Hormônio paratireoidiano do sangue

A concentração de referência (norma) do hormônio paratireóideo em adultos é de 8-24 ng / l (RIA, PTH N-terminal); molécula de PTH intacta - 10-65 ng / l.

O hormônio paratireóide - um polipéptido constituído por 84 resíduos de aminoácidos, é formado e secretado por glândulas paratireóides na forma de prohormona de alto teor molecular. Progormona após a saída das células sofre proteólise com a formação de hormônio paratireóide. A produção, secreção e clivagem hidrolítica do hormônio paratireóide regula a concentração de cálcio no sangue. Reduzir isso leva à estimulação da síntese e liberação do hormônio e a redução causa o efeito oposto. O hormônio paratireóide aumenta a concentração de cálcio e fosfato no sangue. O hormônio paratireóreo atua sobre osteoblastos, causando um aumento na desmineralização do tecido ósseo. Ativo não apenas o próprio hormônio, mas também seu péptido amino-terminal (1-34 aminoácidos). É formado pela hidrólise do hormônio paratireóide em hepatócitos e rins em maior quantidade, menor a concentração de cálcio no sangue. Nos osteoclastos, as enzimas que destroem o material ósseo intermediário são ativadas e, nas células dos túbulos proximais dos rins, a reabsorção reversa de fosfatos é inibida. A absorção intestinal de cálcio é aumentada.

O cálcio é um dos elementos necessários na vida dos mamíferos. Participa no desempenho de uma série de importantes funções extracelulares e intracelulares.

A concentração de cálcio extracelular e intracelular é fortemente regulada pelo transporte direcional através da membrana celular e da membrana das organelas intracelulares. Esse transporte seletivo leva a uma enorme diferença nas concentrações de cálcio extracelular e intracelular (mais de 1000 vezes). Essa diferença significativa torna o cálcio um mensageiro intracelular conveniente. Assim, nos músculos esqueléticos, um aumento temporário da concentração de cálcio citosólico leva à sua interação com proteínas de ligação ao cálcio, troponina C e calmodulina, iniciando a contração muscular. O processo de excitação e contração em miocardiócitos e músculos lisos também é dependente de cálcio. Além disso, a concentração de cálcio intracelular regula uma série de outros processos celulares ativando proteínas cinases e fosforilação de enzimas. O cálcio está envolvida na acção e outros mensageiros celulares - monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e inositol-1,4,5-trifosfato e assim medeia a resposta celular a uma variedade de hormonas, incluindo epinefrii, glucagon, vazonressin, colecistoquinina.

No total, cerca de 27 000 mmol (cerca de 1 kg) de cálcio na forma de hidroxiapatita nos ossos e apenas 70 mmol em fluidos intracelulares e extracelulares são encontrados no corpo humano. O cálcio extracelular é representado por três formas: não ionizadas (ou associadas a proteínas, principalmente albumina) - cerca de 45-50%, ionizadas (catiões divalentes) - cerca de 45% e cerca de 5% em complexos aniónicos de cálcio. Portanto, a concentração total de cálcio é significativamente influenciada pelo teor de albumina no sangue (quando se determina a concentração de cálcio total, é sempre recomendado ajustar esse índice dependendo do teor de albumina no soro). Os efeitos fisiológicos do cálcio são causados por cálcio ionizado (Ca ++).

A concentração de cálcio ionizado no sangue é mantida em um intervalo muito estreito - 1,0-1,3 mMol / L regulando o fluxo de Ca ++ dentro e fora do esqueleto e também através do epitélio dos túbulos e intestinos renais. Além disso, como mostrado no diagrama, uma concentração estável de Ca ++ no fluido extracelular pode ser mantido, apesar de consideráveis quantidades de comida, a mobilização de um osso de cálcio e filtrada pelos rins (por exemplo, a partir de 10 gramas de Ca ++ no filtrado renal primária reabsorvidos de volta para a corrente sanguínea 9,8 g).

Homeostase do cálcio é um mecanismo equilibrada e multi-componente altamente complexo, o funcionamento básico do que são os receptores de cálcio nas membranas de células que reconhecem os níveis de oscilações de cálcio mínimas e desencadear os mecanismos de controlo celular (por exemplo, redução de cálcio leva a um aumento da secreção da hormona paratiroideia e a diminuição da secreção de calcitonina), e órgãos efectores e tecidos (ossos, rins, intestinos) que reagem aos hormônios cálcótropos por mudanças apropriadas no transporte de Ca ++.

