Panhipopituitarismo - Revisão da informação

Pan-hipopituitarismo refere-se a uma síndrome de deficiência endócrina que causa perda parcial ou completa da função da hipófise anterior. Os pacientes apresentam um quadro clínico muito diverso, cuja ocorrência se deve à deficiência de hormônios trópicos específicos (hipopituitarismo). O diagnóstico inclui exames laboratoriais específicos que medem os níveis basais dos hormônios hipofisários e seus níveis após diversos testes provocativos. O tratamento depende da causa da patologia, mas geralmente consiste na remoção cirúrgica do tumor e na administração de terapia de reposição.

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Causas da diminuição da função da hipófise

Causas diretamente relacionadas à hipófise (hipopituitarismo primário)

• Tumores:
  • Adenomas hipofisários.
  • Craniofaringiomas
• Infarto ou necrose isquêmica do tecido hipofisário:
• Infarto hemorrágico (apoplexia ou ruptura da hipófise) - pós-parto (síndrome de Sheehan) ou desenvolvimento com diabetes mellitus ou anemia falciforme.
• Trombose vascular ou aneurisma, especialmente da artéria carótida interna
• Processos infecciosos e inflamatórios: Meningite (de etiologia tuberculosa, causada por outras bactérias, fúngica ou malárica). Abscessos hipofisários. Sarcoidose.
• Processos infiltrativos: Hemocromatose.
• Granulomatose de células de Langerhans (histiocitose - doença de Hand-Schuler-Christian)
• Deficiência hormonal hipofisária idiopática, isolada ou múltipla
• Iatrogênico:
• Radioterapia.
• Remoção cirúrgica
• Disfunção autoimune da glândula pituitária (hipofisite linfocítica)

Causas diretamente relacionadas à patologia do hipotálamo (hipopituitarismo secundário)

• Tumores hipotalâmicos:
  • Epidendimomas.
  • Meningiomas.
  • Metástases tumorais.
  • Pinealoma (tumor da glândula pineal)
• Processos inflamatórios como a sarcoidose
• Deficiência neuro-hormonal hipotalâmica isolada ou múltipla
• Cirurgia na haste hipofisária
• Trauma (às vezes associado a fraturas da base do crânio)

Outras causas de pan-hipopituitarismo

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Sintomas de pan-hipopituitarismo

Todos os sinais e sintomas clínicos estão diretamente relacionados à causa imediata desta patologia e estão associados à deficiência ou ausência completa dos hormônios hipofisários correspondentes. As manifestações geralmente se manifestam gradualmente e não são percebidas pelo paciente; ocasionalmente, a doença é caracterizada por manifestações agudas e vívidas.

Via de regra, a quantidade de gonadotrofinas diminui primeiro, seguida de GH e, por fim, de TSH e ACTH. No entanto, há casos em que os níveis de TSH e ACTH diminuem primeiro. A deficiência de ADH raramente resulta de patologia hipofisária primária e é mais típica de danos ao pedúnculo hipofisário e ao hipotálamo. A função de todas as glândulas endócrinas alvo diminui em condições de deficiência total de hormônios hipofisários (pan-hipopituitarismo).

A deficiência do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) da hipófise em crianças leva ao atraso do desenvolvimento sexual. Em mulheres na pré-menopausa, desenvolve-se amenorreia, a libido diminui, as características sexuais secundárias desaparecem e observa-se infertilidade. Nos homens, a disfunção erétil, a atrofia testicular, a diminuição da libido, o desaparecimento das características sexuais secundárias e a diminuição da espermatogênese, com subsequente infertilidade.

A deficiência de GH pode contribuir para a fadiga, mas geralmente é assintomática e clinicamente indetectável em adultos. A hipótese de que a deficiência de GH acelera a aterosclerose não foi comprovada. A deficiência de TSH resulta em hipotireoidismo com sintomas como inchaço facial, rouquidão, bradicardia e aumento da sensibilidade ao frio. A deficiência de ACTH resulta na diminuição da função do córtex adrenal e nos sintomas correspondentes (fadiga, impotência, diminuição da tolerância ao estresse e resistência a infecções). A hiperpigmentação, característica da insuficiência adrenal primária, não é detectada na deficiência de ACTH.

Danos ao hipotálamo que resultam em hipopituitarismo também podem resultar em uma interrupção do centro de controle do apetite, resultando em uma síndrome semelhante à anorexia nervosa.

