Síndrome de Fanconi

A síndrome de Fanconi (de Toni-Debré-Fanconi) é considerada uma disfunção tubular “importante”, caracterizada pela reabsorção prejudicada da maioria das substâncias e íons (aminoacidúria, glicosúria, hiperfosfatúria, aumento da excreção de bicarbonato) e alterações metabólicas sistêmicas.

A síndrome de Fanconi envolve múltiplos defeitos de reabsorção nos túbulos renais proximais, levando à glicosúria, fosfatúria, aminoacidúria generalizada e diminuição das concentrações de bicarbonato. Os sintomas em crianças incluem desnutrição, déficit de crescimento e raquitismo; em adultos, osteomalacia e fraqueza muscular. O diagnóstico baseia-se na presença de glicosúria, fosfatúria e aminoacidúria. O tratamento inclui a reposição da deficiência de bicarbonato e o tratamento da insuficiência renal.

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Epidemiologia

A síndrome de Fanconi ocorre em várias regiões do mundo. A incidência da doença, segundo dados atuais, é de 1 em 350.000 recém-nascidos. Aparentemente, não apenas a síndrome de Fanconi é considerada, mas também a síndrome de Fanconi que se desenvolveu no período neonatal.

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Causas Síndrome de Fanconi

A síndrome de Fanconi é congênita ou se desenvolve como parte de doenças adquiridas.

A natureza do defeito genético e o produto bioquímico primário permanecem pouco compreendidos. Supõe-se que a base seja uma anomalia das proteínas de transporte dos túbulos renais ou uma mutação genética que garante a inferioridade das enzimas que determinam a reabsorção de glicose, aminoácidos e fósforo. Há evidências de distúrbios mitocondriais primários na síndrome de Fanconi. O defeito genético determina a gravidade da doença. É feita uma distinção entre síndrome de Fanconi completa e incompleta, ou seja, pode haver todos os três principais defeitos bioquímicos ou apenas dois deles.

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Fatores de risco

A síndrome de Fanconi (doença de Toni-Debre-Fanconi) é mais frequentemente considerada uma síndrome associada à cistinose, galactosemia, glicogenoses, tirosinemia, intolerância à frutose, doença de Wilson-Konovalov, leucodistrofia metacromática, deficiência de piruvato carboxilase, deficiência de fosfoenolpiruvato carboxilase mitocondrial, exposição a substâncias tóxicas (ifosfamida, aminoglicosídeos, tetraciclinas vencidas, metais pesados) ou que se desenvolve em conexão com doenças adquiridas, como amiloidose, deficiência de vitamina D, etc. No entanto, de acordo com vários autores, a síndrome de Fanconi pode ser uma doença independente, relacionada às doenças mais graves semelhantes ao raquitismo.

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Patogênese

Na literatura russa, o termo "síndrome de Fanconi" ou "síndrome de Debre-de-Tony-Fanconi" é o mais utilizado; os seguintes termos também são comuns: "diabetes glicoamina-fosfato", "diabetes glicosamina", "nanismo renal com raquitismo resistente à vitamina D", "síndrome de Fanconi renal idiopática", "síndrome de Fanconi hereditária". Na literatura estrangeira, os termos mais comuns são: "síndrome de Fanconi renal", "síndrome de Fanconi", "síndrome de Debre-Fanconi primária", "síndrome de Fanconi hereditária", etc.

Dados clínicos e experimentais confirmam a perturbação do transporte transmembrana nos túbulos contorcidos proximais do néfron. Ainda não está claro se um defeito estrutural ou bioquímico está por trás da doença. Alterações semelhantes ao raquitismo se desenvolvem devido ao efeito combinado de acidose e hipofosfatemia, ou apenas hipofosfatemia. Segundo alguns pesquisadores, a patologia se baseia na diminuição das reservas intracelulares de ATP.

A síndrome de Fanconi hereditária geralmente está associada a outras doenças congênitas, especialmente cistinose. A síndrome de Fanconi também pode estar associada à doença de Wilson, intolerância hereditária à frutose, galactosemia, doenças de armazenamento de glicogênio, síndrome de Lowe e tirosinemia. O padrão de herança varia dependendo da doença associada.

A síndrome de Fanconi adquirida pode ser causada por uma variedade de medicamentos, incluindo alguns quimioterápicos anticâncer (p. ex., ifosfamida, estreptozocina), antirretrovirais (p. ex., didanosina, cidofovir) e tetraciclina vencida. Todos esses medicamentos são nefrotóxicos. A síndrome de Fanconi também pode se desenvolver com transplante renal, mieloma múltiplo, amiloidose, intoxicação por metais pesados e outras substâncias químicas ou deficiência de vitamina D.

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Sintomas Síndrome de Fanconi

Os sintomas da síndrome de Fanconi são variados. Em crianças, os sintomas frequentemente se assemelham aos do diabetes mellitus tipo 2. Em adultos, observam-se poliúria, hipostenúria, fraqueza muscular e dor óssea. Hipertensão arterial é possível e, se não tratada, pode desenvolver insuficiência renal crônica.