O metabolismo do cálcio está intimamente relacionado ao metabolismo do fósforo (principalmente fosfato - -P04) e suas concentrações no sangue estão inversamente relacionadas. Esta relação é particularmente relevante para os compostos inorgânicos de fosfato de cálcio, que representam um perigo imediato para o corpo devido à sua insolubilidade no sangue. Assim, o produto das concentrações de cálcio total e fosfato total de sangue é mantido em um intervalo muito rigoroso, não superior à norma 4 (quando medido em mmol / l), uma vez que a um valor desse índice acima de 5, precipitação ativa de sais de fosfato de cálcio, causando dano vascular (e desenvolvimento rápido de aterosclerose), calcificação de tecidos moles e bloqueio de pequenas artérias.

Os principais mediadores hormonais da homeostase de cálcio são hormônio paratireóide, vitamina D e calcitonina.

O hormônio paratireóide, produzido pelas células secretoras das glândulas paratireóides, desempenha um papel central na homeostase de cálcio. Suas ações coordenadas em ossos, rins e intestinos levam a um aumento no transporte de cálcio para o fluido extracelular e ao aumento da concentração de cálcio no sangue.

O hormônio paratireóide é uma proteína de 84 aminoácidos com uma massa de 9500 Da, codificada por um gene localizado no braço curto do 11º cromossomo. É formado como um hormônio pré-pró-paratireóide de 115 aminoácidos, que cai no retículo endoplasmático, perde o local de 25 aminoácidos. A pró-grammatona intermediária é transportada para o aparelho de Golgi, onde um fragmento de N-terminal de hexapeptide é separado dele e a molécula final do hormônio é formada. O hormônio paratireóide tem uma semi-vida extremamente baixa no sangue circulante (2-3 min), como resultado do qual é clivado nos fragmentos C-terminal e N-terminal. Apenas o fragmento N-terminal (1-34 resíduos de aminoácidos) mantém a atividade fisiológica. O regulador direto da síntese e secreção do hormônio paratireóide é a concentração de Ca ++ no sangue. O hormônio paratireóideo se liga a receptores específicos de células alvo: células renais e ósseas, fibroblastos. Condrócitos, vasos de miócitos, células de gordura e trofoblastos placentários.

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Efeito do hormônio paratiróide nos rins

O nefrónio distai disposta como receptores de PTH e receptores de cálcio, permitindo extracelular de Ca ++ para fornecer não só o directa (através de receptores de cálcio), mas também indirecta (através da modulação do nível de PTH no sangue) efeito sobre a homeostase renal componente de cálcio. O mediador intracelular da ação da hormona paratireóide é c-AMP, cuja excreção na urina é um marcador bioquímico da atividade da glândula paratireóidea. Os efeitos do rim da ação do hormônio paratireóide incluem:

1. um aumento na reabsorção de Ca ++ nos túbulos distais (ao mesmo tempo, com liberação excessiva de hormônio paratireóide, a excreção de Ca ++ na urina aumenta devido ao aumento da filtração de cálcio por hipercalcemia);
2. aumento da excreção de fosfato (atuando nos túbulos proximal e distal, o hormônio paratireóide inibe o transporte de fosfato dependente de Na);
3. aumento da excreção de bicarbonato devido à inibição de sua reabsorção nos túbulos proximais, o que leva à alcalinização da urina (e à secreção excessiva de hormônio paratireóide - a uma certa forma de acidose tubular devido à remoção intensiva do anião alcalino dos túbulos);
4. aumento da depuração de água livre e, assim, o volume de urina;
5. aumentar a atividade da vitamina D-la-hidroxilase, sintetizando a forma ativa da vitamina D3, que catalisa o mecanismo de absorção de cálcio no intestino, afetando assim o componente digestivo do metabolismo do cálcio.

Por conseguinte, com o acima descrito no hiperparatiroidismo primário, devido à acção excessiva de PTH seus efeitos renais são manifestas como hipercalciúria, hipofosfatemia, acidose hiperclorémica, poliúria, polidipsia, e um aumento da excreção de cAMP fracção renal.

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Efeito do hormônio paratireoidiano no osso

A hormona paratiroideia okazyaet tanto efeitos anabólicos e catabólicos no tecido ósseo, o que pode ser separado como uma fase precoce da acção (mobilização de Ca ++ dos ossos para restabelecer rapidamente o equilíbrio com o fluido extracelular) e uma fase final durante a qual a enzima é estimulada a síntese de osso (tal como enzimas lisossômicas), promovendo reabsorção e remodelação óssea. O principal ponto de aplicação do hormônio paratireóideo nos ossos são osteoblastos, uma vez que os osteoclastos não parecem ter receptores de hormônio paratireóide. Sob a acção de osteoblastos da hormona paratiróide produzem uma variedade de mediadores, entre os quais um lugar especial é ocupada por factor de citocina pró-inflamatória interleucina-6 e a diferenciação dos osteoclastos, tem um efeito estimulante poderoso sobre a diferenciação e proliferação de osteoclastos. Osteoblastos também podem inibir a função dos osteoclastos produzindo osteoprotegerina. Assim, a reabsorção óssea por osteoclastos é mediada indiretamente por osteoblastos. Isso aumenta a liberação de fosfatase alcalina e excreção urinária de hidroxiprolina, um marcador de destruição da matriz óssea.

