Crioglobulinemia mista e danos nos rins

A crioglobulinemia mista é um tipo especial de vasculite sistêmica de vasos pequenos, caracterizada pela deposição de crioglobulinas na parede vascular e mais frequentemente manifestada por lesões cutâneas na forma de purpura e glomérulos dos rins.

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Causas crioglobulinemia mista

No presente, o termo "crioglobulinemia essencial" deve ser considerado condicional, uma vez que a causa da crioglobulinemia mista está claramente estabelecida - estas são infecções virais. Na grande maioria dos casos, a crioglobulinemia está associada ao HCV e o papel de outros vírus (Epstein-Barr, hepatite A e B) é menos significativo. Em pacientes infectados com HCV, a incidência de crioglobulinemia varia de 34 para 54%. Com crioglobulinemia mista, os marcadores de infecção por HCV no sangue são detectados em 63-76% dos casos e em crioprecipitado - em 75-99% dos casos.

Considera-se que o VHC estimula a proliferação de um clone particular de linfócitos B que produz um factor reumatóide policlonal (IgM) ou monoclonal (IgMic). Este último no sangue ligação ou in situ com IgG (com infecção por HCV IgG mostra propriedades de anticorpos para o HCV) conduz à formação de crioglobulinas II deposição tipo que na parede de vasos de pequeno calibre, incluindo capilares de glomérulos, acompanhado pelo consumo de componentes do complemento induzir dano vascular paredes e o desenvolvimento da inflamação.

Descobriu-se que o fator reumatóide monoclonal IgMic de crioglobulinas misturadas tem a capacidade de se ligar à fibronectina da matriz mesangial dos glomérulos, o que explica a alta nefritogenicidade das crioglobulinas tipo II. O dano renal é observado em ambos os tipos de crioglobulinemia mista, mas no tipo II - 3 vezes mais frequentemente.

Em contraste com o tipo III, em que as manifestações renais não são específicas, o tipo II com IgMic monoclonal desenvolve glomerulonefrite com características morfológicas especiais que permitem tratá-la como uma variante separada de glomerulonefrite - crioglobulinêmica.

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Patogênese

Morfologicamente cryoglobulinaemic glomerulonefrite mesangiocapilar forma de realização é glomerulonefrite associada quase exclusivamente com o tipo II crioglobulinemia mista e tendo características que o distinguem de ambos idiopática tipo glomerulonefrite mesangiocapilar I, e na difusa nefrite lúpica prolif erativa. Estes incluem:

• Infiltração maciça de glomérulos por leucócitos, principalmente monócitos / macrófagos, que causam proliferação endocapilar pronunciada.
• A presença dos chamados trombos "intraluminal" nos capilares glomerulares - depósitos eosinofílicos PAS positivos de diferentes tamanhos, adjacentes à superfície interna da parede capilar e, muitas vezes, obtendo completamente o lúmen dos capilares. O método de imunofluorescência revelou a presença de crioglobulinas, idênticas à circulação, na composição desses depósitos intracapilares. A microscopia eletrônica revela estrutura fibrilar ou microtúbula desses depósitos, idêntica à do crioprecipitado obtida do mesmo paciente in vitro.
• O contorno dos dois da membrana basal glomerular devido à interposição de monócitos / macrófagos entre a membrana basal glomerular e as células endoteliais ou o material semelhante a uma membrana recém formada. Os dois contornos da membrana basal glomerular na glomerulonefrite crioglobulinêmica são mais pronunciados do que na glomerulonefrite mesangiocapilar, onde aparece como resultado da interposição das células mesangiais. Cerca de 30% dos pacientes com glomerulonefrite crioglobulinêmica apresentam sinais de vasculite de artérias pequenas e médias caracterizadas por necrose fibrinóide e infiltração da parede vascular monocítica. A vasculite renal é possível na ausência de lesões glomerulares e muitas vezes se correlaciona com a gravidade da púrpura ou vasculite das artérias mesentéricas.

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Sintomas crioglobulinemia mista

Os sintomas da crioglobulinemia mista consistem no desenvolvimento de vasculite crioglobulinêmica, que ocorre em 50-67% dos pacientes, em média após 15 anos de infecção por HCV. A vasculite crioglobulinêmica  geralmente se desenvolve em mulheres, na maioria dos casos com idade de 40-50 anos. Os sintomas da vasculite crioglobulinêmica diferem significativamente no polimorfismo. A púrpura palpável mais comumente observada na pele das extremidades inferiores, às vezes com ulceração, artralgia, síndrome de Raynaud, polineuropatia periférica. Caracterizado pela síndrome da dor abdominal (que em alguns casos leva a intervenções cirúrgicas), hepatoesplenomegalia. Menos comumente observado é a síndrome de Sjogren, a linfadenopatia.