Via de regra, os primeiros sintomas da doença se manifestam no primeiro ano de vida da criança. No entanto, nas 10 crianças com doença de Toni-Debre-Fanconi que observamos, os primeiros sintomas apareceram após um ano e meio de vida. Inicialmente, poliúria e polidipsia, febre baixa, vômitos e constipação persistente chamam a atenção. A criança começa a ficar para trás no desenvolvimento físico, surgem deformidades ósseas, principalmente nos membros inferiores, do tipo valgo ou varo. Desenvolve-se hipotonia muscular e, aos 5-6 anos de idade, as crianças não conseguem andar sozinhas. Com a progressão dos distúrbios tubulares por volta dos 10-12 anos de vida, pode ocorrer insuficiência renal crônica. Além dos sintomas acima, alterações patológicas também são detectadas em outros órgãos. Das 10 crianças mencionadas acima que estavam sob nossa observação, 7 apresentavam anormalidades oftalmológicas, 6 apresentavam patologia do SNC, 5 apresentavam patologia cardiovascular e anormalidades anatômicas do sistema urinário, 4 apresentavam patologia otorrinolaringológica e gastrointestinal e, em casos isolados, distúrbios endócrinos e estados de imunodeficiência.

Formulários

Idiopática (primária):

• hereditária (autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X);
• esporádico;
• Síndrome de Dent.

Secundário:

• Em caso de distúrbios congênitos do metabolismo ou do transporte:
  • cistinose;
  • tirosinemia tipo I;
  • glicogenose, tipo XI;
  • galactosemia;
  • intolerância congênita à frutose;
  • Doença de Wilson-Konovalov.
• Para doenças adquiridas:
  • paraproteinemia (mieloma múltiplo, doença da cadeia leve);
  • nefropatia tubulointersticial;
  • síndrome nefrótica;
  • nefropatia de transplante renal;
  • tumores malignos (síndrome paraneoplásica).
• Em caso de intoxicação:
  • metais pesados (mercúrio, chumbo, cádmio, urânio);
  • substâncias orgânicas (tolueno, ácido maleico, lisol);
  • medicamentos (preparações de platina, tetraciclina vencida, gentamicina).
• Queimaduras graves.

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Diagnósticos Síndrome de Fanconi

Para confirmar o diagnóstico, são necessários estudos radiográficos dos ossos e exames laboratoriais extensivos de sangue e urina.

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Diagnóstico laboratorial da síndrome de Fanconi

No exame bioquímico de sangue, os sinais característicos são uma diminuição no conteúdo de cálcio (<2,1 mmol/l), fósforo (<0,9 mmol/l), um aumento na atividade da fosfatase alcalina e acidose metabólica (BE = 10-12 mmol/l). Glicosúria, fosfatúria e hiperaminocidúria generalizada (até 2-2,5 g/24 h) são detectadas. Nesse caso, observa-se uma perda de glicina, alanina, prolina e ácido glutâmico, ou seja, uma violação de todos os sistemas de transporte de membrana nos túbulos. A proteinúria tubular é característica - a presença de cadeias leves de imunoglobulinas, lisozima e beta ₂ -microglobulinas na urina. Observa-se uma diminuição na concentração de sódio e potássio no sangue, um aumento na depuração de ácido úrico com diminuição do seu conteúdo no sangue. A perda excessiva de bicarbonatos na urina leva a um quadro pronunciado de acidose metabólica. Um distúrbio bioenergético foi revelado na forma de diminuição da atividade das enzimas do metabolismo energético: α-glicerofosfato desidrogenase, glutamato desidrogenase e succinato desidrogenase. Ao mesmo tempo, quase todos os pacientes apresentaram um distúrbio de peroxidação na forma de aumento dos níveis de ácido lático e pirúvico no sangue.

Testes laboratoriais

• Aminoacidúria generalizada.
• Acidose tubular renal proximal com bicarbonatúria.
• Fosfatúria, hipofosfatemia, diabetes de fosfato.
• Hipostenúria, poliúria.
• Proteinúria tubular (beta ₂ -microglobulina, cadeias leves de imunoglobulina, proteínas de baixo peso molecular).
• Hipocalemia.
• Hipocalcemia.
• Hiponatremia.
• Hiperuricosúria.

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Diagnóstico instrumental da síndrome de Fanconi

As radiografias dos ossos esqueléticos são amplamente utilizadas como exames instrumentais obrigatórios no diagnóstico da síndrome de Fanconi para detectar deformações dos membros e distúrbios da estrutura do tecido ósseo – osteoporose (geralmente sistêmica) e um atraso nas taxas de crescimento do tecido ósseo em relação à idade da criança. O tecido ósseo é caracterizado por uma estrutura fibrosa grosseira, sendo frequentemente detectada epifisiólise. Nas partes distais do fêmur e proximais da tíbia, detecta-se uma estrutura celular do tecido ósseo e formações semelhantes a esporões. A osteoporose é detectada nos estágios avançados da doença, sendo possíveis fraturas dos ossos tubulares. A densitometria radiológica é utilizada para determinar a gravidade da osteoporose.