O único efeito duplo do hormônio paratireóide no tecido ósseo foi descoberto nos anos 30 do século XX, quando foi possível estabelecer não apenas reabsorção, mas também ação anabólica no tecido ósseo. No entanto, apenas 50 anos depois, com base em estudos experimentais com hormônio paratireóide recombinante, tornou-se conhecido que o efeito constante a longo prazo do excesso de hormônio paratireoidiano exerce um efeito osteto-hipertensivo e o fluxo pulsante intermitente no sangue estimula a remodelação óssea [87]. Até à data, apenas a preparação do hormônio da paratireóide sintética (teriparatida) tem um efeito curativo sobre a osteoporose (e não apenas suspende sua progressão) da FDA aprovada pelos EUA.

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O efeito do hormônio paratireóide no intestino

O hormônio Prat não tem efeito direto sobre a absorção gastrointestinal de cálcio. Estes efeitos são mediados através da regulação da síntese de vitamina D activa (l, 25 (OH) 2D3) nos rins.

Outros efeitos do hormônio paratireóide

Em experimentos in vitro, outros efeitos do hormônio paratireóide foram descobertos, cujo papel fisiológico ainda não é totalmente compreendido. Assim, a possibilidade de alterar o fluxo sanguíneo nos vasos intestinais, aumentando a lipólise nos adipócitos, aumentando a gluconeogênese no fígado e nos rins foi elucidada.

A vitamina D3, já mencionada acima, é o segundo agente humoral forte no sistema de regulação da homeostase de cálcio. Sua poderosa ação unidirecional, que causa um aumento na absorção de cálcio no intestino e um aumento na concentração de Ca ++ no sangue, justifica o outro nome desse fator - hormônio D. A biossíntese da vitamina D é um processo multi-estágio complexo. No sangue humano, cerca de 30 metabolitos, derivados ou precursores da forma mais ativa 1,25 (OH) 2-dihidroxilada de um hormônio podem ser localizados simultaneamente. O primeiro estágio da síntese é a hidroxilação na posição 25 do átomo de carbono do anel estirênico de vitamina D, que vem com alimentos (ergocalciferol) ou é formado na pele sob a influência de raios ultravioleta (coleflciferol). No segundo estágio, a molécula é re-hidroxilada na posição 1a com uma enzima específica dos túbulos renais proximais - vitamina D-la-hidroxilase. Entre os muitos derivados e isoformas da vitamina D, apenas três têm uma atividade metabólica pronunciada - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 e l, 25 (OH) 2D3, mas somente o último atua unidirecionalmente e é 100 vezes mais forte outras variantes da vitamina. Atuando em receptores específicos do núcleo de enterócitos, a vitamina Dg estimula a síntese de uma proteína de transporte que transporta a transferência de cálcio e fosfato através das membranas celulares no sangue. Uma relação negativa inversa entre a concentração de 1,25 (OH) 2 vitamina Dg e a atividade da l-hidroxilase fornece autoregulação, o que não permite uma superabundância de vitamina D4 ativa.

Há também um efeito osteórico direto da vitamina D, que se manifesta exclusivamente na presença de hormônio paratireóide. A vitamina Dg também exerce um efeito reversível dependente da dose retardante na síntese de hormônio paratireóide pelas glândulas paratireóides.

A calcitonina é o terceiro componente principal da regulação hormonal do metabolismo do cálcio, mas seu efeito é muito mais fraco do que os dois agentes anteriores. A calcitonina é uma proteína de 32 aminoácidos que é secretada por células C parafoliculares da tireóide em resposta a um aumento na concentração de Ca ++ extracelular. Seu efeito hipocalcêmico é conseguido através da inibição da atividade dos osteoclastos e aumento da excreção de cálcio na urina. Até agora, o papel fisiológico da calcitonina em seres humanos não foi totalmente estabelecido, uma vez que o efeito que ele tem sobre o metabolismo do cálcio é insignificante e sobreposto por outros mecanismos. A ausência completa de calcitonina após a tireoidectomia total não é acompanhada de anormalidades fisiológicas e não requer uma terapia de reposição. Um excesso significativo deste hormônio, por exemplo, em pacientes com câncer de tireóide medular, não leva a violações significativas da homeostase de cálcio.

