Anemia hemolítica em crianças

A anemia hemolítica em crianças representa cerca de 5,3% das outras doenças do sangue e 11,5% das condições anêmicas. As formas hereditárias de doenças predominam na estrutura das anemias hemolíticas.

A anemia hemolítica é um grupo de doenças cuja principal característica é o aumento da destruição de hemácias devido à redução de sua vida útil. Sabe-se que a vida útil normal das hemácias é de 100 a 120 dias; cerca de 1% das hemácias são removidas do sangue periférico diariamente e substituídas por um número igual de novas células provenientes da medula óssea. Esse processo cria um equilíbrio dinâmico em condições normais, garantindo um número constante de hemácias no sangue. Com a redução da vida útil das hemácias, sua destruição no sangue periférico é mais intensa do que sua formação na medula óssea e liberação no sangue periférico. Em resposta à redução da vida útil das hemácias, a atividade da medula óssea aumenta de 6 a 8 vezes, o que é confirmado pela reticulocitose no sangue periférico. A reticulocitose contínua em combinação com algum grau de anemia ou mesmo um nível de hemoglobina estável pode indicar a presença de hemólise.

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O que causa anemia hemolítica?

Hemoglobinúria aguda

1. Transfusão de sangue incompatível
2. Medicamentos e agentes químicos
   1. Medicamentos que causam anemia hemolítica crônica: fenil-hidrazina, sulfonas, fenacetina, acetanilida (altas doses) Produtos químicos: nitrobenzeno, toxinas de chumbo: picadas de cobra e aranha
   2. Causando anemia hemolítica periodicamente:
      1. Associados à deficiência de G6PD: antimaláricos (primaquina); antipiréticos (aspirina, fenacetina); sulfonamidas; nitrofuranos; vitamina K; naftaleno; favismo
      2. Associado à HbZurich: sulfonamidas
      3. Em caso de hipersensibilidade: quinina; quinidina; ácido para-aminosalicílico; fenacetina
3. Infecções
   1. bacteriana: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasita: malária
4. Queimaduras
5. Mecânico (por exemplo, válvulas artificiais)

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Hemoglobinúria crônica

1. Hemoglobinúria paroxística fria; sífilis;
2. Hemoglobinúria paroxística noturna idiopática
3. hemoglobinúria de março
4. Na hemólise causada por aglutininas frias

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Patogênese da anemia hemolítica

Pacientes com anemia hemolítica com hiperplasia compensatória do gérmen eritroide podem apresentar periodicamente as chamadas crises aplásticas (regeneradoras), caracterizadas por insuficiência grave da medula óssea com lesão predominante do gérmen eritroide. Em uma crise aplástica, observa-se uma diminuição acentuada do número de reticulócitos, até seu desaparecimento completo do sangue periférico. A anemia pode evoluir rapidamente para uma forma grave e com risco de vida, visto que mesmo a compensação parcial do processo é impossível devido à vida útil reduzida dos eritrócitos. As crises são complicações potencialmente perigosas e fatais em qualquer processo hemolítico.

Hemólise é a difusão da hemoglobina dos eritrócitos. Quando os eritrócitos "antigos" são destruídos no baço, fígado e medula óssea, a hemoglobina é liberada, ligando-se às proteínas plasmáticas haptoglobina, hemopexina e albumina. Esses compostos complexos são posteriormente capturados pelos hepatócitos. A haptoglobina é sintetizada no fígado e pertence à classe das alfa- ₂ -globulinas. Durante a hemólise, forma-se um complexo hemoglobina-haptoglobina, que não penetra a barreira glomerular dos rins, proporcionando proteção contra danos aos túbulos renais e contra a perda de ferro. Os complexos hemoglobina-haptoglobina são removidos do leito vascular pelas células do sistema reticuloendotelial. A haptoglobina é um indicador valioso do processo hemolítico; na hemólise grave, o consumo de haptoglobina excede a capacidade do fígado de sintetizá-la, o que reduz significativamente seu nível sérico.