Dano renal na crioglobulinemia mista

A glomerulonefrite  é a viscerite mais comum observada em 35-50% dos pacientes com crioglobulinemia mista. Os sintomas de crioglobulinemia mista e danos nos rins, geralmente aparecem depois de alguns meses ou anos após os primeiros sinais da doença (púrpura, artralgia), mas em alguns pacientes glomerulonefrite combinado com sintomas extra-renais no kriglobulinemii abertura. Em casos raros, o desenvolvimento de glomerulonefrite está à frente de outras manifestações de crioglobulinemia mista (máscara nefritica). Processo rim manifesta síndrome ostronefriticheskim aproximadamente um quarto dos pacientes, nefrótica - 20%, mais de 50% tem uma síndrome urinária moderada manifestada por proteinúria e células vermelhas do sangue. Menos de 5% dos pacientes com glomerulonefrite desde o início adquire um curso rapidamente progressivo ou estreia com insuficiência renal aguda oligúrica. Em pacientes com glomerulonefrite cryoglobulinaemic observado anteriormente e, em muitos casos de hipertensão arterial severa, complicações de que (enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral) podem causar a morte dos doentes.

O curso da glomerulonefrite na crioglobulinemia mista é variável. Quase um terço dos pacientes, especialmente na presença de síndrome aguda, consegue a remissão do processo renal no período de vários dias a várias semanas. Na maioria dos casos, observa-se um curso estável de nefrite com síndrome urinária mínima e função renal normal. Em 20% dos pacientes, a glomerulonefrite adquire um curso ondulante com recidivas freqüentes da síndrome do resfriado agudo, que, em regra, coincidem com exacerbação da vasculite e recidiva de sintomas extrarrenais. A progressão da glomerulonefrite crioglobulinêmica com o desenvolvimento da insuficiência renal terminal é rara (10% dos casos), como regra, em pacientes com crioglobulinemia constantemente alta ou crescente. Acredita-se que a gravidade do dano renal na vasculite crioglobulinêmica geralmente não se correlaciona com o nível de crioglobulinemia, no entanto, no estudo de NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaya estabeleceu uma alta incidência de glomerulonefrite rapidamente progressiva e síndrome nefrotica com alto nível de crioglobulina tipo II (mais de 1 mg / ml).

Formulários

As crioglobulinas são imunoglobulinas séricas com propriedades de precipitação reversa reversível. Dependendo da composição, isolam-se 3 tipos de crioglobulinas.

• As crioglobulinas de Classe I incluem imunoglobulinas monoclonais de classe predominantemente IgM; Este tipo de crioglobulina, detectada com mieloma múltiplo ou doença de Waldenstrom, raramente causa danos nos rins.
• crioglobulinas tipos II e III são misturados, uma vez que consistem de, pelo menos, dois anticorpos, um dos quais (IgG policlonal), que actua como antigénio, e o outro é um anticorpo, - associada a globulina imune (anti-IgG), geralmente classe IgM, que possui atividade do fator reumatóide. A composição de tipo II com crioglobulinas inclui IgM monoclonal (contendo predominantemente um tipo de cadeia leve - k), quando o tipo III - policlonal (contém cadeias leves k e X).

A crioglobulinemia mista tipo II e III pode desenvolver-se com uma variedade de doenças infecciosas e auto-imunes e, neste caso, é chamada de crioglobulinemia mista secundária. Até recentemente, cerca de 30% dos pacientes não conseguiram estabelecer uma relação de crioglobulinemia com outra patologia, levando ao surgimento do termo "crioglobulinemia essencial". A crioglobulinemia essencial foi descrita por M. Meltzer em 1966 como uma síndrome que envolve fraqueza geral, púrpura e artralgia (tríade de Meltzer) em combinação com a crioglobulinemia do tipo II.

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Diagnósticos crioglobulinemia mista

Diagnóstico laboratorial de crioglobulinemia mista

O diagnóstico de crioglobulinemia mista consiste na detecção de crioglobulinas no soro sanguíneo (o nível de criocritos é superior a 1%). O fator reumatóide IgM é freqüentemente detectado em alto teor. Para vasculite crioglobulinêmica caracterizada por redução no total actividade hemolica do complemento CH50, C4 e Clq-componentes com redução normal de C3 que é típico para nekrioglobulinemicheskogo glomerulonefrite mesangiocapilar.