A síndrome de Sheehan, que se desenvolve em mulheres no período pós-parto, é consequência da necrose hipofisária resultante de hipovolemia e choque, que se desenvolvem repentinamente durante o trabalho de parto. Após o parto, as mulheres não produzem leite, e as pacientes podem se queixar de aumento da fadiga e perda de pelos na região pubiana e nas axilas.

A apoplexia hipofisária é um complexo de sintomas que se desenvolve como resultado de um infarto hemorrágico da glândula, ou em um contexto de tecido hipofisário inalterado, ou mais frequentemente, compressão do tecido hipofisário por um tumor. Os sintomas agudos incluem dor de cabeça intensa, rigidez na nuca, febre, defeitos no campo visual e paralisia dos músculos oculomotores. O inchaço que se desenvolve pode comprimir o hipotálamo, o que pode resultar em comprometimento sonolento da consciência ou coma. Diferentes graus de disfunção hipofisária podem se desenvolver repentinamente, e o paciente pode desenvolver um estado de colapso devido à deficiência de ACTH e cortisol. Sangue é frequentemente presente no líquido cefalorraquidiano, e a ressonância magnética revela sinais de hemorragia.

Diagnóstico de pan-hipopituitarismo

Os sinais clínicos geralmente são inespecíficos e o diagnóstico deve ser confirmado antes que a terapia de reposição vitalícia seja recomendada para o paciente.

A disfunção da hipófise pode ser reconhecida pela presença de sinais clínicos de anorexia neurogênica, doença hepática crônica, distrofia muscular, síndrome poliendócrina autoimune e patologia de outros órgãos endócrinos. O quadro clínico pode ser especialmente confuso quando a função de mais de um órgão endócrino é reduzida simultaneamente. A presença de patologia estrutural da hipófise e deficiência neuro-hormonal deve ser demonstrada.

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Amostras necessárias para visualização

Todos os pacientes devem apresentar resultados positivos na TC ou RM de alta resolução com contraste especial (para excluir anormalidades estruturais, como adenomas hipofisários). A tomografia por emissão de pósitrons (PET), utilizada em alguns centros especializados, raramente é realizada na prática clínica de rotina. Quando o exame neurorradiológico moderno não é possível, a craniografia lateral simples de feixe cônico da sela túrcica pode detectar um macroadenoma hipofisário com mais de 10 mm de diâmetro. A angiografia cerebral é indicada apenas quando outros exames diagnósticos indicam anormalidades vasculares parasselares ou aneurismas.

Diagnóstico diferencial do hipopituitarismo generalizado com outras doenças

Patologia	Critérios de diagnóstico diferencial
Anorexia neurogênica	Predominância em mulheres, caquexia, apetite anormal para ingestão alimentar e avaliação inadequada do próprio corpo, preservação de características sexuais secundárias, com exceção da amenorreia, níveis basais elevados de GH e cortisol
Doença hepática alcoólica ou hemocromatose	Doença hepática verificada, parâmetros laboratoriais correspondentes
Miotonia distrófica	Fraqueza progressiva, calvície prematura, catarata, sinais externos de crescimento acelerado, parâmetros laboratoriais correspondentes
Síndrome autoimune poliendócrina	Níveis adequados de hormônios hipofisários

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Diagnóstico laboratorial

O arsenal diagnóstico deve incluir principalmente testes para deficiência de THG e ACTH, visto que ambas as deficiências neuro-hormonais requerem terapia de longo prazo e por toda a vida. Os testes para outros hormônios são descritos abaixo.

Os níveis de T4 livre e TSH devem ser determinados. Em casos de hipopituitarismo generalizado, os níveis de ambos os hormônios geralmente estão baixos. Pode haver casos em que o nível de TG esteja normal e o nível de T4 esteja baixo. Em contraste, um nível alto de TG com T4 livre baixo indica patologia primária da tireoide.

A administração intravenosa em bolus de hormônio liberador de tireotropina (TRH) sintético na dose de 200 a 500 mcg durante 15 a 30 segundos pode ajudar a identificar pacientes com patologia hipotalâmica que causa disfunção hipofisária, embora esse teste não seja muito utilizado na prática clínica. Os níveis plasmáticos de TSH são geralmente determinados 0, 20 e 60 minutos após a injeção. Se a função hipofisária estiver normal, o nível plasmático de TSH deve aumentar para mais de 5 UI/L, com pico de concentração 30 minutos após a injeção. Um aumento tardio do TSH plasmático pode ocorrer em pacientes com patologia hipotalâmica. No entanto, alguns pacientes com doença hipofisária primária também apresentam um aumento tardio dos níveis de TSH.

