membrana em hepatócitos de coelhos danificados pelo álcool. Em pacientes com hepatite alcoólica, os linfócitos circulantes exercem um efeito citotóxico direto em várias células-alvo. No estágio ativo da hepatite alcoólica, o infiltrado contém principalmente neutrófilos, que são logo substituídos por linfócitos. A distribuição e a persistência de linfócitos expressando antígenos CD4 e CD8 na hepatite alcoólica em progressão ativa com expressão aumentada do complexo principal de histocompatibilidade nos hepatócitos, bem como sua associação com hialina alcoólica e necrose, corroboram a suposição de que as interações citotóxicas entre linfócitos T e hepatócitos desempenham um papel na formação e consolidação de danos hepáticos alcoólicos.

A natureza do estimulador de antígenos é desconhecida. Tal papel foi atribuído à hialina alcoólica de Mallory, mas esses dados não foram confirmados. É improvável que tal antígeno seja o álcool ou seus metabólitos devido ao pequeno tamanho de suas moléculas, mas eles podem atuar como haptenos. Complexos de acetaldeído-colágeno foram encontrados em amostras de biópsia hepática de pacientes com doença hepática alcoólica. Sua quantidade correlacionou-se com os parâmetros de atividade da doença. É possível que o comprometimento da imunidade celular seja secundário, ou seja, seja uma resposta do corpo a uma doença sistêmica.

Fibrose

Em pacientes com alcoolismo, a cirrose pode se desenvolver em um contexto de fibrose, sem um estágio intermediário na forma de hepatite alcoólica. O mecanismo de formação da fibrose não foi estabelecido. O ácido lático, que aumenta a fibrogênese, aparentemente participa da patogênese de qualquer lesão hepática grave.

A fibrose resulta da transformação das células Ito armazenadoras de gordura em fibroblastos e miofibroblastos. O procolágeno tipo III é encontrado em depósitos de colágeno pré-sinusoidal (Fig. 2 0-5). AlkDG pode ser detectado em células Ito de fígado de ratos.

O principal estímulo para a formação de colágeno é a necrose celular, mas outras causas são possíveis. A hipóxia da zona 3 pode ser um desses estímulos. Além disso, um aumento da pressão intracelular causado pelo aumento de hepatócitos também pode estimular a formação de colágeno.

Os produtos de decomposição formados durante a peroxidação lipídica ativam as células Ito e estimulam a síntese de colágeno.

Citocinas

Endotoxinas são frequentemente encontradas no sangue periférico e no líquido ascítico de pacientes gravemente enfermos com cirrose hepática. O aparecimento dessas substâncias, formadas no intestino, está associado à deficiência na desintoxicação de endotoxinas no sistema reticuloendotelial e ao aumento da permeabilidade da parede intestinal. As endotoxinas liberam citocromos, interleucinas (IL-1), IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF) de células não parenquimatosas. Em pacientes que abusam constantemente do álcool, a concentração de TNF, IL-1 e IL-6 no sangue está aumentada. Na hepatite alcoólica, a formação de TNF pelos monócitos aumenta, o nível de IL-8, um fator quimiotático de neutrófilos, aumenta no plasma, o que pode estar associado à neutrofilia e à infiltração hepática por neutrófilos. Também é possível que a formação de citocinas seja estimulada por hepatócitos ativados ou danificados pelo álcool.

Existe um paralelismo marcante entre a ação biológica de algumas citocinas e as manifestações clínicas da doença hepática alcoólica aguda. Isso inclui anorexia, fraqueza muscular, febre, neutrofilia e diminuição da síntese de albumina. As citocinas estimulam a proliferação de fibroblastos. O fator de transformação de crescimento beta (TGF-beta) estimula a formação de colágeno pelos lipócitos. O TNF-α pode inibir o metabolismo de fármacos pelo citocromo P450, induzir a expressão de antígenos HLA complexos na superfície celular e causar hepatotoxicidade. Os níveis plasmáticos dessas substâncias correlacionam-se com a gravidade da lesão hepática.

