Síndrome de Goodpasture e doença renal

A síndrome de Goodpasture, causada pela presença de anticorpos específicos para a membrana basal dos capilares glomerular e / ou alveolar, manifesta-se por sangramento pulmonar e glomerulonefrite rapidamente progressiva.

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Epidemiologia

A síndrome de Goodpasture da doença foi descrita pela primeira vez em 1919. EW Goodpasture em um menino de 18 anos com hemorragia pulmonar maciça e insuficiência renal aguda que morreu durante a epidemia de gripe.

A incidência da síndrome de Goodpasture na Europa não excede 1 caso por 2 000 000 de população. A proporção da síndrome de Goodpasture entre todos os tipos de glomerulonefrite é de 1-5%, e na estrutura das causas de glomerulonefrite extracapilar com meia lua é de 10 a 20%. Embora a doença seja onipresente, ela geralmente se desenvolve entre os representantes da raça Caucasóide. A síndrome de Goodpasture pode ocorrer em pessoas de qualquer idade. O primeiro pico de morbidade é notado aos 20 a 30 anos de idade, com homens que sofrem principalmente de lesões renais e pulmonares. A segunda onda de morbidade cai na idade de mais de 50 a 60 anos, e homens e mulheres ficam doentes com a mesma frequência.

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Causas síndrome de Goodpasture

As causas da síndrome de Goodpasture não são conhecidas.

• O desenvolvimento da síndrome de Goodpasture está associado a uma infecção viral, em particular com o vírus influenza A2.
• Fatores ambientais são susceptíveis de desempenhar o papel de desencadeantes no desenvolvimento da doença: há relatos da ocorrência de síndrome de Goodpasture após exposição a gasolina, solventes orgânicos e uso de certos medicamentos (penicilamina). Independentemente do papel dos fatores ambientais no desenvolvimento do processo auto-imune, eles são importantes na ocorrência de dano pulmonar: é sabido que a hemorragia pulmonar se desenvolve principalmente em fumantes.
• Nos últimos 10 anos, houve descrições do desenvolvimento da síndrome de Goodpasture após a litotripsia das ondas de choque e obstrução do ureter.
• Os mecanismos de produção de anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares são desconhecidos, mas a predisposição genética pode contribuir para isso. Foi estabelecido um relacionamento entre o desenvolvimento da síndrome de Goodpasture com antígenos da classe HLA DR (HLA-DR15 e HLA-DR4).

A síndrome de Goodpasture é um exemplo clássico de uma doença auto-imune com um mecanismo de desenvolvimento anti-inflamatório. Na patogênese, um papel-chave é desempenhado por anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares.

• O alvo desses anticorpos é o domínio não colagênico da terceira cadeia de colágeno tipo IV da membrana basal dos glomérulos ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • O colágeno tipo IV é encontrado apenas na composição das membranas basais. Sabe-se que consiste em 6 tipos de correntes: a1-a6. Na maioria das membranas basais de diferentes órgãos predominam as cadeias a1 e a2, enquanto na membrana basal dos glomérulos, as cadeias são ₃, ₄  e ₅. Cada cadeia de colágeno de tipo IV consiste em um domínio de colágeno central, um local de colágeno N-terminal (domínio 7S) e um domínio C-terminal não colágeno (domínio NCI). Três cadeias a de colágeno tipo IV formam uma estrutura monomérica que se liga aos seus domínios NC1 por ligações dissulfureto.
  • Quando síndrome de Goodpasture, na membrana basal glomerular de capilares são dirigidos contra o domínio NC1-e _três cadeia a de colagénio do tipo IV (NCI 3iV-AT). Este antígeno, além das membranas basais dos rins e pulmões, é encontrado em outras membranas basais: capilares da retina, cóclea, plexo coroideo do cérebro.
• A ligação de anticorpos à membrana basal dos capilares glomerulares com seus alvos nas membranas glomerular e alveolar é acompanhada pela ativação do complemento e causa dano tecidual pronunciado.
• Recentemente, na patogênese da nefrite, associada a anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares, um papel importante também é atribuído à ativação de mecanismos de imunidade celular.

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Patogênese

A derrota dos rins na síndrome de Goodpasture é representada morfologicamente por uma imagem de glomerulonefrite necrosante focal segmentar.

• Já em um estágio inicial da doença nos glomérulos, a necrose segmentar dos laços vasculares, a infiltração maciça por leucócitos, as rupturas da membrana basal dos glomérulos são reveladas nos glomérulos.
• Isto é seguido por formação intensiva de semi-luas, constituídas por células epiteliais da cápsula e macrófagos. Uma característica importante da nefrite associada a anticorpos para glomerular membrana basal dos capilares, o síndrome de Goodpasture é que todos crescente simultaneamente numa só fase de evolução (epitelial), ao contrário das outras formas de realização glomerulonefrite rapidamente progressiva, em que crescente epitelial em biópsias combinados com fibrosa.
• À medida que a doença progride, todos os glomérulos (glomerulonefrite difusa) com necrose total de laços capilares podem entrar no processo patológico, o que rapidamente leva a nefrosclerose generalizada e insuficiência renal terminal.

