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Crioglobulinemia mista e lesões renais
Última revisão: 04.07.2025

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Causas crioglobulinemia mista
Atualmente, o termo "crioglobulinemia essencial" deve ser considerado condicional, uma vez que a causa da crioglobulinemia mista está claramente estabelecida: são infecções virais. Na grande maioria dos casos, a crioglobulinemia está associada ao VHC, sendo o papel de outros vírus (Epstein-Barr, hepatite A e B) menos significativo. Em pacientes infectados pelo VHC, a frequência de detecção de crioglobulinemia varia de 34 a 54%. Na crioglobulinemia mista, marcadores de infecção pelo VHC são detectados no sangue em 63 a 76% dos casos e em crioprecipitados em 75 a 99% dos casos.
Acredita-se que o VHC estimule a proliferação de um clone específico de linfócitos B que produz fator reumatoide policlonal (IgM) ou monoclonal (IgMic). A ligação deste último no sangue ou in situ à IgG (na infecção pelo VHC, a IgG exibe as propriedades de anticorpos contra o VHC) leva à formação de crioglobulinas tipo II, cuja deposição na parede de pequenos vasos, incluindo capilares glomerulares, é acompanhada pelo consumo de componentes do complemento, induzindo danos à parede vascular e o desenvolvimento de inflamação.
Descobriu-se que o fator reumatoide IgMic monoclonal das crioglobulinas mistas tem a capacidade de se ligar à fibronectina da matriz mesangial dos glomérulos, o que explica a alta nefritogenicidade das crioglobulinas tipo II. Danos renais são observados em ambos os tipos de crioglobulinemia mista, mas no tipo II - três vezes mais frequentemente.
Ao contrário do tipo III, em que as manifestações renais são inespecíficas, o tipo II com IgMic monoclonal desenvolve glomerulonefrite com características morfológicas especiais, permitindo que seja considerada uma variante separada de glomerulonefrite - crioglobulinêmica.
Patogênese
Morfologicamente, a glomerulonefrite crioglobulinêmica é uma variante da glomerulonefrite mesangiocapilar associada quase exclusivamente à crioglobulinemia mista tipo II e caracterizada por características que a distinguem tanto da glomerulonefrite mesangiocapilar idiopática tipo I quanto da nefrite lúpica proliferativa difusa. Estas incluem:
- Infiltração maciça dos glomérulos por leucócitos, predominantemente monócitos/macrófagos, causando proliferação endocapilar pronunciada.
- A presença dos chamados trombos "intraluminais" nos capilares glomerulares – depósitos amorfos eosinofílicos PAS-positivos de tamanho variável, adjacentes à superfície interna da parede capilar e frequentemente obstruindo completamente o lúmen dos capilares. O método de imunofluorescência revelou a presença de crioglobulinas idênticas às circulantes na composição desses depósitos intracapilares. A microscopia eletrônica revela uma estrutura fibrilar ou microtubular desses depósitos, idêntica à do crioprecipitado obtido do mesmo paciente in vitro.
- Membrana basal glomerular de parede dupla devido à interposição de monócitos/macrófagos entre a membrana basal glomerular e células endoteliais ou material membranoso neoformado. A membrana basal glomerular de parede dupla é mais pronunciada na glomerulonefrite crioglobulinêmica do que na glomerulonefrite mesangiocapilar, onde resulta da interposição de células mesangiais. Cerca de 30% dos pacientes com glomerulonefrite crioglobulinêmica apresentam características de vasculite de artérias de pequeno e médio calibre, caracterizada por necrose fibrinoide e infiltração monocítica da parede vascular. A vasculite renal pode ocorrer na ausência de envolvimento glomerular e frequentemente se correlaciona com a gravidade da púrpura ou vasculite das artérias mesentéricas.
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Sintomas crioglobulinemia mista
Os sintomas da crioglobulinemia mista incluem o desenvolvimento de vasculite crioglobulinêmica, observada em 50-67% dos pacientes, em média, após 15 anos de infecção pelo VHC. A vasculite crioglobulinêmica se desenvolve mais frequentemente em mulheres, na maioria dos casos entre 40 e 50 anos de idade. Os sintomas da vasculite crioglobulinêmica são caracterizados por polimorfismo significativo. Os mais comuns são púrpura palpável na pele dos membros inferiores, às vezes com ulceração, artralgia, síndrome de Raynaud e polineuropatia periférica. Síndrome de dor abdominal (que em alguns casos leva a intervenções cirúrgicas) e hepatoesplenomegalia também são características. Síndrome de Sjögren e linfadenopatia são observadas com menos frequência.
