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Diabetes fosfatada hereditária (resistente à vitamina D, hipofosfatémica, raquitismo)

 
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Última revisão: 05.07.2025
 
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O diabetes hereditário por fosfato é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias que envolvem o metabolismo do fosfato e da vitamina D. O raquitismo hipofosfatêmico é um distúrbio caracterizado por hipofosfatemia, má absorção de cálcio e raquitismo resistente à vitamina D ou osteomalacia. Os sintomas incluem dor óssea, fraturas e retardo de crescimento. O diagnóstico é feito pela dosagem sérica de fosfato, fosfatase alcalina e 1,25-di-hidroxivitamina D3. O tratamento inclui fosfato oral e calcitriol.

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Causas e patogênese do diabetes de fosfato

O raquitismo hipofosfatêmico familiar é herdado de forma dominante ligada ao cromossomo X. Casos de raquitismo hipofosfatêmico adquirido esporádico às vezes estão associados a tumores mesenquimais benignos (raquitismo oncogênico).

A doença baseia-se na diminuição da reabsorção tubular proximal de fosfato, resultando em hipofosfatemia. Esse defeito é devido à circulação de fatores e está associado a anormalidades primárias na função osteoblástica. Há também diminuição da absorção intestinal de cálcio e fosfato. O comprometimento da mineralização óssea se deve mais aos baixos níveis de fosfato e à disfunção osteoblástica do que aos baixos níveis de cálcio e aos níveis elevados de hormônio da paratireoide no raquitismo por deficiência de cálcio. Como os níveis de 1,25-di-hidroxicolecalciferol (1,25-di-hidroxivitamina D) estão normais ou ligeiramente diminuídos, pode-se suspeitar de um defeito na formação das formas ativas de vitamina D; a hipofosfatemia normalmente deve causar níveis elevados de 1,25-di-hidroxivitamina D.

O raquitismo hipofosfatêmico (diabetes fosfato) se desenvolve devido à diminuição da reabsorção de fosfato nos túbulos proximais. Essa disfunção tubular é observada isoladamente, com herança dominante, ligada ao cromossomo X. Além disso, o diabetes fosfato é um dos componentes da síndrome de Fanconi.

O diabetes paraneoplásico de fosfato é causado pela produção de fator semelhante ao hormônio da paratireoide pelas células tumorais.

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Sintomas de diabetes de fosfato

O raquitismo hipofosfatêmico se manifesta como uma série de distúrbios, desde hipofosfatemia assintomática até déficit de crescimento e baixa estatura, até características clínicas de raquitismo grave ou osteomalacia. As manifestações em crianças geralmente são diferentes após o início da marcha, com pernas arqueadas e outras deformidades ósseas, pseudofraturas, dor óssea e baixa estatura. Crescimentos ósseos em locais de inserção muscular podem limitar os movimentos. Alterações raquíticas na coluna ou nos ossos pélvicos, defeitos no esmalte e espasmofilia, que se desenvolvem no raquitismo por deficiência de vitamina D, são raramente observadas no raquitismo hipofosfatêmico.

Os pacientes devem apresentar níveis séricos de cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, 1,25-di-hidroxivitamina D e TGP, bem como excreção urinária de fosfato. No raquitismo hipofosfatêmico, os níveis séricos de fosfato são baixos, mas a excreção urinária é alta. Os níveis séricos de cálcio e PTH são normais, mas a fosfatase alcalina frequentemente está elevada. No raquitismo por deficiência de cálcio, a hipocalcemia está presente, a hipofosfatemia está ausente ou é leve e a excreção urinária de fosfato não está elevada.

A hipofosfatemia já é detectada em recém-nascidos. No primeiro ou segundo ano de vida, os sintomas clínicos da doença se desenvolvem: retardo de crescimento, deformidades pronunciadas dos membros inferiores. A fraqueza muscular é moderada ou ausente. Extremidades desproporcionalmente curtas são características. A osteomalácia se desenvolve gradualmente em adultos.

Até o momento, foram descritos quatro tipos de distúrbios hereditários no raquitismo hipofosfatêmico.

Tipo I - Hipofosfatemia ligada ao cromossomo X - raquitismo resistente à vitamina D (tubulopatia hipofosfatêmica, hipofosfatemia familiar, diabetes renal hereditário por fosfato, diabetes renal por fosfato, diabetes familiar persistente por fosfato, raquitismo tubular renal, síndrome de Albright-Butler-Bloomberg) - uma doença causada pela diminuição da reabsorção de fosfato nos túbulos proximais do rim e manifestada por hiperfosfatúria, hipofosfatemia e desenvolvimento de alterações semelhantes ao raquitismo resistentes a doses normais de vitamina D.

