Fosfato-diabetes hereditário (vitamina-D-resistente, hipofosfatêmico, raquitismo)

Diabetes fosfato hereditária - um grupo heterogéneo de doenças hereditárias com metabolismo deficiente fosfato e vitamina D. Raquitismo hipofosfatémico - uma doença caracterizada por hipofosfatemia, perturbação da absorção de cálcio e raquitismo ou osteomalia não sensíveis à vitamina D. Os sintomas incluem dor óssea, fracturas e distúrbios crescimento. O diagnóstico baseia-se na determinação dos níveis de fosfatos, fosfatase alcalina, e D3 1,25-di-hidroxivitamina no soro. O tratamento inclui a administração oral de fosfatos e calcitriol.

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Causas e patogênese do fosfato-diabetes

Os raquitismo hipofosfatêmicos familiares são herdados em tipo dominante ligado ao X. Casos de raquitismo hiposfotemico adquirido esporádico são por vezes associados a tumores mesenquimatosos benignos (raquitismo oncogênico).

No coração da doença é uma diminuição na reabsorção de fosfatos nos túbulos proximais, o que leva à hipofosfatemia. Este defeito se desenvolve devido ao fator circulante e está associado a anomalias primárias da função osteoblástica. Há também uma diminuição na absorção no intestino de cálcio e fosfato. A perturbação da mineralização óssea é em grande parte devido a baixos níveis de fosfato e disfunção dos osteoblastos do que devido aos baixos níveis de cálcio e aumento dos níveis de hormônio paratireoidiano com raquitismo com deficiência de cálcio. Uma vez que o nível de 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-dihidroxivitamina D) é normal ou ligeiramente diminuído, é possível assumir a presença de um defeito na formação de formas activas de vitamina D; em hipofosfatemia normal deve causar um aumento no nível de 1,25-dihidroxivitamina D.

O raquitismo hipofosfatemico (fosfato-diabetes) se desenvolve como resultado da reabsorção reduzida de fosfatos nos túbulos proximais. Esta disfunção tubular é observada isoladamente, o tipo de herança é dominante, ligada ao cromossomo X. Além disso, o fosfato-diabetes é um dos componentes da síndrome de Fanconi.

O fosfato paranooplásico-diabetes é causado pela produção de um fator de paratireóide por células tumorais.

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Sintomas de fosfato-diabetes

Os raquitismo hipofosfatémicos se manifestam como uma série de distúrbios, desde hipofosfatemia assintomática ao desenvolvimento físico retardado e baixo crescimento até a clínica de raquitismo grave ou osteomalácia. Manifestações em crianças tendem a diferir depois de começar a andar, desenvolvem curvatura em forma de O de pernas e outras deformidades ósseas, pseudo-fracturas, dor óssea e baixo crescimento. Os crescimentos ósseos nos locais de ligação dos músculos podem limitar o movimento. Com rickets hipofosfatemicos, as alterações do ricket na coluna vertebral ou os ossos da pelve, defeitos do esmalte dental e espasmofilia, que se desenvolvem com raquitismo por deficiência de vitamina D, raramente são observadas.

Os pacientes devem determinar o nível de cálcio, fosfato, fosfatase alcalina e 1,25-dihidroxivitamina D e GPT no soro sanguíneo, bem como a excreção de fosfato na urina. Em raquitismo hipofosfatemico, os níveis séricos de fosfato são mais baixos, mas a excreção na urina é alta. O nível de cálcio e PTH no soro é normal, e a fosfatase alcalina é freqüentemente elevada. Com raquitismo deficiente em cálcio, observa-se hipocalcemia, não há hipofosfatemia ou é leve, a excreção urinária de fosfato não é aumentada.

A hipofosfatemia já foi detectada em um recém-nascido. No 1-2º ano de vida, os sintomas clínicos da doença se desenvolvem: retardo de crescimento, deformidades pronunciadas dos membros inferiores. A fraqueza muscular está moderada ou ausente. As extremidades desproporcionalmente curtas são características. Em adultos, a osteomalácia está se desenvolvendo gradualmente.

Até à data, 4 tipos de distúrbios hereditários foram descritos em raquitismo hipofosfatemico.

Digito - engrenada com hipofosfatemia ligada ao X - o raquitismo resistente à vitamina D (Tubulopatia hipofosfatica, hipofosfatemia familiar, diabetes renal fosfato hereditária, mellitus fosfato renal, diabetes fosfato persistentes familiares, raquitismo tubulares renais, síndroma de Albright-Butler-Bloomberg) - doença, devido à diminuição da reabsorção de fosfato nos túbulos renais proximais e que se manifesta giperfosfaturiya, hipofosfatemia e desenvolvimento alterações rahitopodobnyh que são resistentes a doses convencionais de vitamina D.