Estudos de radioisótopos revelam acúmulo de radioisótopos nas zonas ósseas de crescimento intensivo do paciente.

O exame morfológico de biópsias de tecido ósseo revela que a estrutura das vigas ósseas está rompida, revelando lacunas e mineralização óssea fraca.

A nefrobiópsia revela um quadro peculiar dos túbulos proximais (que lembram um "pescoço de cisne" em formato), atrofia epitelial e fibrose intersticial. Os glomérulos estão envolvidos no processo nos estágios finais da doença. O exame de microscopia eletrônica revela um grande número de mitocôndrias no epitélio.

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Exemplos de formulação de diagnóstico

Síndrome de Fanconi. OMIM-134 600. Insuficiência renal crônica, estágio terminal. Hiperparatireoidismo secundário. Osteoporose sistêmica. Deformidade em varo dos membros.

Glicogenose tipo I. Síndrome de Fanconi. Insuficiência renal crônica estágio I.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado com todas as doenças nas quais a síndrome de Fanconi se desenvolve. Estas incluem as seguintes doenças hereditárias:

• galactosemia;
• glicogenose tipo I;
• tirosinemia;
• cistinose;
• osteogênese imperfeita;
• Doença de Konovalov-Wilson;
• talassemia;
• síndrome nefrótica congênita;
• acidose tubular renal.

Além das doenças hereditárias, o diagnóstico diferencial é realizado com condições patológicas adquiridas:

• envenenamento por metais pesados, produtos químicos e medicamentos, especialmente aqueles com prazo de validade vencido;
• hiperparatireoidismo secundário;
• queimaduras graves;
• mieloma múltiplo;
• diabetes mellitus.

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Tratamento Síndrome de Fanconi

O tratamento da síndrome de Fanconi visa corrigir a hipocalemia, a acidose tubular renal proximal e outros distúrbios eletrolíticos. O tratamento com fosfato para diabetes é realizado de acordo com as regras gerais. Pacientes com síndrome de Fanconi devem ser orientados a beber bastante líquido.

Na síndrome de Fanconi secundária, seus sintomas diminuem ou desaparecem completamente com o tratamento bem-sucedido da doença subjacente.

Objetivos do tratamento

O tratamento medicamentoso e não medicamentoso de pacientes com doença de Fanconi são muito semelhantes em essência, pois envolvem a correção de distúrbios eletrolíticos (eliminação da deficiência de potássio e bicarbonato) e alterações no equilíbrio ácido-base. A terapia sintomática também é necessária.

Terapia dietética

Como é necessário limitar a excreção de aminoácidos contendo enxofre, alimentos como batata e repolho são adequados como meios dietéticos. É aconselhável realizar o tratamento com preparações ativas de vitamina D com uma dieta que limite o sal, incluindo produtos com efeito alcalinizante: leite, sucos de frutas. É necessário usar amplamente preparações que contenham potássio, você deve comer ameixas secas, damascos secos, passas. Com uma deficiência pronunciada de potássio, é aconselhável adicionar panangin ou asparkam. Se a acidose for pronunciada, então uma dieta não é suficiente; misturas de bicarbonato de sódio e citrato devem ser usadas.

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Tratamento medicamentoso da síndrome de Fanconi

Preparações ativas de vitamina D são amplamente utilizadas para eliminar distúrbios do metabolismo de cálcio e fósforo: 1,25(OH)D3 _ou 1(OH)D3 _. As doses iniciais de vitamina D3 _{são de} 10.000 a 15.000 UI por dia, sendo então aumentada gradualmente até o máximo de 100.000 UI por dia. A dose de vitamina D3 é aumentada _sob o controle dos níveis de cálcio e fósforo no sangue e interrompida quando esses indicadores se normalizam. A prescrição de preparações de cálcio e fitina é obrigatória. O tratamento é realizado em ciclos repetidos para prevenir recaídas. Com a normalização do metabolismo de cálcio e fósforo e o desaparecimento dos sinais de acidose, massagens e banhos de sal e pinho são indicados.

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Tratamento cirúrgico da síndrome de Fanconi

Em caso de deformidades ósseas graves, está indicada a correção cirúrgica, que se realiza com remissão clínica e laboratorial estável, com duração mínima de 1,5 ano.

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Indicações para consulta com outros especialistas

Em caso de alterações renais graves: proteinúria alta, hipertensão, anomalias anatômicas, são indicadas consultas com nefrologista e urologista. Em caso de hiperparatireoidismo, é obrigatória a consulta com endocrinologista. Em casos de distúrbios oftalmológicos, um oftalmologista.

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Indicações para hospitalização

Indicações de hospitalização: distúrbios metabólicos graves e deformação esquelética.

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Prevenção

Prevenção da tubulopatia hereditária primária - síndrome de Fanconi - aconselhamento médico e genético oportuno na presença de tal doença na família. O risco genético para irmãos é de 25%.

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Previsão

O prognóstico da doença geralmente está associado a alterações graves no parênquima renal: pielonefrite, nefrite tubulointersticial e insuficiência renal crônica. O desenvolvimento de insuficiência renal crônica requer terapia de reposição.

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