A bilirrubina é um produto do catabolismo do heme. Sob a influência da heme oxigenase, presente nos macrófagos do baço, fígado e medula óssea, a ponte α-metina do núcleo tetrapirrol é rompida no heme, o que leva à formação da verdohemoglobina. No estágio seguinte, o ferro é separado e a biliverdina é formada. Sob a influência da biliverdina redutase citoplasmática, a biliverdina é convertida em bilirrubina. A bilirrubina livre (não conjugada) liberada pelos macrófagos, ao entrar na corrente sanguínea, liga-se à albumina, que a transporta para os hepatócitos. No fígado, a albumina é separada da bilirrubina e, no hepatócito, a bilirrubina não conjugada liga-se ao ácido glicurônico, formando-se o monoglicuronídeo de bilirrubina (MGB). O MGB é excretado na bile, onde é convertido em diglicuronídeo de bilirrubina (DBG). A DBG é excretada da bile para o intestino, onde é reduzida ao pigmento incolor urobilinogênio sob a influência da microflora e, em seguida, à estercobilina pigmentada. Durante a hemólise, o conteúdo de bilirrubina livre (não conjugada, indireta) no sangue aumenta acentuadamente. A hemólise promove o aumento da excreção de pigmentos heme na bile. Já a partir do 4º ano de vida, cálculos pigmentares constituídos por bilirrubinato de cálcio podem se formar em crianças. Em todos os casos de colelitíase pigmentar em crianças, é necessário excluir a possibilidade de um processo hemolítico crônico.

Se a quantidade de hemoglobina livre no plasma exceder a capacidade de ligação da haptoglobina à hemoglobina de reserva, e o fluxo de hemoglobina dos eritrócitos hemolisados no leito vascular continuar, ocorre hemoglobinúria. O aparecimento de hemoglobina na urina confere-lhe uma coloração escura (cor de cerveja escura ou de uma solução forte de permanganato de potássio). Isso se deve ao conteúdo de hemoglobina e meta-hemoglobina, formados durante a retenção da urina, bem como aos produtos de degradação da hemoglobina – hemossiderina e urobilina.

Dependendo da localização, costuma-se distinguir as variantes de hemólise intracelular e intravascular. Na hemólise intracelular, a destruição dos eritrócitos ocorre nas células do sistema reticuloendotelial, principalmente no baço e, em menor extensão, no fígado e na medula óssea. Clinicamente, observam-se icterícia cutânea e esclerótica, esplenomegalia e hepatomegalia. Há um aumento significativo nos níveis de bilirrubina indireta e uma diminuição nos níveis de haptoglobina.

Na hemólise intravascular, a destruição dos glóbulos vermelhos ocorre diretamente na corrente sanguínea. Os pacientes apresentam febre, calafrios e dores de diversas localizações. A icterícia cutânea e esclerótica é moderada e a esplenomegalia não é típica. A concentração de hemoglobina livre no plasma aumenta acentuadamente (o soro sanguíneo torna-se marrom quando em repouso devido à formação de meta-hemoglobina), o nível de haptoglobina diminui significativamente até sua completa ausência, ocorre hemoglobinúria, que pode causar insuficiência renal aguda (obstrução dos túbulos renais por detritos), e pode desenvolver-sea síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID ). A partir do 7º dia do início da crise hemolítica, a hemossiderina é detectada na urina.

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Fisiopatologia da anemia hemolítica

A membrana dos glóbulos vermelhos senescentes sofre destruição gradual, sendo eliminados da corrente sanguínea pelas células fagocíticas do baço, fígado e medula óssea. A destruição da hemoglobina ocorre nessas células e hepatócitos por meio do sistema de oxigenação, com a preservação (e subsequente reutilização) do ferro e a degradação do heme em bilirrubina por meio de uma série de transformações enzimáticas com reutilização de proteínas.

Aumento da bilirrubina não conjugada (indireta) e icterícia ocorrem quando a conversão de hemoglobina em bilirrubina excede a capacidade do fígado de formar glicuronídeo de bilirrubina e excretá-lo com a bile. O catabolismo da bilirrubina causa aumento de estercobilina nas fezes e de urobilinogênio na urina e, às vezes, a formação de cálculos biliares.

Anemia hemolítica

Mecanismo

Doença

Anemias hemolíticas associadas à anormalidade intrínseca dos glóbulos vermelhos

Anemias hemolíticas hereditárias associadas a distúrbios estruturais ou funcionais da membrana dos glóbulos vermelhos	Porfiria eritropoiética congênita. Eliptocitose hereditária. Esferocitose hereditária.
Anemias hemolíticas adquiridas associadas a distúrbios estruturais ou funcionais da membrana dos eritrócitos	Hipofosfatemia. Hemoglobinúria paroxística noturna. Estomatocitose
Anemias hemolíticas associadas ao comprometimento do metabolismo dos glóbulos vermelhos	Defeito na enzima da via de Embden-Meyerhof. Deficiência de G6PD.
Anemias associadas à síntese prejudicada de globina	Transporte de Hb anormal estável (CS-CE). Anemia falciforme. Talassemia