As mudanças intersticiais são geralmente combinadas com glomerular e são representadas por infiltração inflamatória de interstício, que pode se desenvolver como resultado do efeito prejudicial de anticorpos para a membrana basal dos túbulos. No futuro, desenvolve-se fibrose intersticial. A microscopia de imunofluorescência revela um tipo linear de luminescência de IgG na membrana basal dos glomérulos em combinação com uma luminescência linear do componente do complemento S3 em 60-70% dos pacientes. Nefrite, associada a anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares, na síndrome de Goodpasture é classificada como glomerulonefrite progressiva de tipo I de acordo com a classificação de R. Glassock (1997).

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Sintomas síndrome de Goodpasture

A síndrome de Goodpasture pode começar com a aparência de sintomas inespecíficos (fraqueza geral, mal-estar, febre, artralgia, perda de peso), menos pronunciada em comparação com sintomas semelhantes na vasculite sistêmica. Já na estreia da doença, são possíveis sinais de anemia,   mesmo na ausência de hemoptise. No entanto, os principais sintomas da síndrome de Goodpasture são insuficiência renal progressiva devido a glomerulonefrite e hemorragia pulmonar rapidamente progressiva.

Lesão dos pulmões

A hemoptise  é o primeiro sintoma da síndrome de Goodpasture em quase 70% dos pacientes, que geralmente aparece vários meses antes dos sinais de danos nos rins. Atualmente, há uma ligeira diminuição na incidência de hemorragia pulmonar, que se acredita ser uma conseqüência de uma redução na prevalência de tabagismo. Simultaneamente com hemoptise, os pacientes são perturbados pela falta de ar, tosse.

A hemoptise da gravidade na síndrome de Goodpasture não se correlaciona com a intensidade da hemorragia pulmonar, que pode se desenvolver de repente e levar à morte do paciente dentro de poucas horas. No caso de hemorragia pulmonar, observa-se o desenvolvimento rápido de insuficiência respiratória com aumento da dispneia e cianose. Quando ausculta os pulmões, eles escutam cripitações nas partes basais, às vezes respiração brônquica. Tanto a hemoptise persistente quanto a hemorragia pulmonar levaram ao desenvolvimento de anemia pós-hemorrágica por deficiência de ferro. A redução rápida da hemoglobina no sangue, mesmo com uma leve hemoptise, permite diagnosticar hemorragia pulmonar. O exame radiológico revela infiltrados focais ou difusos nas secções basal e central de ambos os pulmões, localizados, em regra, simetricamente. Normalmente, os infiltrados desaparecem dentro de 48 horas, mas muitas vezes o dano pulmonar é complicado pelo desenvolvimento de edema pulmonar ou infecção secundária, o que se reflete na imagem radiográfica. Após a prisão de um episódio agudo, a fibrose pulmonar intersticial geralmente não se desenvolve.

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Dano renal

O dano renal na síndrome de Goodpasture pode ser isolado, mas, mais frequentemente, está associado a hemorragia pulmonar. No último caso, os sintomas da glomerulonefrite aparecem várias semanas após a estréia pulmonar da doença. A glomerulonefrite  é manifestada por microhematuria com proteinúria moderada, não superior a 2-3 g / dia, ou por síndrome de resfriado agudo. A síndrome nefrótica e a hipertensão são raras na síndrome de Goodpasture. Na maioria dos casos, a doença adquire imediatamente um curso de progresso rápido com o desenvolvimento de insuficiência renal oligúrgica nas próximas semanas após a aparição dos primeiros sintomas de glomerulonefrite. Oligúria na síndrome de Goodpasture é um sinal prognóstico desfavorável. A progressão da insuficiência renal em tais pacientes também é devida a hemorragia pulmonar com hipoxia, anemia, hiperidratação e apego de infecção secundária.

Diagnósticos síndrome de Goodpasture

Diagnóstico laboratorial da síndrome de Goodpasture

Os sintomas laboratoriais mais característicos da síndrome de Goodpasture são a anemia ferropriva e a presença de siderófagos no escarro. Em um estudo de laboratório, também são detectadas leucocitose e um aumento de ESR.

Sinal de diagnóstico da síndrome de Goodpasture é a detecção de anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares no sangue com a ajuda de um imunoensaio enzimático.

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Diagnóstico diferencial

A síndrome de Goodpasture deve ser suspeita em primeiro lugar clinicamente: a combinação de danos nos pulmões e nos rins em uma pessoa jovem sem sinais de doença sistêmica torna este diagnóstico muito provável. Dificuldades com o diagnóstico de "síndrome de Goodpasture" podem ocorrer com danos nos rins que ultrapassam os pulmões. No entanto, mesmo na ausência de sintomas de hemorragia pulmonar, a presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva sem sinais de doença sistêmica provavelmente indicará síndrome de Goodpasture. A confirmação deste diagnóstico é os anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares no sangue e a luminescência linear da IgG, mais frequentemente em combinação com o complemento C3-componente na membrana basal dos glomérulos na biópsia do rim.

