Hormona Parat no sangue

A concentração de referência (norma) do hormônio da paratireoide no soro sanguíneo de adultos é de 8-24 ng/l (RIA, PTH N-terminal); molécula de PTH intacta - 10-65 ng/l.

O hormônio da paratireoide é um polipeptídeo composto por 84 resíduos de aminoácidos, formado e secretado pelas glândulas paratireoides como um pró-hormônio de alto peso molecular. Após deixar as células, o pró-hormônio sofre proteólise para formar o hormônio da paratireoide. A produção, secreção e clivagem hidrolítica do hormônio da paratireoide são reguladas pela concentração de cálcio no sangue. Sua diminuição leva à estimulação da síntese e liberação do hormônio, e uma diminuição causa o efeito oposto. O hormônio da paratireoide aumenta a concentração de cálcio e fosfatos no sangue. O hormônio da paratireoide atua nos osteoblastos, causando aumento da desmineralização do tecido ósseo. Não apenas o próprio hormônio é ativo, mas também seu peptídeo amino-terminal (1-34 aminoácidos). Ele é formado durante a hidrólise do hormônio da paratireoide nos hepatócitos e rins em maiores quantidades, quanto menor a concentração de cálcio no sangue. Nos osteoclastos, enzimas que destroem a substância intermediária do osso são ativadas e, nas células dos túbulos proximais dos rins, a reabsorção reversa de fosfatos é inibida. No intestino, a absorção de cálcio é aumentada.

O cálcio é um dos elementos essenciais na vida dos mamíferos. Está envolvido em diversas funções extracelulares e intracelulares importantes.

A concentração de cálcio extracelular e intracelular é estritamente regulada pelo transporte direcionado através da membrana celular e da membrana de organelas intracelulares. Esse transporte seletivo leva a uma enorme diferença nas concentrações de cálcio extracelular e intracelular (mais de 1.000 vezes). Essa diferença significativa torna o cálcio um mensageiro intracelular conveniente. Assim, nos músculos esqueléticos, um aumento temporário na concentração citosólica de cálcio leva à sua interação com proteínas de ligação ao cálcio - troponina C e calmodulina - iniciando a contração muscular. O processo de excitação e contração em miocardiócitos e músculos lisos também é dependente de cálcio. Além disso, a concentração intracelular de cálcio regula uma série de outros processos celulares, ativando proteínas quinases e fosforilação de enzimas. O cálcio está envolvido na ação de outros mensageiros celulares - adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e inositol-1,4,5-trifosfato e, portanto, media a resposta celular a muitos hormônios, incluindo epinefrina, glucagon, vasopressina e colecistocinina.

No total, o corpo humano contém cerca de 27.000 mmol (aproximadamente 1 kg) de cálcio na forma de hidroxiapatita nos ossos e apenas 70 mmol nos fluidos intracelular e extracelular. O cálcio extracelular é representado por três formas: não ionizado (ou ligado a proteínas, principalmente à albumina) - cerca de 45-50%, ionizado (cátions divalentes) - cerca de 45% e em complexos cálcio-ânion - cerca de 5%. Portanto, a concentração total de cálcio é significativamente afetada pelo teor de albumina no sangue (ao determinar a concentração de cálcio total, é sempre recomendável ajustar este indicador dependendo do teor de albumina no soro). Os efeitos fisiológicos do cálcio são causados pelo cálcio ionizado (Ca++).

A concentração de cálcio ionizado no sangue é mantida em uma faixa muito estreita – 1,0-1,3 mmol/l – pela regulação do fluxo de Ca++ para dentro e para fora do esqueleto, bem como através do epitélio dos túbulos renais e do intestino. Além disso, como pode ser visto no diagrama, essa concentração estável de Ca++ no fluido extracelular pode ser mantida apesar da ingestão de quantidades significativas de cálcio provenientes dos alimentos, mobilizadas dos ossos e filtradas pelos rins (por exemplo, de 10 g de Ca++ no filtrado renal primário, 9,8 g são reabsorvidos de volta para o sangue).

A homeostase do cálcio é um mecanismo muito complexo, equilibrado e multicomponente, cujos principais elos são os receptores de cálcio nas membranas celulares que reconhecem flutuações mínimas nos níveis de cálcio e acionam mecanismos de controle celular (por exemplo, uma diminuição no cálcio leva a um aumento na secreção do hormônio da paratireoide e uma diminuição na secreção de calcitonina ) e órgãos e tecidos efetores (ossos, rins, intestinos) que respondem aos hormônios trópicos de cálcio alterando correspondentemente o transporte de Ca++.