Supõe-se que, no raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, a regulação da atividade da 1-a-hidroxilase pelo fosfato esteja prejudicada, o que indica um defeito na síntese do metabólito da vitamina D, 1,25(OH)2D3. A concentração de 1,25(OH)2D3 nos pacientes é reduzida de forma inadequada para o grau de hipofosfatemia existente.

A doença se manifesta antes dos 2 anos de idade. Os sinais mais característicos são:

  • retardo de crescimento, atarracado, alta força muscular; sem hipoplasia de esmalte em dentes permanentes, mas ocorre expansão do espaço pulpar; alopecia;
  • hipofosfatemia e hiperfosfatúria com níveis normais de cálcio no sangue e aumento da atividade da fosfatase alcalina;
  • deformações pronunciadas das pernas (com o início da caminhada);
  • Alterações ósseas semelhantes ao raquitismo radiográfico: diáfises largas com espessamento da camada cortical, padrão trabecular grosseiro, osteoporose, deformidade vagal das extremidades inferiores, atraso na formação do esqueleto; o conteúdo total de cálcio no esqueleto está aumentado.

Não são observadas violações do equilíbrio ácido-base e do conteúdo eletrolítico no plasma. O nível de hormônio da paratireoide no sangue é normal. O nível de fósforo inorgânico no soro sanguíneo está reduzido para 0,64 mmol/l ou menos (com o normal sendo 1,29-2,26 mol/l). O teor de cálcio no soro sanguíneo é normal.

A reabsorção de fosfato nos rins diminui para 20-30% ou menos, a excreção de fósforo na urina aumenta para 5 g/dia; a atividade da fosfatase alcalina aumenta (2-4 vezes em comparação com o normal). Hiperaminoacidúria e glicosúria não são típicas. A excreção de cálcio permanece inalterada.

Existem 4 variantes clínicas e bioquímicas de diabetes de fosfato com base na reação à introdução de vitamina D. Na primeira variante, o aumento do conteúdo de fosfatos inorgânicos no sangue durante a terapia está associado ao aumento da reabsorção nos túbulos renais, na segunda, a reabsorção de fosfatos nos rins e intestinos aumenta, na terceira, o aumento da reabsorção ocorre apenas nos intestinos e, na quarta, a sensibilidade à vitamina D aumenta significativamente, de modo que mesmo doses relativamente pequenas de vitamina D causam sinais de intoxicação.

O Tipo II – uma forma de raquitismo hipofosfatêmico – é uma doença autossômica dominante, não ligada ao cromossomo X. A doença é caracterizada por:

  • início da doença na idade de 1-2 anos;
  • curvatura das pernas com o início da caminhada, mas sem alteração na altura, físico forte, deformidades esqueléticas;
  • hipofosfatemia e hiperfosfatúria com níveis normais de cálcio e aumento moderado da atividade da fosfatase alcalina;
  • Radiologicamente: sinais leves de raquitismo, mas com osteomalácia pronunciada.

Não são observadas alterações na composição de eletrólitos, equilíbrio ácido-base, concentração de hormônio da paratireoide, composição de aminoácidos no sangue, nível de creatinina ou nitrogênio residual no soro. Alterações na urina não são típicas.

Tipo III - dependência autossômica recessiva de vitamina D (raquitismo hipocalcêmico, osteomalacia, raquitismo hipofosfatêmico dependente de vitamina D com aminoacidúria). A causa da doença é uma violação da formação de 1,25(OH)2D3 nos rins, o que leva à absorção prejudicada de cálcio no intestino e à interrupção do efeito direto da vitamina D em receptores ósseos específicos, hipocalcemia, hiperaminoacidúria, hiperparatireoidismo secundário, reabsorção prejudicada de fósforo e hipofosfatemia.

O início da doença ocorre entre 6 meses e 2 anos de idade. Os sinais mais característicos são:

  • excitabilidade, hipotensão, convulsões;
  • hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperfosfatúria e aumento da atividade da fosfatase alcalina no sangue. Concentrações aumentadas de hormônio da paratireoide no plasma, aminoacidúria generalizada e um defeito, às vezes um defeito na acidificação da urina, também são observados;
  • início tardio da marcha, baixa estatura, deformidades graves de rápido desenvolvimento, fraqueza muscular, hipoplasia do esmalte, anomalias dentárias;
  • O exame radiográfico revela alterações raquíticas graves nas zonas de crescimento dos ossos tubulares longos, afinamento da camada cortical e tendência à osteoporose. Não há alteração no equilíbrio ácido-base nem no teor de nitrogênio residual, mas a concentração de 1,25(OH)2D3 no sangue é drasticamente reduzida.