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Patomorfologia da doença hepática alcoólica

Doença hepática gordurosa, hepatite alcoólica e cirrose são frequentemente consideradas formas distintas de doença hepática alcoólica. No entanto, suas características frequentemente se combinam.

A esteatose hepática (esteatose hepática) é a manifestação inicial e mais comum do consumo excessivo de álcool. É uma condição potencialmente reversível. A esteatose hepática se baseia no acúmulo de gordura macrovesicular na forma de grandes gotículas de triglicerídeos que deslocam o núcleo do hepatócito. Menos comumente, a gordura aparece na forma microvesicular, na forma de pequenas gotículas que não deslocam o núcleo da célula. A gordura microvesicular contribui para o dano mitocondrial. O fígado aumenta de tamanho e sua superfície fica amarelada.

A hepatite alcoólica (esteato-hepatite) é uma combinação de esteatose hepática, inflamação hepática difusa e necrose hepática (frequentemente focal) de gravidade variável. A cirrose hepática também pode estar presente. O hepatócito danificado apresenta-se edemaciado com citoplasma granular (balonização) ou contém proteína fibrosa no citoplasma (corpos de Mallory alcoólicos ou hialinos). Hepatócitos gravemente danificados sofrem necrose. O acúmulo de colágeno e a fibrose das vênulas hepáticas terminais representam uma ameaça à perfusão hepática e contribuem para o desenvolvimento de hipertensão portal. Os achados histológicos característicos que sugerem progressão e desenvolvimento de cirrose hepática incluem fibrose perivenular, acúmulo de gordura microvesicular e mitocôndrias gigantes.

A cirrose hepática é uma doença hepática progressiva caracterizada por fibrose extensa que altera a arquitetura normal do fígado. A quantidade de depósitos de gordura pode variar. A hepatite alcoólica pode se desenvolver paralelamente. A regeneração hepática compensatória consiste no aparecimento de pequenos nódulos (cirrose hepática micronodular). Com o tempo, mesmo com a abstinência completa do álcool, a doença pode progredir para cirrose hepática macronodular.

O acúmulo de ferro no fígado ocorre em 10% dos indivíduos que abusam do álcool, com fígado normal, com doença hepática gordurosa ou cirrose. O acúmulo de ferro não está relacionado à ingestão ou aos estoques de ferro no corpo.

Sintomas doença hepática alcoólica

Os sintomas correspondem ao estágio e à gravidade da doença. Geralmente, os sintomas se manifestam em pacientes após 30 anos do início da doença.

A doença hepática gordurosa geralmente é assintomática. Em um terço dos pacientes, o fígado fica aumentado, liso e, às vezes, dolorido.

A hepatite alcoólica pode ocorrer de diversas formas, desde uma doença leve e reversível até uma patologia com risco de morte. Em casos de gravidade moderada, os pacientes geralmente apresentam desnutrição, queixam-se de fadiga e podem apresentar febre, icterícia, dor abdominal no quadrante superior direito, hepatomegalia e sensibilidade à palpação, e, às vezes, sopro hepático. A condição geralmente piora nas primeiras semanas após a hospitalização. Casos graves podem ser acompanhados de icterícia, ascite, hipoglicemia, distúrbios eletrolíticos, insuficiência hepática com coagulopatia ou encefalopatia portossistêmica, ou outras manifestações de cirrose. Se forem observados hiperbilirrubinemia grave > 20 mg/dL (> 360 μmol/L), aumento do TP ou INR (sem efeito após administração subcutânea de vitamina K) e encefalopatia, o risco de morte é de 20 a 50% e o risco de desenvolver cirrose hepática é de 50%.

A cirrose hepática pode apresentar sinais mínimos de hepatite alcoólica ou sintomas de complicações do estágio final da doença. Hipertensão portal (frequentemente com varizes esofágicas e sangramento gastrointestinal, ascite, encefalopatia portossistêmica), síndrome hepatorrenal ou mesmo o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular são comumente observados.