Anemias hemolíticas associadas a influências externas

Hiperatividade do sistema reticuloendotelial	Hiperesplenismo
Anemias hemolíticas relacionadas a anticorpos	Anemias hemolíticas autoimunes: com anticorpos quentes; com anticorpos frios; hemoglobinúria paroxística fria
Anemias hemolíticas associadas à exposição a agentes infecciosos	Plasmodium. Bartonella spp
Anemias hemolíticas associadas a traumas mecânicos	Anemias causadas pela destruição de glóbulos vermelhos quando eles entram em contato com uma válvula cardíaca protética. Anemia induzida por trauma. Hemoglobinúria de março

A hemólise ocorre principalmente extravascularmente nas células fagocíticas do baço, fígado e medula óssea. O baço normalmente contribui para a redução da sobrevida dos glóbulos vermelhos, destruindo glóbulos vermelhos anormais e aqueles com anticorpos quentes em sua superfície. Um baço aumentado pode sequestrar até mesmo glóbulos vermelhos normais. Glóbulos vermelhos com anormalidades graves e aqueles com anticorpos frios ou complemento (C3) em sua superfície de membrana são destruídos na corrente sanguínea ou no fígado, onde as células destruídas podem ser efetivamente removidas.

A hemólise intravascular é rara e resulta em hemoglobinúria quando a quantidade de hemoglobina liberada no plasma excede a capacidade de ligação da hemoglobina às proteínas (por exemplo, a haptoglobina, que normalmente está presente no plasma em uma concentração de cerca de 1,0 g/L). A hemoglobina não ligada é reabsorvida pelas células tubulares renais, onde o ferro é convertido em hemossiderina, parte da qual é assimilada para reutilização e parte é excretada na urina quando as células tubulares estão sobrecarregadas.

A hemólise pode ser aguda, crônica ou episódica. A hemólise crônica pode ser complicada por crise aplástica (falha temporária da eritropoiese), mais frequentemente como resultado de infecção, geralmente causada por parvovírus.

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Sintomas de anemia hemolítica

A anemia hemolítica, independentemente das causas diretas da hemólise, apresenta três períodos: o período de crise hemolítica, o período de subcompensação da hemólise e o período de compensação da hemólise (remissão). A crise hemolítica é possível em qualquer idade e é mais frequentemente desencadeada por doenças infecciosas, vacinação, resfriamento ou uso de medicamentos, mas também pode ocorrer sem motivo aparente. Durante o período de crise, a hemólise aumenta acentuadamente e o corpo não consegue repor rapidamente o número necessário de hemácias e converter o excesso de bilirrubina indireta em direta. Assim, a crise hemolítica inclui intoxicação por bilirrubina e síndrome anêmica.

Os sintomas da anemia hemolítica, e mais especificamente da síndrome de intoxicação por bilirrubina, são caracterizados por icterícia da pele e das mucosas, náuseas, vômitos, dor abdominal, tontura, dores de cabeça, febre e, em alguns casos, comprometimento da consciência e convulsões. A síndrome anêmica é caracterizada por pele e mucosas pálidas, bordas cardíacas dilatadas, tons abafados, taquicardia, sopro sistólico no ápice, falta de ar, fraqueza e tontura. A hemólise intracelular é caracterizada por hepatoesplenomegalia, enquanto a hemólise intravascular ou mista é caracterizada por uma alteração na coloração da urina devido à hemoglobinúria.

Durante uma crise hemolítica, as seguintes complicações da anemia hemolítica são possíveis: insuficiência cardiovascular aguda (choque anêmico), síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID), crise de regeneração, insuficiência renal aguda e síndrome do "espessamento biliar". O período de subcompensação da hemólise também é caracterizado pelo aumento da atividade do germe eritroide da medula óssea e do fígado, mas apenas na medida em que não leva à compensação das principais síndromes. Nesse sentido, o paciente pode apresentar sintomas clínicos moderados: palidez, pele e mucosas subictéricas, aumento leve (ou acentuado, dependendo da forma da doença) do fígado e/ou baço. Flutuações no número de eritrócitos do limite inferior da norma para 3,5-3,2 x 1012 ^/ l e, consequentemente, hemoglobina na faixa de 120-90 g/l, bem como hiperbilirrubinemia indireta de até 25-40 μmol/l são possíveis. Durante o período de compensação da hemólise, a intensidade da destruição dos eritrócitos é significativamente reduzida, a síndrome anêmica cessa completamente devido à hiperprodução de eritrócitos no broto eritroide da medula óssea, enquanto o conteúdo de reticulócitos permanece constantemente aumentado. Ao mesmo tempo, o trabalho ativo do fígado para converter a bilirrubina indireta em direta garante a redução dos níveis de bilirrubina para o normal.