O metabolismo do cálcio está intimamente interligado com o metabolismo do fósforo (principalmente fosfato - PO4), e suas concentrações no sangue são inversamente relacionadas. Essa relação é especialmente relevante para compostos inorgânicos de fosfato de cálcio, que representam um perigo direto para o corpo devido à sua insolubilidade no sangue. Assim, o produto das concentrações de cálcio total e fosfato total no sangue é mantido em uma faixa muito restrita, não excedendo 4 na norma (quando medido em mmol/l), pois quando esse indicador está acima de 5, inicia-se a precipitação ativa de sais de fosfato de cálcio, causando danos vasculares (e rápido desenvolvimento de aterosclerose ), calcificação de tecidos moles e bloqueio de pequenas artérias.

Os principais mediadores hormonais da homeostase do cálcio são o hormônio da paratireoide, a vitamina D e a calcitonina.

O hormônio da paratireoide, produzido pelas células secretoras das glândulas paratireoides, desempenha um papel central na homeostase do cálcio. Suas ações coordenadas nos ossos, rins e intestino levam ao aumento do transporte de cálcio para o fluido extracelular e ao aumento das concentrações de cálcio no sangue.

O hormônio da paratireoide é uma proteína de 84 aminoácidos, pesando 9500 Da, codificada por um gene localizado no braço curto do cromossomo 11. É formado como um pré-pró-hormônio da paratireoide de 115 aminoácidos, que, ao entrar no retículo endoplasmático, perde uma região de 25 aminoácidos. O pró-hormônio da paratireoide intermediário é transportado para o complexo de Golgi, onde o fragmento N-terminal hexapeptídeo é separado e a molécula final do hormônio é formada. O hormônio da paratireoide tem uma meia-vida extremamente curta no sangue circulante (2-3 min), como resultado da qual é dividido em fragmentos C-terminais e N-terminais. Apenas o fragmento N-terminal (resíduos de 1-34 aminoácidos) retém atividade fisiológica. O regulador direto da síntese e secreção do hormônio da paratireoide é a concentração de Ca++ no sangue. O hormônio da paratireoide se liga a receptores específicos nas células-alvo: células renais e ósseas, fibroblastos, condrócitos, miócitos vasculares, células de gordura e trofoblastos placentários.

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O efeito do hormônio da paratireoide nos rins

O néfron distal contém receptores de paratormônio e receptores de cálcio, o que permite que o Ca++ extracelular exerça não apenas um efeito direto (via receptores de cálcio), mas também indireto (via modulação dos níveis sanguíneos de paratormônio) sobre o componente renal da homeostase do cálcio. O mediador intracelular da ação do paratormônio é o AMPc, cuja excreção na urina é um marcador bioquímico da atividade da glândula paratireoide. Os efeitos renais do paratormônio incluem:

1. aumento da reabsorção de Ca++ nos túbulos distais (ao mesmo tempo, com secreção excessiva do hormônio da paratireoide, a excreção de Ca++ na urina aumenta devido ao aumento da filtração de cálcio como resultado da hipercalcemia);
2. aumento da excreção de fosfato (atuando nos túbulos proximais e distais, o hormônio da paratireoide inibe o transporte de fosfato dependente de Na);
3. aumento da excreção de bicarbonato devido à inibição de sua reabsorção nos túbulos proximais, o que leva à alcalinização da urina (e com secreção excessiva de hormônio da paratireoide - a uma certa forma de acidose tubular devido à remoção intensiva de ânion alcalino dos túbulos);
4. aumentando a depuração de água livre e, consequentemente, o volume de urina;
5. aumento da atividade da vitamina D-la-hidroxilase, que sintetiza a forma ativa da vitamina D3, que catalisa o mecanismo de absorção do cálcio no intestino, afetando assim o componente digestivo do metabolismo do cálcio.

De acordo com o exposto, no hiperparatireoidismo primário, devido à ação excessiva do hormônio da paratireoide, seus efeitos renais se manifestarão na forma de hipercalciúria, hipofosfatemia, acidose hiperclorêmica, poliúria, polidipsia e aumento da excreção da fração nefrogênica do AMPc.

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Ação do hormônio da paratireoide nos ossos

O hormônio da paratireoide tem efeitos anabólicos e catabólicos no tecido ósseo, que podem ser distinguidos como uma fase inicial de ação (mobilização de Ca++ do osso para rápida restauração do equilíbrio com o fluido extracelular) e uma fase tardia, durante a qual a síntese de enzimas ósseas (como enzimas lisossomais) é estimulada, promovendo a reabsorção e remodelação óssea. O principal local de aplicação do hormônio da paratireoide no osso são os osteoblastos, uma vez que os osteoclastos aparentemente não possuem receptores para o hormônio da paratireoide. Sob a influência do hormônio da paratireoide, os osteoblastos produzem uma variedade de mediadores, entre os quais um lugar especial é ocupado pela citocina pró-inflamatória interleucina-6 e pelo fator de diferenciação osteoclástica, que têm um poderoso efeito estimulante na diferenciação e proliferação dos osteoclastos. Os osteoblastos também podem inibir a função dos osteoclastos produzindo osteoprotegerina. Assim, a reabsorção óssea dos osteoclastos é estimulada indiretamente pelos osteoblastos. Isso aumenta a liberação de fosfatase alcalina e a excreção urinária de hidroxiprolina, um marcador de destruição da matriz óssea.