A doença hepática alcoólica crônica pode se manifestar com contratura de Dupuytren, angiomas em aranhas, neuropatia periférica, encefalopatia de Wernicke, psicose de Korsakoff e características de hipogonadismo e feminização em homens (por exemplo, pele lisa, ausência de calvície de padrão masculino, ginecomastia, atrofia testicular). Essas características são mais propensas a refletir os efeitos do alcoolismo do que da doença hepática. A desnutrição pode causar aumento das glândulas parótidas. A infecção pelo vírus da hepatite C ocorre em aproximadamente 25% dos alcoólatras, uma combinação que agrava significativamente a progressão da doença hepática.

A doença hepática alcoólica apresenta as seguintes formas:

• Hepatopatia adaptativa alcoólica
• Doença hepática gordurosa alcoólica
• Fibrose hepática alcoólica
• Hepatite alcoólica aguda
• Hepatite alcoólica crônica
• Cirrose hepática alcoólica
• Carcinoma hepatocelular

AF Bluger e IN Novitsky (1984) consideram essas formas de dano hepático alcoólico como estágios sucessivos de um único processo patológico.

A doença hepática alcoólica pode ser diagnosticada durante exames de rotina, como para seguro de vida ou outras condições médicas, quando hepatomegalia, transaminases séricas elevadas, GGT ou macrocitose são detectadas.

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Diagnósticos doença hepática alcoólica

O álcool é considerado uma causa de doença hepática em qualquer paciente que consuma mais de 80 g de álcool por dia. Se houver suspeita do diagnóstico, são realizados exames de função hepática, hemograma completo e testes sorológicos para hepatite. Não há exames específicos para confirmar a doença hepática alcoólica.

Elevação moderada dos níveis de aminotransferases (< 300 UI/L) não reflete o grau de dano hepático. Posteriormente, os níveis de AST excedem os de ALT e sua proporção é maior que 2. A causa da diminuição da ALT é a deficiência de fosfato de piridoxina (vitamina _B6 ), necessária para a função enzimática. Seu efeito sobre a AST é menos pronunciado. Os níveis séricos de gama-glutamil transpeptidase (GGT) aumentam como resultado da estimulação da enzima induzida por etanol. A macrocitose (volume corpuscular médio maior que 100) reflete o efeito direto do álcool na medula óssea, bem como o desenvolvimento de anemia macrocítica devido à deficiência de folato, característica da desnutrição no alcoolismo. O índice de gravidade da doença hepática é determinado pelo conteúdo sérico de bilirrubina (função secretora), TP ou INR (capacidade sintética do fígado). A trombocitopenia pode resultar do efeito tóxico direto do álcool na medula óssea ou do hiperesplenismo, observado na hipertensão portal.

O exame instrumental geralmente não é necessário para o diagnóstico. Se for realizado por outros motivos, a ultrassonografia ou a tomografia computadorizada do abdome podem confirmar esteatose hepática ou demonstrar esplenomegalia, hipertensão portal ou ascite.

Pacientes com anormalidades sugestivas de doença hepática alcoólica devem ser rastreados para outras doenças hepáticas que necessitem de tratamento, especialmente hepatite viral. Como as características de esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose frequentemente coexistem, a caracterização precisa dos achados é mais importante do que a solicitação de uma biópsia hepática. A biópsia hepática é realizada para determinar a gravidade da doença hepática. Se for detectada deposição de ferro, a determinação quantitativa de ferro e o teste genético podem ajudar a descartar a hemocromatose hereditária como causa.

Princípios gerais de comprovação da etiologia alcoólica da lesão hepática

1. Análise de dados de anamnese referentes à quantidade, tipo e duração do consumo de álcool. Deve-se levar em consideração que os pacientes frequentemente ocultam esses dados.
2. Identificação de marcadores (estigmas) de alcoolismo crônico durante o exame:

• aparência característica: "aparência enrugada" ("aparência de nota de banco"); rosto inchado, roxo-azulado, com uma rede de capilares dilatados na pele na área das asas do nariz ("nariz vermelho de alcoólatra"), bochechas, aurículas; inchaço das pálpebras; congestão venosa dos globos oculares; suor intenso; vestígios de lesões anteriores e fraturas ósseas, queimaduras, congelamento;
• tremor de dedos, pálpebras, língua;
• baixo peso; obesidade é comum;
• alterações no comportamento e no estado emocional (euforia, licenciosidade, familiaridade, frequentemente depressão mental, instabilidade emocional, insônia);
• Contratura de Dupuytren, hipertrofia das glândulas parótidas;
• atrofia muscular;
• sinais pronunciados de hipogonadismo em homens (atrofia testicular, crescimento de pelos do tipo feminino, baixa expressão de características sexuais secundárias, ginecomastia).