Assim, os dois principais mecanismos patogênicos que determinam a gravidade do quadro do paciente durante uma crise hemolítica são interrompidos no período de compensação devido ao aumento da função da medula óssea e do fígado. Nesse período, a criança não apresenta manifestações clínicas de anemia hemolítica. Durante o período de compensação da hemólise, complicações como hemossiderose de órgãos internos, discinesia biliar e patologia esplênica (infartos, rupturas subcapsulares, síndrome do hiperesplenismo) também são possíveis.

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Estrutura das anemias hemolíticas

Atualmente, é geralmente aceito distinguir entre formas hereditárias e adquiridas de anemia hemolítica.

Entre as anemias hemolíticas hereditárias, dependendo da natureza do dano eritrocitário, existem formas associadas à violação da membrana eritrocitária (estrutura proteica da membrana prejudicada ou lipídios da membrana prejudicados); formas associadas à atividade prejudicada das enzimas eritrocitárias (ciclo das pentoses fosfato, glicólise, metabolismo da glutationa, etc.) e formas associadas à estrutura ou síntese prejudicada da hemoglobina. Nas anemias hemolíticas hereditárias, a redução da expectativa de vida dos eritrócitos e a hemólise prematura são determinadas geneticamente: existem 16 síndromes com herança dominante, 29 com herança recessiva e 7 fenótipos hereditários ligados ao cromossomo X. As formas hereditárias predominam na estrutura das anemias hemolíticas.

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Anemias hemolíticas adquiridas

Nas anemias hemolíticas adquiridas, a vida útil dos glóbulos vermelhos diminui sob a influência de vários fatores, por isso são classificadas de acordo com o princípio da especificação dos fatores causadores da hemólise. São anemias associadas à influência de anticorpos (imunes), com danos mecânicos ou químicos à membrana dos glóbulos vermelhos, destruição dos glóbulos vermelhos por um parasita ( malária ), deficiência de vitaminas (deficiência de vitamina E), com alteração na estrutura das membranas causada por mutação somática ( hemoglobinúria paroxística noturna ).

Além dos sinais mencionados, comuns a todas as anemias hemolíticas, existem sintomas patognomônicos para uma forma específica da doença. Cada forma hereditária de anemia hemolítica possui seus próprios sinais diagnósticos diferenciais. O diagnóstico diferencial entre as diferentes formas de anemia hemolítica deve ser realizado em crianças com mais de um ano de idade, pois nessa época as características anatômicas e fisiológicas típicas do sangue de crianças pequenas desaparecem: macrocitose fisiológica, flutuações no número de reticulócitos, predominância de hemoglobina fetal e um limite relativamente baixo da estabilidade osmótica mínima dos eritrócitos.

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Anemias hemolíticas hereditárias

Anemias hemolíticas hereditárias associadas a um distúrbio da membrana dos glóbulos vermelhos (membranopatias)

As membranopatias são caracterizadas por um defeito hereditário na estrutura das proteínas da membrana ou um distúrbio dos lipídios da membrana dos eritrócitos. São herdadas de forma autossômica dominante ou augossomal recessiva.

A hemólise geralmente é localizada intracelularmente, ou seja, a destruição dos glóbulos vermelhos ocorre principalmente no baço e, em menor extensão, no fígado.

Classificação das anemias hemolíticas associadas a danos na membrana dos glóbulos vermelhos:

1. Perturbação da estrutura da proteína da membrana dos eritrócitos
   1. microesferocitose hereditária;
   2. eliptocitose hereditária;
   3. estomatocitose hereditária;
   4. piropoiquilocitose hereditária.
2. Ruptura dos lipídios da membrana dos eritrócitos
   1. acantocitose hereditária;
   2. anemia hemolítica hereditária devido à deficiência da atividade da lecitina-colesterol aciltransferase;
   3. anemia hemolítica não esferocítica hereditária causada por aumento de fosfatidilcolina (lecitina) na membrana dos eritrócitos;
   4. picnocitose infantil.

Perturbação da estrutura da proteína da membrana dos eritrócitos

Formas raras de anemia hereditária causadas por um distúrbio na estrutura das proteínas da membrana dos glóbulos vermelhos

A hemólise nessas formas de anemia ocorre intracelularmente. A anemia hemolítica apresenta graus variados de gravidade – de leve a grave, exigindo transfusões de sangue. Palidez da pele e das mucosas, icterícia, esplenomegalia e possível desenvolvimento de colelitíase são observados.