Dano renal na crioglobulinemia mista
A glomerulonefrite é a viscerite mais comum, observada em 35-50% dos pacientes com crioglobulinemia mista. Os sintomas de crioglobulinemia mista e lesão renal geralmente aparecem vários meses ou anos após os primeiros sinais da doença (púrpura, artralgia), mas em alguns pacientes a glomerulonefrite é combinada com sintomas extrarrenais já no início da crioglobulinemia. Em casos raros, o desenvolvimento de glomerulonefrite precede outras manifestações de crioglobulinemia mista (máscara nefrítica). O processo renal se manifesta como síndrome nefrítica aguda em cerca de um quarto dos pacientes, síndrome nefrótica em 20% e mais de 50% apresentam síndrome urinária moderada, manifestada por proteinúria e eritrocitúria. Em menos de 5% dos pacientes, a glomerulonefrite desde o início adquire um curso rapidamente progressivo ou inicia-se como insuficiência renal aguda oligúrica. Pacientes com glomerulonefrite crioglobulinêmica apresentam hipertensão arterial precoce e, na maioria dos casos, grave, cujas complicações (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral) podem causar a morte dos pacientes.
A evolução da glomerulonefrite na crioglobulinemia mista é variável. Quase um terço dos pacientes, especialmente na presença de síndrome nefrítica aguda, alcança a remissão do processo renal dentro de um período de vários dias a várias semanas. Na maioria dos casos, observa-se um curso estável da nefrite com síndrome urinária mínima e função renal normal. Em 20% dos pacientes, a glomerulonefrite adquire um curso em forma de onda com recidivas frequentes da síndrome nefrítica aguda, coincidindo, em regra, com uma exacerbação da vasculite e uma recidiva dos sintomas extrarrenais. A progressão da glomerulonefrite crioglobulinêmica com o desenvolvimento de insuficiência renal terminal é raramente observada (10% dos casos), geralmente em pacientes com crioglobulinemia constantemente alta ou crescente. Acredita-se que a gravidade do dano renal na vasculite crioglobulinêmica geralmente não se correlaciona com o nível de crioglobulinemia, no entanto, no estudo da NA. Mukhina, LV Kozlovskaya estabeleceu uma alta frequência de glomerulonefrite rapidamente progressiva e síndrome nefrótica com um alto nível de crioglobulinas tipo II (mais de 1 mg/ml).
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Crioglobulinas são imunoglobulinas séricas que possuem a propriedade de precipitação reversível a frio. Dependendo da composição, existem 3 tipos de crioglobulinas.
- Crioglobulinas tipo I são imunoglobulinas monoclonais, predominantemente da classe IgM; esse tipo de crioglobulina, encontrada no mieloma múltiplo ou na doença de Waldenstrom, raramente causa danos renais.
- As crioglobulinas dos tipos II e III são mistas, pois consistem em pelo menos duas imunoglobulinas, uma das quais (IgG policlonal) atua como antígeno, e a outra, que é um anticorpo, é uma imunoglobulina ligada a ele (anti-IgG), geralmente da classe IgM, que possui atividade de fator reumatoide. A composição das crioglobulinas no tipo II inclui IgM monoclonal (contendo principalmente um tipo de cadeia leve - k), no tipo III - policlonal (contendo cadeias leves k e X).
A crioglobulinemia mista tipos II e III pode se desenvolver em diversas doenças infecciosas e autoimunes, sendo, neste caso, denominada crioglobulinemia mista secundária. Até recentemente, em cerca de 30% dos pacientes, não era possível estabelecer uma conexão entre a crioglobulinemia e outra patologia, o que levou ao surgimento do termo "crioglobulinemia essencial". A crioglobulinemia essencial foi descrita por M. Meltzer em 1966 como uma síndrome que inclui fraqueza generalizada, púrpura e artralgia (tríade de Meltzer) em combinação com crioglobulinemia tipo II.
Diagnósticos crioglobulinemia mista
Diagnóstico laboratorial da crioglobulinemia mista
O diagnóstico de crioglobulinemia mista envolve a detecção de crioglobulinas no soro sanguíneo (nível de criócrito acima de 1%). O fator reumatoide IgM é frequentemente detectado em títulos elevados. A vasculite crioglobulinêmica é caracterizada por uma diminuição da atividade hemolítica total dos componentes CH50, C4 e Clq do complemento, com um conteúdo normal de C3, diminuição típica da glomerulonefrite mesangiocapilar não crioglobulinêmica.