Regulação da secreção de hormônio paratiroide normal

O principal regulador da taxa de secreção do hormônio paratireóide é o cálcio extracelular. Mesmo uma ligeira diminuição na concentração de Ca ++ no sangue provoca um aumento instantâneo na secreção do hormônio paratireóide. Este processo depende da gravidade e duração da hipocalcemia. A diminuição primária de curto prazo na concentração de Ca ++ resulta na liberação do hormônio paratireóideo acumulado nos grânulos secretoros nos primeiros segundos. Após 15-30 minutos da duração da hipocalcemia, a síntese real do hormônio paratireóide também aumenta. Se o estímulo continuar a agir, então durante as primeiras 3-12 horas (em ratos) observa-se um aumento moderado na concentração do ARN da matriz do hormônio paratireóide. A hipocalcemia prolongada estimula a hipertrofia e a proliferação de células paratireóides, que podem ser detectadas em alguns dias ou semanas.

O cálcio atua sobre as glândulas paratireóides (e outros órgãos efetores) através de receptores específicos de cálcio. Pela primeira vez, ele sugeriu a existência de estruturas semelhantes de Brown em 1991, e posteriormente o receptor foi isolado, clonado, suas funções e distribuição foram estudadas. Este é o primeiro dos receptores encontrados em uma pessoa que reconhece diretamente o íon, em vez de uma molécula orgânica.

O receptor Ca ++ humano é codificado por um gene no cromossomo 3ql3-21 e consiste em 1078 aminoácidos. A molécula de proteína receptora consiste em um grande segmento extracelular N-terminal, um núcleo central (membrana) e uma curta cauda intracitoplasmática C-terminal.

A descoberta do receptor permitiu explicar a origem da hipercalcemia hipocalciúrgica familiar (mais de 30 mutações diferentes do gene receptor em portadores desta doença foram encontradas). A ativação de mutações do receptor Ca ++ que levaram ao hipoparatireoidismo familiar também foi estabelecida recentemente.

Ca ++ - receptor é amplamente expresso no corpo, e não apenas nos órgãos envolvidos no metabolismo do cálcio (glândula paratiróide, rim, tireóide células C, osso), mas também em outros órgãos (pituitária, placenta, queratinócitos, mamárias glândulas, células secretoras de gastrina).

Recentemente, descobriu-se outro receptor de cálcio da membrana localizado em células paratireóides, placenta, túbulos renais proximais, cujo papel ainda requer estudo adicional do receptor de cálcio.

Entre outros moduladores da secreção de hormônio paratireóide, deve-se mencionar o magnésio. O magnésio ionizado tem um efeito na secreção do hormônio paratireóide, semelhante à ação do cálcio, mas muito menos pronunciado. Um alto nível de Mg ++ no sangue (pode ocorrer com insuficiência renal) leva à opressão da secreção do hormônio paratireóide. Ao mesmo tempo, a hipomagnesemia não causa um aumento na secreção do hormônio paratireóide, como seria de esperar, mas uma diminuição paradoxal, que está obviamente associada à supressão intracelular da síntese do hormônio paratireóide com uma deficiência de íons de magnésio.

A vitamina D, como já mencionado, também afeta diretamente a síntese de hormônio paratireóide através de mecanismos de transcrição genética. Além disso, 1,25- (OH) D suprime a secreção de hormônio paratireóide com baixo cálcio sérico e aumenta a degradação intracelular da sua molécula.

Outros hormônios humanos têm um certo efeito modulador na síntese e na secreção do hormônio paratireóide. Assim, as catecolaminas, que atuam principalmente através dos receptores 6-adrenérgicos, aumentam a secreção de hormônio paratireóide. Isto é especialmente pronunciado na hipocalcemia. Antagonistas de receptores 6-adrenérgicos normalmente reduzem a concentração de hormônio paratireóide no sangue, mas com hiperparatireoidismo esse efeito é mínimo devido a uma alteração na sensibilidade das células paratireóides.

Glucocorticóides, estrogênios e progesterona estimulam a secreção de hormônio paratireóide. Além disso, os estrogénios podem modular a sensibilidade das células paratireóides ao Ca ++, afetar a estimulação da transcrição do gene da hormona paratiróide e sua síntese.

A secreção de hormônio paratireóide também é regulada pelo ritmo de sua liberação no sangue. Assim, além da secreção tônica estável, foi estabelecida uma descarga de pulso, ocupando um total de 25% do volume total. Com hipocalcemia aguda ou hipercalcemia, o primeiro responde ao componente do pulso da secreção, e depois, após os primeiros 30 minutos, a secreção tônica também reage.