Um ótimo valor diagnóstico é a detecção no soro sanguíneo de marcadores de hepatite C: anticorpos contra HCV e ARN de HCV.

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Tratamento crioglobulinemia mista

Para o tratamento de glomerulonefrite activo crioglobulinêmica (ostronefritichesky e / ou desenvolvimento rápido nefrótica sindroms de insuficiência renal) deve ser dada terapia imunossupressora (corticosteróides e combinação de drogas citotóxicas), plasmaferese (krioaferez).

• O tratamento de glucocorticóides crioglobulinemia mista inicia-se com a administração intravenosa de doses muito altas (1 g de metilprednisolona) durante 3 dias, seguido por transferência para receber prednisolona oral a 1 mg / kg de peso corporal por dia durante 4 semanas, após o que a dose foi gradualmente reduzida para manutenção, que é preservado por vários meses. A ciclofosfamida é administrada numa dose de 2 mg / kg de peso corporal por dia durante pelo menos 4 meses, ou sob a forma de terapia de pulso de 800-1000 mg por via intravenosa em intervalos de 3-4 semanas antes de escavação ostronefriticheskogo ou síndrome nefrótica. A dose de ciclofosfamida depende do estado da função renal: quando os níveis de creatinina no sangue excedem 450 μmol / l, reduzem-se em 50%.
• A plasmaférese ou a cronoferese é realizada 3 vezes por semana durante 2-3 semanas, em combinação com terapia imunossupressora ativa, o que evita o desenvolvimento da síndrome do "rebote", que é possível após a cessação dos procedimentos devido ao crescimento do criocrito.

Atualmente, a abordagem do tratamento da vasculite crioglobulinêmica, incluindo a glomerulonefrite, mudou, o que foi facilitado pela identificação da conexão entre crioglobulinemia e infecção por HCV. Acredita-se que o tratamento etiotrópico da crioglobulinemia mista, destinado à erradicação do vírus, levará ao desaparecimento da crioglobulinemia e às manifestações clínicas da vasculite causada por ela. Para este fim, recomenda-se a prescrição de preparações de um interferão sob a forma de monoterapia ou em combinação com ribavirina. De preferência, tratamento a longo prazo (durante 12 meses) com preparações de interferão a uma dose de 5 milhões de UI diariamente em combinação com ribavirina (1000-1200 mg / dia).

Diversos estudos sobre a eficácia de drogas antivirais com vasculite crioglobulinêmica associado com o VHC, foi demonstrado que eles melhoram o fluxo de processo pele, levar à eliminação de marcadores de HCV, reduzindo o nível de cryocrit e melhorar a SN-50, mas não afectou a actividade de glomerulonefrite e não impedem o sua progressão.

Além disso, o efeito positivo foi de curta duração. O término da terapia resultou em recorrência de viremia e foi acompanhada por uma alta incidência de exacerbações de vasculite crioglobulinêmica nos próximos 3-6 meses. A este respeito, a terapia antiviral é recomendada para pacientes com nefrite com crioglobulinemia associada ao VHC com síndrome urinária grave sem insuficiência renal ou com sinais iniciais de insuficiência renal. Pacientes com atividade associada à nefrite crioglobulinêmica do VHC, síndrome aguda ou nefrotica manifestada e insuficiência renal aumentando rapidamente apresentaram glicocorticóides e drogas citostáticas em combinação com plasmaférese.

Previsão

Existem 2 grupos de critérios prognósticos para a glomerulonefrite crioglobulinêmica associada ao vírus da hepatite C, tanto clínica como morfológica.

• Os factores clínicos prognóstico desfavorável crioglobulinemia mista incluem idade superior a 50 anos, sexo masculino, uma combinação de HBV e HCV, a replicação apresenta cirrose vírus, púrpura cutânea recorrente, hipertensão, a concentração de creatinina no sangue acima de 130 pmol / L no início da doença, hipocompletenemia, o nível de criocrito mais de 10%.
• Com prognóstico misturado crioglobulinemia associados características morfológicas pobres, tais como nefrite coágulos sanguíneos intracapilar, a gravidade da infiltração de monócitos de glomérulos e artéria intra-renal vasculite aguda.

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