A dupla ação única do hormônio da paratireoide no tecido ósseo foi descoberta na década de 1930, quando foi possível estabelecer não apenas seu efeito reabsortivo, mas também anabólico. No entanto, apenas 50 anos depois, com base em estudos experimentais com hormônio da paratireoide recombinante, descobriu-se que o efeito constante de longo prazo do excesso de hormônio da paratireoide tem um efeito osteorreabsortivo, e sua entrada pulsante e intermitente no sangue estimula a remodelação do tecido ósseo [87]. Até o momento, apenas uma preparação sintética de hormônio da paratireoide (teriparatida) tem efeito terapêutico na osteoporose (e não apenas interrompe sua progressão) dentre as aprovadas para uso pela FDA dos EUA.

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Ação do hormônio da paratireoide no intestino

O PTH não tem efeito direto na absorção gastrointestinal de cálcio. Esses efeitos são mediados pela regulação da síntese de vitamina D ativa (1,25(OH)2D3) nos rins.

Outros efeitos do hormônio da paratireoide

Experimentos in vitro também revelaram outros efeitos do hormônio da paratireoide, cujo papel fisiológico ainda não é totalmente compreendido. Assim, foi estabelecida a possibilidade de alterar o fluxo sanguíneo nos vasos intestinais, aumentar a lipólise nos adipócitos e aumentar a gliconeogênese no fígado e nos rins.

A vitamina D3, já mencionada, é o segundo agente humoral mais potente no sistema de regulação da homeostase do cálcio. Sua potente ação unidirecional, causando aumento da absorção de cálcio no intestino e aumento da concentração de Ca++ no sangue, justifica outro nome para esse fator - hormônio D. A biossíntese da vitamina D é um processo complexo de múltiplas etapas. Cerca de 30 metabólitos, derivados ou precursores da forma 1,25(OH)2-di-hidroxilada mais ativa do hormônio podem estar presentes simultaneamente no sangue humano. A primeira etapa da síntese é a hidroxilação na posição 25 do átomo de carbono do anel estireno da vitamina D, que vem com alimentos (ergocalciferol) ou é formada na pele sob a influência de raios ultravioleta (colecalciferol). Na segunda etapa, a hidroxilação repetida da molécula na posição 1a ocorre por uma enzima específica dos túbulos renais proximais - a vitamina D-1a-hidroxilase. Entre os muitos derivados e isoformas da vitamina D, apenas três apresentam atividade metabólica pronunciada – 24,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3 e 1,25(OH)2D3, mas apenas esta última atua unidirecionalmente e é 100 vezes mais potente do que outras variantes da vitamina. Ao atuar em receptores específicos do núcleo do enterócito, a vitamina Dg estimula a síntese de uma proteína de transporte que transporta cálcio e fosfato através das membranas celulares para o sangue. O feedback negativo entre a concentração de 1,25(OH)2 vitamina Dg e a atividade da α-hidroxilase garante a autorregulação, prevenindo o excesso de vitamina D4 ativa.

A vitamina D também apresenta um efeito osteorreabsortivo moderado, que se manifesta exclusivamente na presença do hormônio da paratireoide. A vitamina Dg também exerce um efeito inibitório reversível, dose-dependente, sobre a síntese do hormônio da paratireoide pelas glândulas paratireoides.

A calcitonina é o terceiro dos principais componentes da regulação hormonal do metabolismo do cálcio, mas seu efeito é muito mais fraco do que os dois agentes anteriores. A calcitonina é uma proteína de 32 aminoácidos secretada pelas células C parafoliculares da glândula tireoide em resposta a um aumento na concentração de Ca++ extracelular. Seu efeito hipocalcêmico é realizado por meio da inibição da atividade dos osteoclastos e do aumento da excreção de cálcio na urina. O papel fisiológico da calcitonina em humanos ainda não foi totalmente estabelecido, uma vez que seu efeito no metabolismo do cálcio é insignificante e se sobrepõe a outros mecanismos. A ausência completa de calcitonina após tireoidectomia total não é acompanhada de anormalidades fisiológicas e não requer terapia de reposição. Um excesso significativo desse hormônio, por exemplo, em pacientes com câncer medular de tireoide, não leva a distúrbios significativos na homeostase do cálcio.