O tipo IV – deficiência de vitamina D3 – é herdado de forma autossômica recessiva ou ocorre esporadicamente e afeta predominantemente meninas. O início da doença é observado na primeira infância e é caracterizado por:

  • curvatura das pernas, deformação do esqueleto, convulsões;
  • alopecia frequente e, às vezes, anomalias dentárias;
  • Radiologicamente, são reveladas alterações raquíticas de vários graus.

Diagnóstico de diabetes de fosfato

Um dos marcadores que permitem suspeitar de diabetes por fosfato é a ineficácia de doses padrão de vitamina D (2.000-5.000 UI/dia) em uma criança com raquitismo. Ao mesmo tempo, o termo "raquitismo resistente à vitamina D", anteriormente usado para designar o diabetes por fosfato, não é totalmente correto.

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Diagnóstico laboratorial de diabetes de fosfato

Em pacientes com raquitismo hipofosfatêmico, são detectadas hiperfosfatúria e hipofosfatemia. O conteúdo de hormônio da paratireoide no sangue permanece inalterado ou aumentado. Em alguns pacientes, a sensibilidade das células epiteliais tubulares ao hormônio da paratireoide é reduzida. Às vezes, a atividade da fosfatase alcalina está aumentada. Hipocalcemia é observada em pacientes tratados com doses inadequadas de preparações de fósforo.

Diagnóstico instrumental do diabetes de fosfato

O exame radiográfico dos ossos revela uma metáfise ampla e espessamento da camada cortical dos ossos tubulares. O conteúdo de cálcio nos ossos geralmente está elevado.

Diagnóstico diferencial do diabetes de fosfato

É necessário diferenciar o diabetes hereditário de fosfato do raquitismo por deficiência de vitamina D, que responde bem ao tratamento complexo, da síndrome de Toni-Debre-Fanconi e da osteopatia na insuficiência renal crônica.

Se os sintomas de diabetes mellitus por fosfato ocorrerem pela primeira vez em um adulto, deve-se suspeitar de osteomalacia hipofosfatêmica oncogênica. Essa variante da síndrome paraneoplásica é observada em muitos tumores, incluindo tumores de pele (nevos displásicos múltiplos).

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Tratamento do diabetes de fosfato

O tratamento envolve a administração oral de fosfato 10 mg/kg 4 vezes ao dia, como solução de fosfato neutro ou comprimidos. Como o fosfato pode causar hiperparatireoidismo, a vitamina D é administrada como calcitriol, começando com 0,005-0,01 mcg/kg por via oral uma vez ao dia e, em seguida, 0,015-0,03 mcg/kg por via oral uma vez ao dia como dose de manutenção. Os níveis de fosfato aumentam e os níveis de fosfatase alcalina diminuem, os sintomas do raquitismo desaparecem e a taxa de crescimento aumenta. Hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose com função renal diminuída podem complicar o tratamento. Em pacientes adultos com raquitismo oncogênico, ocorre melhora drástica após a remoção de um tumor mesenquimal de pequenas células que produz um fator humoral que reduz a reabsorção de fosfato nos túbulos proximais dos rins.

Recomenda-se iniciar o tratamento do diabetes mellitus por fosfato com a introdução de preparações de fósforo (1-2 g/dia) e, em seguida, prosseguir com o uso de vitamina D. Este método permite atingir o efeito com a introdução de vitamina D em doses moderadas. A dose inicial é de 20.000 a 30.000 UI por dia. Após 4 a 6 semanas, aumenta-se em 10.000 a 15.000 UI diariamente até que o nível de fósforo no sangue se normalize, a atividade da fosfatase alcalina diminua, a dor nos ossos das extremidades inferiores desapareça e a estrutura do tecido ósseo seja restaurada. O monitoramento da excreção de cálcio na urina (teste de Sulkovich) é obrigatório. A ausência de sintomas de intoxicação e uma pequena excreção de cálcio na urina são indicações para o aumento da dose de vitamina D. Na maioria dos casos, a dose ideal de vitamina D é de 100.000 a 150.000 UI/dia. Combinações de vitamina D com difosfonato (oxidifone) ou com a mistura de Albright (80 ml da solução-mistura por dia em 5 doses) são indicadas. A presença de deformações graves do sistema esquelético serve como indicação para tratamento ortopédico (imobilização dos membros).

O diabetes fosfato nas formas I e II tem um prognóstico favorável para a vida toda. Em adultos com a forma II, praticamente não há deformidades esqueléticas. Com tratamento constante e vitalício com vitamina D, o prognóstico para a vida toda e a normalização do metabolismo mineral nas formas III e IV é favorável.

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