Supõe-se que com raquitismo hipofosfatemico ligado ao X, a regulação da atividade da 1-a-hidroxilase por fosfato é perturbada, o que indica um defeito na síntese do metabolito da vitamina D 1,25 (OH) 2D3. A concentração de l, 25 (OH) 2D3 em pacientes é inadequadamente reduzida para o presente grau de hipofosfatemia.

A doença manifesta-se até 2 anos de vida. As características mais características:

• atrofia, agachamento, grande força muscular; Não há hipoplasia do esmalte de dentes permanentes, mas há extensões do espaço de polpa; alopecia;
• hipofosfatemia e hiperfosfaturia com conteúdo normal de cálcio no sangue e aumento da atividade da fosfatase alcalina;
• deformidades pronunciadas das pernas (com o início da caminhada);
• Alterações renais da raquite na diáfise dos ossos com espessamento da camada cortical, trabeculação grosseira, osteoporose, deformidade vagal dos membros inferiores, atraso na formação do esqueleto; o teor total de cálcio no esqueleto é aumentado.

Não há violações da CBS e do conteúdo de eletrólitos no plasma. O nível de hormônio paratireóide no sangue é normal. O nível de soro de fósforo inorgânico é reduzido para 0,64 mmol / l e menos (a uma taxa de 1,29-2,26 mol / l). O conteúdo de cálcio no soro sanguíneo é normal.

A reabsorção de fosfato nos rins é reduzida para 20-30% ou menos, a excreção de fósforo na urina é aumentada para 5 g / dia; a atividade de fosfatase alcalina aumentou (2-4 vezes em comparação com a norma). A hiperaminoacidúria e a glucosuria não são características. A excreção de cálcio não é alterada.

Alocar 4 clínica-bioquímica fosfato diabetes forma de realização de reacções a vitamina D. Na primeira forma de realização, um aumento nos níveis sanguíneos de fosfato inorgânico durante o tratamento está associado com o aumento da sua reabsorção nos túbulos renais, no segundo - amplificado reabsorção de fosfato no rim e no intestino, quando o terceiro - Aumento da reabsorção ocorre apenas no intestino, com o quarto - aumenta significativamente a sensibilidade à vitamina D, de modo que mesmo doses relativamente pequenas de vitamina D causam a aparência de sinais de intoxicação.

Tipo II - uma forma de raquitismo hipofosfatemico - é um sistema autossômico dominante, não vinculado a uma doença cromossômica X. A doença é caracterizada por:

• início da doença aos 1-2 anos;
• curvando as pernas com o início da caminhada, mas sem alterar o crescimento, físico robusto, deformidades esqueléticas;
• hipofosfatemia e hiperfosfaturia a um nível normal de cálcio e um aumento moderado na actividade da fosfatase alcalina;
• Raios-X: sinais luminosos de raquitismo, mas com osteomalácia grave.

Não há alterações na composição de eletrólitos, CBS, concentração de hormônio paratireóide, composição de aminoácidos no sangue, nível de creatinina, nitrogênio residual no soro. As alterações na urina são incomuns.

Tipo III - dependência autossómica recessiva em vitamina D (raquitismo hipocalcémicos, osteomalacia, hipofosfatica vitamina D-dependente com raquitismo aminoacidúria). Causa da doença em violação de rim 1,25 (OH) 2D3, o que leva a disrupção da absorção intestinal de cálcio e perturbação de um efeito directo de vitamina D em receptores específicos do osso, hipocalcemia, giperaminoatsidurii, hiperparatiroidismo secundário, perturbação de fósforo e reabsorção hipofosfatemia.

O início da doença refere-se aos 6 meses de idade. Até 2 anos. As características mais características:

• excitabilidade, hipotensão, convulsões;
• hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperfosfaturgia e aumento da atividade da fosfatase alcalina no sangue. Aumentou a concentração de hormônio paratireóide no plasma, e também observou a aminoacidúria generalizada e defeito, às vezes - um defeito de acidificação urinária;
• início tardio da caminhada, baixa estatura, deformidades graves de desenvolvimento rápido, fraqueza muscular, hipoplasia do esmalte, anomalias dentárias;
• O raio-X revela mudanças reatéricas severas nas áreas de crescimento de ossos tubulares longos, desbaste da camada cortical, tendência à osteoporose. Não há alteração na CBS, o teor de nitrogênio residual, mas a concentração de l, 25 (OH) 2D3 no sangue é fortemente reduzida.