A regulação da secreção do hormônio da paratireoide é normal

O principal regulador da taxa de secreção do hormônio da paratireoide é o cálcio extracelular. Mesmo uma pequena diminuição na concentração de Ca++ no sangue causa um aumento imediato na secreção do hormônio da paratireoide. Esse processo depende da gravidade e da duração da hipocalcemia. A diminuição inicial de curto prazo na concentração de Ca++ leva à liberação do hormônio da paratireoide acumulado nos grânulos secretores durante os primeiros segundos. Após 15 a 30 minutos de hipocalcemia, a síntese real do hormônio da paratireoide também aumenta. Se o estímulo continuar a atuar, então, durante as primeiras 3 a 12 horas (em ratos), observa-se um aumento moderado na concentração do RNA da matriz do gene do hormônio da paratireoide. A hipocalcemia de longo prazo estimula a hipertrofia e a proliferação das células da paratireoide, que são detectadas após vários dias a semanas.

O cálcio atua nas glândulas paratireoides (e outros órgãos efetores) por meio de receptores específicos de cálcio. A existência dessas estruturas foi proposta pela primeira vez por Brown em 1991, e o receptor foi posteriormente isolado, clonado e sua função e distribuição estudadas. É o primeiro receptor descoberto em humanos que reconhece um íon diretamente, em vez de uma molécula orgânica.

O receptor de Ca++ humano é codificado por um gene no cromossomo 3ql3-21 e consiste em 1.078 aminoácidos. A molécula da proteína receptora consiste em um grande segmento extracelular N-terminal, um núcleo central (membrana) e uma curta cauda intracitoplasmática C-terminal.

A descoberta do receptor possibilitou explicar a origem da hipercalcemia hipocalciúrica familiar (mais de 30 mutações diferentes no gene do receptor já foram encontradas em portadores dessa doença). Mutações que ativam o receptor de Ca++, levando ao hipoparatireoidismo familiar, também foram identificadas recentemente.

O receptor Ca++ é amplamente expresso no corpo, não apenas em órgãos envolvidos no metabolismo do cálcio (glândulas paratireoides, rins, células C da tireoide, células ósseas), mas também em outros órgãos (glândula pituitária, placenta, queratinócitos, glândulas mamárias, células secretoras de gastrina).

Recentemente, outro receptor de cálcio de membrana foi descoberto, localizado nas células da paratireoide, na placenta e nos túbulos renais proximais, cujo papel ainda requer mais estudos do receptor de cálcio.

Entre outros moduladores da secreção do hormônio da paratireoide, o magnésio merece destaque. O magnésio ionizado tem um efeito sobre a secreção do hormônio da paratireoide semelhante ao do cálcio, porém muito menos pronunciado. Níveis elevados de Mg++ no sangue (podem ocorrer na insuficiência renal) levam à inibição da secreção do hormônio da paratireoide. Ao mesmo tempo, a hipomagnesemia não causa um aumento na secreção do hormônio da paratireoide, como seria de se esperar, mas uma diminuição paradoxal, que está obviamente associada à inibição intracelular da síntese do hormônio da paratireoide devido à falta de íons de magnésio.

A vitamina D, como já mencionado, também influencia diretamente a síntese do hormônio da paratireoide por meio de mecanismos de transcrição genética. Além disso, a 1,25-(OH)D suprime a secreção do hormônio da paratireoide em níveis baixos de cálcio sérico e aumenta a degradação intracelular de sua molécula.

Outros hormônios humanos têm um certo efeito modulador na síntese e secreção do hormônio da paratireoide. Assim, as catecolaminas, atuando principalmente por meio dos receptores 6-adrenérgicos, aumentam a secreção do hormônio da paratireoide. Isso é especialmente pronunciado na hipocalcemia. Antagonistas dos receptores 6-adrenérgicos normalmente reduzem a concentração de hormônio da paratireoide no sangue, mas no hiperparatireoidismo esse efeito é mínimo devido a alterações na sensibilidade das células da paratireoide.

Glicocorticoides, estrogênios e progesterona estimulam a secreção do hormônio da paratireoide. Além disso, os estrogênios podem modular a sensibilidade dos paratireócitos ao Ca++ e têm um efeito estimulante na transcrição do gene do hormônio da paratireoide e em sua síntese.

A secreção do hormônio da paratireoide também é regulada pelo ritmo de sua liberação no sangue. Assim, além da secreção tônica estável, estabeleceu-se uma liberação pulsante, ocupando um total de 25% do volume total. Na hipocalcemia ou hipercalcemia aguda, o componente pulsante da secreção é o primeiro a reagir e, após os primeiros 30 minutos, a secreção tônica também reage.