3. Identificação de doenças concomitantes de órgãos internos e do sistema nervoso - companheiros de alcoolismo crônico: gastrite erosiva aguda, erosiva crônica e atrófica crônica, úlcera péptica; pancreatite crônica (frequentemente calcificante); síndrome de má absorção; cardiopatia; polineuropatia; encefalopatia.
4. Dados laboratoriais característicos:

• Hemograma completo - anemia normo- hipo ou hipercrômica, leucopenia, trombocitopenia;
• Exame bioquímico de sangue: aumento da atividade das aminotransferases (o dano hepático alcoólico é caracterizado por um aumento mais significativo da aminotransferase aspártica), gama-glutamil transpeptidase (mesmo na ausência de aumento do nível de aminotransferases), fosfatase alcalina; hiperuricemia; hiperlipidemia;
• Exame imunológico de sangue: aumento dos níveis de imunoglobulina A.

Dados histológicos característicos no estudo de biópsias hepáticas:

• detecção de corpos hialinos alcoólicos (corpos de Mallory) em hepatócitos;
• degeneração gordurosa;
• dano perivenular aos hepatócitos;
• fibrose pericelular.

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Diagnóstico precoce

O diagnóstico precoce depende em grande parte da atenção do médico. Se o médico suspeitar que o paciente abusa do álcool, o questionário CAGE deve ser utilizado. Cada resposta positiva vale 1 ponto. Uma pontuação de 2 pontos ou mais sugere que o paciente tem problemas relacionados ao álcool. As primeiras manifestações da doença podem ser sintomas dispépticos inespecíficos: anorexia, enjoo matinal e arrotos.

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Questionário CAGE

• Você já sentiu necessidade de ficar bêbado a ponto de desmaiar?
• Você já ficou irritado quando alguém faz sugestões sobre o consumo de álcool?
• G Você se sente culpado por beber muito álcool?
• E Você bebe álcool pela manhã para curar a ressaca?
• diarreia, dor vaga e sensibilidade no quadrante superior direito do abdômen ou febre.

Um paciente pode procurar ajuda médica devido a consequências do alcoolismo, como desajustamento social, dificuldades em desempenhar suas funções profissionais, acidentes, comportamento inadequado, convulsões, tremores ou depressão.

A doença hepática alcoólica pode ser diagnosticada durante exames de rotina, como para seguro de vida ou outras condições médicas, quando hepatomegalia, transaminases séricas elevadas, GGT ou macrocitose são detectadas.

Os sinais físicos podem não indicar patologia, embora um fígado aumentado e dolorido, aranhas vasculares proeminentes e sinais característicos de alcoolismo contribuam para o diagnóstico correto. Os dados clínicos não refletem alterações histológicas no fígado, e os parâmetros bioquímicos da função hepática podem ser normais.

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Indicadores bioquímicos

A atividade das transaminases séricas raramente excede 300 UI/L. A atividade da AST, liberada pelas mitocôndrias e pelo tecido muscular liso danificados pelo álcool, é aumentada em maior extensão do que a atividade da ALT, localizada no fígado. Na doença hepática alcoólica, a relação AST/ALT geralmente excede 2, o que se deve em parte ao fato de os pacientes desenvolverem deficiência de fosfato de piridoxal, uma forma biologicamente ativa da vitamina B6, necessária para o funcionamento de ambas as enzimas.