De grande valor diagnóstico é a detecção de marcadores da hepatite C no soro sanguíneo: anticorpos do VHC e RNA do VHC.
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Tratamento crioglobulinemia mista
Para o tratamento da glomerulonefrite crioglobulinêmica ativa (síndrome nefrítica aguda e/ou nefrótica com rápido desenvolvimento de insuficiência renal), deve ser prescrita terapia imunossupressora (uma combinação de glicocorticoides e citostáticos) e plasmaférese (crioforese).
- O tratamento da crioglobulinemia mista com glicocorticoides começa com a administração intravenosa de doses ultra-altas (1 g de metilprednisolona) por 3 dias, seguida de uma transição para a administração oral de prednisolona a 1 mg/kg de peso corporal por dia durante 4 semanas, após o que a dose do medicamento é gradualmente reduzida para uma dose de manutenção, que é mantida por vários meses. A ciclofosfamida é prescrita na dose de 2 mg/kg de peso corporal por dia durante pelo menos 4 meses ou como pulsoterapia a 800-1000 mg por via intravenosa em intervalos de 3-4 semanas até o alívio das síndromes nefríticas ou nefróticas agudas. A dose de ciclofosfamida depende do estado da função renal: se o conteúdo de creatinina no sangue for superior a 450 μmol/l, é reduzido em 50%.
- A plasmaférese ou crioaférese é realizada 3 vezes por semana durante 2 a 3 semanas apenas em combinação com terapia imunossupressora ativa, o que ajuda a evitar o desenvolvimento da síndrome de rebote, que é possível após o término dos procedimentos devido ao aumento do criócrito.
Atualmente, a abordagem para o tratamento da vasculite crioglobulinêmica, incluindo glomerulonefrite, mudou, o que foi facilitado pela identificação de uma ligação entre a crioglobulinemia e a infecção pelo VHC. Acredita-se que o tratamento etiotrópico da crioglobulinemia mista, visando a erradicação do vírus, levará ao desaparecimento da crioglobulinemia e das manifestações clínicas da vasculite por ela causada. Para tanto, recomenda-se a prescrição de medicamentos com interferon alfa como monoterapia ou em combinação com ribavirina. De preferência, o tratamento de longo prazo (por 12 meses) com medicamentos com interferon alfa na dose de 5 milhões de UI por dia em combinação com ribavirina (1000-1200 mg/dia).
Vários estudos sobre a eficácia de medicamentos antivirais na vasculite crioglobulinêmica associada ao VHC mostraram que eles melhoram o curso do processo cutâneo, levam à eliminação de marcadores do VHC, à diminuição do nível de criócrito e ao aumento de CH-50, mas não afetam a atividade da glomerulonefrite e não impedem sua progressão.
Além disso, o efeito positivo foi de curta duração. A descontinuação da terapia resultou em recidivas de viremia e foi acompanhada por uma alta frequência de exacerbações de vasculite crioglobulinêmica nos 3 a 6 meses seguintes. Nesse sentido, recomenda-se terapia antiviral para pacientes com nefrite crioglobulinêmica associada ao VHC com síndrome urinária grave sem disfunção renal ou com sinais iniciais de insuficiência renal. Pacientes com nefrite crioglobulinêmica ativa associada ao VHC, manifestada por síndromes nefríticas ou nefróticas agudas e insuficiência renal de progressão rápida, recebem indicação para glicocorticoides e citostáticos em combinação com plasmaférese.
Previsão
Existem 2 grupos de critérios prognósticos para glomerulonefrite crioglobulinêmica associada ao vírus da hepatite C: clínicos e morfológicos.
- Os fatores clínicos de prognóstico desfavorável da crioglobulinemia mista incluem idade acima de 50 anos, sexo masculino, combinação de infecção por HBV e HCV, sinais de replicação viral, cirrose hepática, púrpura cutânea recorrente, hipertensão arterial, concentração de creatinina sanguínea superior a 130 μmol/l no início da doença, hipocomplementemia, nível de criócrito superior a 10%.
- Sinais morfológicos de nefrite, como trombos intracapilares, infiltração monocítica grave dos glomérulos e vasculite aguda das artérias intrarrenais, estão associados a um prognóstico desfavorável de crioglobulinemia mista.