O diagnóstico diferencial da síndrome de Goodpasture é realizado principalmente com vasculite sistêmica, no quadro clínico de que a síndrome pulmonar-renal ocupa um lugar central. A gravidade da hemorragia pulmonar na presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva reúne, em particular, o quadro clínico da síndrome de Goodpasture e da poliangiite microscópica. Dificuldades no diagnóstico diferencial destas situações são agravados pelo facto de quase 10% de pacientes com vasculite associada a ANCA, mais de determinação beta-ANCA (anti-mieloperoxidase), também detectados anticorpos circulantes glomerular membrana basal dos capilares no soro. Em tais pacientes, o curso da doença é mais remanescente da vasculite do que a doença associada à presença de anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares, com a melhor resposta ao tratamento.

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Tratamento síndrome de Goodpasture

O tratamento da síndrome de Goodpasture requer o uso de glicocorticóides e drogas citotóxicas em combinação com sessões de plasmaferese.

• Quando a concentração de creatinina no sangue é inferior a 600 μmol / l, a prednisolona é administrada por via oral a uma dose de 1 mg / kg de peso corporal por dia e ciclofosfamida a uma dose de 2-3 mg / kg de peso corporal por dia. Depois de atingir um efeito clínico estável, a dose de prednisolona é gradualmente reduzida nas próximas 12 semanas e a ciclofosfamida é completamente eliminada após 10 semanas de tratamento. A terapia com drogas imunossupressoras é combinada com a plasmaferese intensiva, que é realizada diariamente. No caso de um risco de desenvolver hemorragia pulmonar, parte do plasma removido é substituído pelo plasma fresco congelado. O efeito estável se desenvolve após 10-14 sessões de plasmaférese. Esta síndrome Goodpasture do modo de tratamento permite melhorar a função renal em quase 80% dos pacientes e a redução da azotemia começa poucos dias após o início da plasmaferese.
• Quando os níveis de creatinina no sangue excedem 600 μmol / l, a terapia agressiva é ineficaz e a função renal só é possível em um pequeno número de pacientes com história recente da doença, progressão rápida (dentro de 1-2 semanas) e presença de alterações potencialmente reversíveis na biópsia do rim. Nessas situações, a terapia principal é realizada em combinação com sessões de hemodiálise.

No caso do desenvolvimento de exacerbações da síndrome de Goodpasture, o mesmo regime terapêutico é usado como a debut da doença.

Os dados sobre transplante renal em pacientes com síndrome de Goodpasture são poucos. Levando em conta o fato de que, após o transplante, é possível a produção de anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares, recomenda-se que, na síndrome de Goodpasture, não seja realizada antes de 6 meses após o desaparecimento dos anticorpos da circulação. Todos os pacientes com rim transplantado devem ser cuidadosamente monitorizados, incluindo, além do controle de hematúria e concentração de creatinina, determinando o título de anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares em dinâmica. A recorrência de nefrite associada com anticorpos para a membrana basal dos capilares glomerulares é observada no enxerto em 1-12% dos casos.

Previsão

No diagnóstico prematuro da síndrome de Goodpasture, que implica atrasar o início do tratamento, o prognóstico em pacientes com síndrome de Goodpasture é desfavorável. Nestes casos, os pacientes morrem de hemorragia pulmonar fulminante ou de uremia de início rápido.

O tratamento precoce da síndrome de Goodpasture, destinado a retirar os anticorpos membrana basal glomerular de capilares sanguíneos e a supressão dos seus produtos (utilizando plasmaferese em combinação com glucocorticóides e fármacos citostáticos) pode levar ao alívio de um episódio agudo da doença. No entanto, a concentração de creatinina no sangue que exceda 600 mmol / L no momento do diagnóstico, é desfavorável no que respeita ao factor de prognóstico renal, mesmo na ausência de hemorragia pulmonar. Em tais pacientes, como regra, a insuficiência renal crônica irreversível se desenvolve, apesar da terapia imunossupressora ativa.

Síndroma de Goodpasture, quando possível recidiva precoce do síndroma pulmonar renal em desenvolvimento nos casos em que os principais sinais clínicos de doença foram suprimidas com a ajuda de corticosteróides e imunossupressores, e o tulo de anticorpos para glomerular membrana basal dos capilares no sangue ainda não retornou ao normal. Nesses pacientes, a interrupção de sessões de plasmaferese ou, mais frequentemente, juntando-se a infecção intercorrente pode desencadear um novo aumento dos títulos de anticorpos à membrana basal glomerular dos capilares e o desenvolvimento de sintomas clínicos. Síndrome de exacerbações Goodpasture após tratamento adequado do primeiro episódio descreve, mas é extremamente raro e ocorre em muitos anos de início da doença espontaneamente ou depois de submetidos a infecção. Uma vez que nestes casos, o diagnóstico de "síndrome de Goodpasture" não causa dificuldades, o tratamento começa mais cedo e o resultado é melhor que com o primeiro episódio da doença.

Apesar do uso atual da terapia imunossupressiva agressiva, a mortalidade no período agudo da síndrome de Goodpasture varia de 10 a 40%.

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