A determinação da atividade sérica da GGT é amplamente utilizada como teste de triagem para alcoolismo. O aumento da atividade da GGT se deve principalmente à indução enzimática, mas danos aos hepatócitos e colestase podem ter um papel. Este teste produz muitos resultados falso-positivos devido a outros fatores, como medicamentos e doenças concomitantes. Resultados falso-positivos são observados em pacientes cuja atividade da GGT está no limite superior do normal.

A atividade da fosfatase alcalina sérica pode estar acentuadamente elevada (mais de 4 vezes acima do normal), especialmente em pacientes com colestase grave e hepatite alcoólica. A IgA sérica pode estar extremamente alta.

A determinação do teor de álcool no sangue e na urina pode ser usada clinicamente em pacientes que abusam do álcool, mas o negam.

No excesso alcoólico e no alcoolismo crônico, observam-se alterações inespecíficas no soro sanguíneo, incluindo aumento dos níveis de ácido úrico, lactato e triglicerídeos, e diminuição da glicose e do magnésio. A hipofosfatemia está associada ao comprometimento da função tubular renal, independentemente do comprometimento da função hepática. Baixos níveis séricos de triiodotironina (T3) aparentemente refletem a diminuição da conversão de T4 em T3 no fígado. Os níveis de T3 são inversamente proporcionais à gravidade da doença hepática alcoólica.

O colágeno tipo III pode ser avaliado pelos níveis séricos do peptídeo procolágeno tipo III. Os níveis séricos de colágeno tipo IV e laminina permitem a avaliação dos componentes da membrana basal. Os resultados desses três testes correlacionam-se com a gravidade da doença, o grau de hepatite alcoólica e o consumo de álcool.

Outros parâmetros bioquímicos séricos são mais indicativos de abuso de álcool do que de doença hepática alcoólica. Entre eles, está a determinação da atividade sérica da glutamato desidrogenase, a isoenzima mitocondrial AST. A transferrina sérica não carboidrato pode ser um indicador útil do excesso de álcool, independentemente da doença hepática, mas sua dosagem não está disponível em todos os laboratórios.

Mesmo métodos bioquímicos sensíveis podem não detectar doença hepática alcoólica, portanto, em casos duvidosos, uma biópsia do fígado deve ser realizada.

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Alterações hematológicas

Macrocitose com volume corpuscular médio superior a 95 fL (95 μm³ ⁾ provavelmente se deve ao efeito direto do álcool na medula óssea. A deficiência de folato e vitamina B12 é decorrente da desnutrição. Em 90% dos pacientes com alcoolismo, observa-se uma combinação de aumento do volume corpuscular médio e aumento da atividade da GGT.

Biópsia hepática

Uma biópsia hepática confirma doença hepática e abuso de álcool como a causa mais provável. Em uma conversa com o paciente, o risco de danos ao fígado pode ser enfatizado de forma mais convincente.

A biópsia hepática tem um importante valor prognóstico. As alterações gordurosas em si não têm um significado tão grave quanto a esclerose perivenular, que é um precursor da cirrose. Com base na biópsia, também é possível confirmar o diagnóstico de cirrose já desenvolvida.

A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) pode ser causada por diversas causas. Ao contrário do dano alcoólico, na EHNA as alterações são mais localizadas na zona periportal.

Tratamento doença hepática alcoólica

Evitar o álcool é a base do tratamento; pode prevenir danos hepáticos adicionais e, assim, prolongar a vida. Excelentes resultados podem ser obtidos por meio de grupos de apoio como os Alcoólicos Anônimos, desde que o paciente esteja motivado positivamente.

Pacientes com danos somáticos graves recusam o consumo de álcool com mais frequência do que pacientes com transtornos mentais. De acordo com dados obtidos durante a observação de longo prazo de homens internados na clínica de hepatologia, a doença grave desempenhou um papel decisivo na decisão de recusar o consumo de álcool.