Os níveis séricos de cortisol, por si só, não são um indicador confiável de disfunção do eixo pituitário-adrenal. Portanto, um dos vários testes provocativos deve ser considerado. Um teste usado para avaliar a reserva de ACTH (e também é um bom indicador da reserva de GH e prolactina) é o teste de tolerância à insulina. Insulina de ação curta a 0,1 U/kg de peso corporal é injetada intravenosamente durante 15 a 30 segundos, e o sangue venoso é então testado para níveis de GH, cortisol e glicemia basal (antes da administração de insulina) e aos 20, 30, 45, 60 e 90 minutos após a injeção. Se o nível de glicemia venosa cair abaixo de 40 mg/ml (menos de 2,22 mmol/l) ou se desenvolverem sintomas de hipoglicemia, o cortisol deve aumentar para um nível de aproximadamente > 7 μg/ml ou para > 20 μg/ml.

(CUIDADO: Este teste é arriscado em pacientes com pan-hipopituitarismo comprovado ou diabetes mellitus e em idosos, e é contraindicado em pacientes com doença cardíaca coronária grave ou epilepsia. O teste deve ser realizado sob a supervisão de um médico.)

Normalmente, o teste produzirá apenas dispneia transitória, taquicardia e ansiedade. Se os pacientes se queixarem de palpitações, desmaios ou tiverem uma crise, o teste deve ser interrompido imediatamente pela administração rápida de 50 ml de solução de glicose a 50% por via intravenosa. Os resultados do teste de tolerância à insulina, por si só, não diferenciam entre insuficiência adrenal primária (doença de Addison) e secundária (hipopituitarismo). Os testes diagnósticos que permitem esse diagnóstico diferencial e a avaliação da função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal são descritos a seguir, após a descrição da doença de Addison. Uma alternativa ao teste provocativo descrito acima é o teste do hormônio liberador de corticotropina (CRF). O CRF é administrado por via intravenosa por jato de água na dose de 1 mcg/kg. Os níveis plasmáticos de ACTH e cortisol são medidos 15 minutos antes da injeção e 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após. Os efeitos colaterais incluem rubor facial temporário, gosto metálico na boca e hipotensão transitória.

Os níveis de prolactina são geralmente medidos e frequentemente estão 5 vezes acima do normal na presença de um tumor hipofisário grande, mesmo nos casos em que as células tumorais não produzem prolactina. O tumor comprime mecanicamente o pedúnculo hipofisário, impedindo a liberação de dopamina, que inibe a produção e a liberação de prolactina pela hipófise. Pacientes com essa hiperprolactinemia frequentemente apresentam hipogonadismo secundário.

A mensuração dos níveis basais de LH e FSH é a melhor maneira de avaliar o hipopituitarismo em mulheres na pós-menopausa que não utilizam estrogênios exógenos, nas quais as concentrações circulantes de gonadotrofina são tipicamente elevadas (> 30 mUI/mL). Embora os níveis de gonadotrofina tendam a ser baixos em outras pacientes com pan-hipopituitarismo, seus níveis ainda se encontram dentro da faixa normal. Os níveis de ambos os hormônios devem aumentar em resposta a 100 mcg de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) intravenoso, com pico de LH em aproximadamente 30 minutos e pico de FSH em 40 minutos após a administração de GnRH. No entanto, no caso de disfunção hipotálamo-hipofisária, pode haver uma resposta normal, diminuída ou nenhuma resposta à administração de GnRH. Os valores médios de aumento dos níveis de LH e FSH em resposta à estimulação com GnRH variam muito. Portanto, a administração de um teste de estimulação exógena com GnRH não permite a diferenciação precisa de distúrbios hipotalâmicos primários de patologia hipofisária primária.