Tipo IV - insuficiência de vitamina D3 - é hereditária por tipo autossômico recessivo ou ocorre esporadicamente, principalmente garotas doentes. O início da doença é notado na primeira infância; caracteriza-se por:

• curvatura das pernas, deformação do esqueleto, convulsões;
• alopecia freqüente e às vezes anomalia de dentes;
• Radiologicamente, as mudanças reatéticas de diferentes graus são detectadas radiologicamente.

Diagnóstico de fosfato-diabetes

Um dos marcadores que permitem a suspeita de fosfato-diabetes é a ineficácia das doses padrão de vitamina D (2000-5000 UI / dia) em uma criança que sofre de raquitismo. No entanto, o termo "raquitismo resistente à vitamina D", anteriormente utilizado para se referir a fosfato-diabetes, não é inteiramente correto.

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Diagnóstico laboratorial de fosfato-diabetes

Em pacientes com raquitismo hipofosfatemico, a hiperfosfaturia e a hipofosfatemia são detectadas. O conteúdo de hormônio paratireóide no sangue não é alterado ou aumentado. Em alguns pacientes, a sensibilidade dos epiteliócitos tubulares ao hormônio paratireóide é reduzida. Às vezes, a atividade da fosfatase alcalina é aumentada. A hipocalcemia é observada em pacientes tratados com doses inadequadas de preparações de fósforo.

Diagnóstico instrumental de fosfato-diabetes

O exame radiológico dos ossos revela uma grande metafise, espessamento da camada cortical dos ossos tubulares. O teor de cálcio nos ossos geralmente é aumentado.

Diagnóstico diferencial de fosfato-diabetes

Para diferenciar o fosfato-diabetes hereditário é necessário com raquitismo com deficiência de vitamina D, que é bem passível de tratamento complexo, síndrome de Toni-Debreu-Fanconi, osteopatia na insuficiência renal crônica.

Se você tem sintomas de fosfato-diabetes pela primeira vez em um adulto, você deve assumir a osteomalácia hipofosfatêmica oncogênica. Esta variante da síndrome paraneoplásica é observada em muitos tumores, incluindo a pele (nefus displásicos múltiplos).

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Tratamento de fosfato-diabetes

O tratamento inclui a ingestão de fosfato 10 mg / kg 4 vezes ao dia como uma solução neutra de fosfato ou comprimidos. Uma vez que o fosfato pode causar hiperparatiroidismo, a vitamina D é prescrita como calcitriol, começando a uma dose de 0,005-0,01 μg / kg por via oral uma vez por dia, então 0.015-0,03 μg / kg por via oral, uma vez por dia, como uma dose de manutenção. Há um aumento nos níveis de fosfato e uma diminuição do nível de fosfatase alcalina, o desaparecimento dos sintomas do raquitismo e um aumento na taxa de crescimento. Hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinosis com diminuição da função renal podem complicar o tratamento. Em pacientes adultos com raquitismo oncogênico, ocorre uma melhora acentuada após a remoção do tumor mesenquimatoso de células pequenas, o que produz um fator humoral que reduz a reabsorção de fosfatos nos túbulos proximais dos rins.

É recomendado o tratamento de fosfato-diabetes, começando com a introdução de fósforo (1-2 g / dia) e, em seguida, proceda com o uso de vitamina D. Esta técnica permite que você obtenha um efeito com a introdução de vitamina D em doses moderadas. Sua dose inicial é 20000-30000 ME por dia. Em 4-6 semanas. é aumentado em 10.000-15.000 UI diariamente até o nível de fósforo no sangue normalizar, a atividade da fosfatase alcalina diminui, a dor nos ossos das extremidades inferiores desaparece e a estrutura do tecido ósseo não retorna. É necessário monitorar a liberação de cálcio na urina (teste de Sulkovich). A ausência de sintomas de intoxicação, uma ligeira excreção de cálcio na urina são indicações para um aumento na dose de vitamina D. Na maioria dos casos, a dose ideal de vitamina D é 100.000-150000 UI / dia. Combinações de vitamina D com difosfonato (xidiphon) ou com uma mistura de Albright (80 ml de uma solução de mistura em 1 dia em 5 recepções). A presença de deformações grosseiras do sistema ósseo serve de indicação para o tratamento ortopédico (imobilização dos membros).

O fosfato-diabetes para formas I e II tem um prognóstico favorável para a vida. Em adultos com forma II, praticamente não há deformação do esqueleto. Com um tratamento constante, vitalício, de vitamina D, o prognóstico para a vida e a normalização do metabolismo mineral nas formas III e IV são favoráveis.