O acompanhamento médico contínuo também é importante. Um estudo com dados de acompanhamento de pacientes com doença hepática alcoólica tratados no Royal Free Hospital entre 1975 e 1990 constatou que 50% permaneceram abstinentes, 25% consumiram álcool, mas não em excesso, e 25% continuaram a abusar do álcool, apesar do tratamento. Para casos menos graves, um médico ou enfermeiro pode limitar o tratamento a "consultas breves". Isso é eficaz em 38% dos casos, embora os resultados sejam frequentemente temporários. Em casos mais graves, o paciente deve ser encaminhado a um psiquiatra.

O desenvolvimento da síndrome de abstinência (delirium tremens) pode ser prevenido pela prescrição de clormetiazol ou clordiazepóxido.

A melhora do estado do paciente em relação à abstinência de álcool e ao repouso no leito às vezes é tão impressionante que permite o diagnóstico de alcoolismo prévio.

Durante o período de abstinência alcoólica ou recuperação da descompensação hepática, os pacientes recebem prescrição de nutrientes adicionais na forma de proteínas e vitaminas. Inicialmente, o teor de proteína deve ser de 0,5 g/kg, aumentando-se, o mais rápido possível, para 1 g por 1 kg de peso corporal. A encefalopatia pode ser um motivo para a restrição da ingestão de proteínas. Esses pacientes geralmente apresentam reservas insuficientes de potássio, portanto, como regra, adiciona-se cloreto de potássio com magnésio e zinco à dieta. São prescritas grandes doses de vitaminas, especialmente dos grupos B, C e K (por via intravenosa, se necessário).

Pacientes de classe média devem, naturalmente, ser aconselhados a abster-se completamente de álcool, especialmente se a biópsia hepática revelar fibrose na zona 3. Caso não consigam aderir a um regime sem álcool, recomenda-se que sigam uma dieta balanceada com teor proteico de 1 g por 1 kg de peso corporal e valor energético de pelo menos 2.000 kcal. Suplementos vitamínicos moderados são desejáveis.

O tratamento sintomático envolve cuidados de suporte. Nutrição dietética e vitaminas do complexo B são necessárias, especialmente durante os primeiros dias de abstinência alcoólica. No entanto, essas medidas não afetam o desfecho, mesmo em pacientes hospitalizados com hepatite alcoólica. A abstinência alcoólica requer o uso de benzodiazepínicos (p. ex., diazepam). Sedação excessiva em pacientes com doença hepática alcoólica estabelecida pode acelerar o desenvolvimento de encefalopatia hepática.

Existem poucos tratamentos específicos para a doença hepática alcoólica. A eficácia dos glicocorticoides na hepatite alcoólica é controversa, mas eles são reservados para pacientes com a doença mais grave. Medicamentos que se espera que reduzam a fibrose (p. ex., colchicina, penicilamina) ou a inflamação (p. ex., pentoxifilina) têm se mostrado ineficazes. O propiltiouracil pode ter algum benefício no tratamento do presumido estado hipermetabólico do fígado alcoólico, mas sua eficácia não foi confirmada. Antioxidantes (p. ex., S-adenosil-b-metionina, fosfatidilcolina poli-insaturada) demonstraram melhora promissora na lesão hepática, mas requerem mais estudos. Antioxidantes como a silimarina (cardo-mariano) e as vitaminas A e E não demonstraram ser eficazes.

O transplante de fígado pode aumentar a sobrevida do paciente em cinco anos para mais de 80%. Como até 50% dos pacientes continuam consumindo álcool após o transplante, a maioria dos programas exige seis meses de abstinência alcoólica antes da realização do transplante.

Previsão

O prognóstico da doença hepática alcoólica é determinado pela gravidade da fibrose e inflamação hepáticas. Com a eliminação do álcool, a hepatose gordurosa e a hepatite alcoólica sem fibrose são reversíveis; com a abstinência alcoólica, a resolução completa da hepatose gordurosa ocorre em 6 semanas. Com o desenvolvimento de cirrose hepática e suas complicações (ascite, sangramento), a taxa de sobrevida em cinco anos é de aproximadamente 50%: o valor pode ser maior com a abstinência alcoólica e menor com o consumo contínuo de álcool. A doença hepática alcoólica, especialmente em combinação com a hepatite viral C crônica, predispõe ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

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