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Diagnóstico de anemia hemolítica

Suspeita-se de hemólise em pacientes com anemia e reticulocitose, especialmente na presença de esplenomegalia, bem como outras possíveis causas de hemólise. Se houver suspeita de hemólise, um esfregaço de sangue periférico é examinado e os níveis séricos de bilirrubina, LDH e ALT são determinados. Se esses exames não apresentarem resultados, são determinados os níveis de hemossiderina, hemoglobina urinária e haptoglobina sérica.

Na hemólise, pode-se presumir a presença de alterações morfológicas nas hemácias. A mais típica para hemólise ativa é a esferocitose eritrocitária. Fragmentos de hemácias (esquistócitos) ou eritrofagocitose em esfregaços sanguíneos sugerem a presença de hemólise intravascular. Na esferocitose, há um aumento no índice MCHC. A presença de hemólise pode ser suspeitada por um aumento nos níveis séricos de LDH e bilirrubina indireta com um valor normal de ALT e a presença de urobilinogênio urinário. A hemólise intravascular é presumida pela detecção de um baixo nível de haptoglobina sérica, mas este indicador pode ser reduzido na disfunção hepática e aumentado na presença de inflamação sistêmica. A hemólise intravascular também é presumida pela detecção de hemossiderina ou hemoglobina na urina. A presença de hemoglobina na urina, bem como hematúria e mioglobinúria, é determinada por um teste de benzidina positivo. O diagnóstico diferencial de hemólise e hematúria é possível com base na ausência de hemácias na microscopia de urina. A hemoglobina livre, ao contrário da mioglobina, pode apresentar coloração marrom no plasma, o que é evidente após a centrifugação do sangue.

Alterações morfológicas nos eritrócitos na anemia hemolítica

Morfologia	Razões
Esferócitos	Hemácias transfundidas, anemia hemolítica por anticorpos quentes, esferocitose hereditária
Esquistócitos	Microangiopatia, próteses intravasculares
Em forma de alvo	Hemoglobinopatias (Hb S, C, talassemia), patologia hepática
Em forma de foice	Anemia falciforme
Células aglutinadas	Doença da aglutinina fria
Corpos Heinz	Ativação da peroxidação, Hb instável (por exemplo, deficiência de G6PD)
Hemácias nucleadas e basofilia	Talassemia beta maior
Acantócitos	Anemia de células estimuladas

Embora a presença de hemólise possa ser determinada por esses testes simples, o critério decisivo é a determinação da vida útil dos glóbulos vermelhos por meio de testes com um traçador radioativo, como o ⁵¹ Cr. A determinação da vida útil dos glóbulos vermelhos marcados pode revelar a presença de hemólise e o local de sua destruição. No entanto, esse teste raramente é utilizado.

Quando a hemólise é detectada, é necessário estabelecer a doença que a provocou. Uma maneira de limitar a busca diferencial por anemia hemolítica é analisar os fatores de risco do paciente (por exemplo, localização geográfica do país, hereditariedade, doenças preexistentes), identificar esplenomegalia, determinar o teste direto de antiglobulina (Coombs) e estudar o esfregaço sanguíneo. A maioria das anemias hemolíticas apresenta desvios em uma dessas variantes, o que pode direcionar a busca posterior. Outros exames laboratoriais que podem auxiliar na determinação da causa da hemólise são a eletroforese quantitativa de hemoglobina, o teste enzimático eritrocitário, a citometria de fluxo, a determinação de crioaglutininas, a resistência osmótica eritrocitária, a hemólise ácida e o teste de glicose.

Embora certos exames possam ajudar a diferenciar a hemólise intravascular da extravascular, fazer essas distinções pode ser difícil. Durante a destruição intensa de hemácias, ambos os mecanismos ocorrem, embora em graus variados.

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Tratamento da anemia hemolítica

O tratamento da anemia hemolítica depende do mecanismo específico da hemólise. Hemoglobinúria e hemossiderinúria podem exigir terapia de reposição de ferro. A terapia transfusional prolongada resulta em extensa deposição de ferro, exigindo terapia quelante. A esplenectomia pode ser eficaz em alguns casos, especialmente quando o sequestro esplênico é a causa primária da destruição de hemácias. A esplenectomia deve ser adiada por 2 semanas após a administração das vacinas pneumocócica, meningocócica e Haemophilus influenzae, se possível.

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