O rastreio da deficiência de GH não é recomendado em adultos, a menos que se pretenda utilizar terapia com GH (por exemplo, em doentes com hipopituitarismo que estejam a ser tratados com terapia de reposição total para perda inexplicada de força muscular e qualidade de vida). Suspeita-se de deficiência de GH quando dois ou mais hormônios hipofisários estão deficientes. Como os níveis circulantes de GH variam amplamente com a hora do dia e outros fatores, dificultando a sua interpretação, a prática laboratorial utiliza o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), que reflete o GH circulante. Níveis baixos de IGF-1 sugerem deficiência de GH, mas níveis normais não a descartam. Neste caso, pode ser necessário um teste provocativo de liberação de GH.

O método mais eficaz para avaliar a função hipofisária é a avaliação da resposta laboratorial à introdução de vários hormônios de uma só vez. O hormônio liberador de GH (1 μg/kg), o hormônio liberador de corticotropina (1 μg/kg), o hormônio liberador de tireotropina (TRH) (200 μg/kg) e o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (100 μg/kg) são administrados juntos por via intravenosa por jato de água durante 15 a 30 s. Em seguida, em intervalos de tempo iguais, os níveis de glicemia venosa, cortisol, GH, THG, prolactina, LH, FSH e ACTH são medidos por 180 minutos. O papel final desses fatores de liberação (hormônios) na avaliação da função hipofisária ainda está sendo estabelecido. A interpretação dos valores dos níveis de todos os hormônios neste teste é a mesma descrita anteriormente para cada um deles.

Tratamento do pan-hipopituitarismo

O tratamento consiste na terapia de reposição hormonal das glândulas endócrinas correspondentes, cuja função está reduzida. Em adultos de até 50 anos de idade, a deficiência de GH é, por vezes, tratada com GH na dose de 0,002-0,012 mg/kg de peso corporal, por via subcutânea, uma vez ao dia. A melhoria da nutrição, o aumento da massa muscular e o combate à obesidade são de particular importância no tratamento. A hipótese de que a terapia de reposição de GH previne a aceleração da aterosclerose sistêmica induzida pela deficiência de GH não foi confirmada.

Nos casos em que o hipopituitarismo é causado por um tumor hipofisário, o tratamento específico adequado do tumor deve ser prescrito juntamente com a terapia de reposição. As táticas terapêuticas em caso de desenvolvimento de tais tumores são controversas. No caso de tumores pequenos que não são secretores de prolactina, a maioria dos endocrinologistas reconhecidos recomenda sua ressecção transesfenoidal. A maioria dos endocrinologistas considera agonistas da dopamina, como bromocriptina, pergolida ou cabergolina de ação prolongada, bastante aceitáveis para iniciar a terapia medicamentosa de prolactinomas, independentemente do seu tamanho. Em pacientes com macroadenomas hipofisários (> 2 cm) e níveis significativamente aumentados de prolactina circulante no sangue, cirurgia ou radioterapia podem ser necessárias, além da terapia com agonistas da dopamina. A irradiação de alta voltagem da glândula pituitária pode ser incluída na terapia complexa ou usada de forma independente. No caso de tumores grandes com crescimento suprasselar, a remoção cirúrgica completa do tumor, seja transesfenoidal ou transfrontal, pode não ser possível; Neste caso, justifica-se a radioterapia de alta voltagem. No caso de apoplexia hipofisária, o tratamento cirúrgico de emergência justifica-se se forem visualizadas áreas patológicas ou se ocorrer paralisia súbita dos músculos oculomotores, ou se a sonolência aumentar, até o desenvolvimento de um estado comatoso, devido ao desenvolvimento de compressão hipotalâmica. Embora táticas terapêuticas com altas doses de glicocorticoides e tratamento geral de fortalecimento possam ser suficientes em alguns casos, ainda é recomendada a realização imediata de descompressão transesfenoidal do tumor.

Cirurgia e radioterapia também podem ser utilizadas em casos de baixos níveis de hormônios hipofisários no sangue. Em pacientes submetidos à radioterapia, a função endócrina das áreas hipofisárias afetadas pode declinar ao longo de muitos anos. No entanto, o estado hormonal deve ser avaliado frequentemente após esse tratamento, de preferência imediatamente após 3 meses, depois 6 meses e, por fim, anualmente. Esse monitoramento deve incluir, pelo menos, testes de função tireoidiana e adrenal. Os pacientes também podem desenvolver defeitos visuais associados à fibrose do quiasma óptico. Imagens da sela túrcica e das áreas hipofisárias afetadas devem ser realizadas pelo menos a cada 2 anos por um período de 10 anos, especialmente se houver tecido tumoral residual.