Esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Schoffar)

Esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Chauffard) é uma anemia hemolítica baseada em distúrbios estruturais ou funcionais de proteínas de membrana, ocorrendo com hemólise intracelular.

O terapeuta alemão O. Minkowski (1900) foi o primeiro a descrever a anemia hemolítica familiar; MA Chauffard (1907), terapeuta francês, descobriu uma diminuição na resistência dos eritrócitos e o aumento associado da hemólise nos pacientes.

A doença é disseminada, com incidência de 1:5.000 na população. É transmitida de forma autossômica dominante; cerca de 25% dos casos são esporádicos, causados pelo surgimento de uma nova mutação.

É mais comum entre moradores do norte da Europa, onde a prevalência da doença é de 1 em cada 5.000 habitantes.

A herança autossômica dominante ocorre em aproximadamente 75% dos casos. A gravidade da anemia e o grau de esferocitose podem variar entre os membros da família. Em 25% dos casos, não há histórico familiar. Em alguns pacientes, as alterações nos parâmetros laboratoriais são mínimas, o que sugere um padrão de herança autossômica recessiva, enquanto outros casos são resultado de mutações espontâneas.

Como a doença de Minkowski-Chauffard se desenvolve?

Associada a um defeito hereditário da membrana eritrocitária, caracterizada pela deficiência de certas proteínas estruturais (espectrinas, anquirinas, actinas). Essas proteínas servem para manter a forma bicôncava dos eritrócitos e, ao mesmo tempo, permitir que se deformem ao passar por capilares estreitos. Há uma deficiência parcial isolada de espectrina, uma deficiência combinada de espectrina e anquirina (30-60% dos casos), uma deficiência parcial da proteína banda 3 (15-40% dos casos), uma deficiência da proteína 4.2 e outras proteínas menos significativas. A deficiência dessas proteínas leva à desestabilização da estrutura lipídica da membrana eritrocitária, e o funcionamento da bomba de sódio-potássio da membrana é interrompido. A permeabilidade do eritrócito aos íons sódio aumenta. Ao entrar na célula, o sódio arrasta água consigo. Ao inchar, o eritrócito adquire uma forma esférica – a mais vantajosa energeticamente. Nesse caso, seu diâmetro diminui, mas sua espessura aumenta. Tal eritrócito, devido à estrutura alterada da membrana, não é capaz de se transformar ao passar pelos pequenos espaços intersinusoidais do baço, onde a concentração de glicose e colesterol é reduzida, o que contribui para um inchaço ainda maior do eritrócito. Essa passagem é acompanhada pelo descolamento de estruturas lipídicas. O eritrócito torna-se cada vez mais defeituoso e pequeno. Tal eritrócito é percebido pelos macrófagos do baço como estranho, capturado e destruído. Assim, ocorre a hemólise intracelular. A vida útil dos eritrócitos é drasticamente reduzida (para 12 a 14 dias) devido ao seu desgaste severo, uma vez que mais energia é necessária para remover os íons de sódio da célula, que entram na célula em excesso. A eritroforese compensatória na medula óssea aumenta. Como resultado da hemólise, a quantidade de bilirrubina indireta no sangue aumenta, mas não há um aumento acentuado, pois o fígado aumenta significativamente sua atividade funcional: aumenta a formação de bilirrubina direta, resultando em aumento de sua concentração na bile e de seu conteúdo nos ductos biliares. Nesse caso, cálculos de bilirrubina são frequentemente formados na vesícula biliar e nos ductos biliares - desenvolve-se colelitíase. Como consequência, pode ocorrer icterícia obstrutiva: a quantidade de estercobilinogênio e o conteúdo de urobilina aumentam. Após os 10 anos de idade, cálculos biliares são encontrados em metade dos pacientes que não foram submetidos à esplenectomia.

Patogênese da esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Chauffard)

Sintomas da doença de Minkowski-Chauffard

A gravidade e a diversidade do quadro clínico são determinadas pelo tipo de proteína estrutural ausente na membrana eritrocitária (a deficiência da cadeia α da espectrina é herdada de forma autossômica dominante e é leve, enquanto a deficiência da cadeia beta causa uma doença grave herdada de forma autossômica recessiva). Em metade dos casos, a esferocitose hereditária se manifesta já no período neonatal, imitando o quadro de doença hemolítica do recém-nascido ou hiperbilirrubinemia conjugativa prolongada. O quadro clínico de uma crise hemolítica consiste em uma tríade de sintomas: palidez, icterícia, esplenomegalia. As crises podem ser provocadas por doenças infecciosas, uso de vários medicamentos, mas também podem ser espontâneas. No período intercrise, os pacientes não se queixam, mas seu baço aumentado é sempre palpável. Quanto mais grave a doença, mais pronunciadas são certas características fendtípicas, a saber: crânio em torre, palato gótico, ponte nasal larga, grandes espaços entre os dentes. Essas alterações no tecido ósseo estão associadas à hiperplasia compensatória da medula óssea (germe eritroide) e, consequentemente, à osteoporose dos ossos planos. Dependendo da gravidade da esferocitose hereditária, o grau de expressão dos sintomas clínicos pode variar. Às vezes, a icterícia pode ser o único sintoma pelo qual o paciente consulta um médico. É a esses indivíduos que se aplica a famosa expressão de M. A. Chauffard: "Eles estão mais ictéricos do que doentes". Além dos sinais clássicos típicos da doença, existem formas de esferocitose hereditária, nas quais a anemia hemolítica pode ser tão bem compensada que o paciente só toma conhecimento da doença após um exame adequado.

Sintomas de esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Chauffard)

Complicações da doença de Minkowski-Chauffard

A complicação mais comum da esferocitose hereditária é o desenvolvimento de colelitíase devido a um distúrbio do metabolismo da bilirrubina. Frequentemente, o desenvolvimento de icterícia mecânica na colelitíase é confundido com uma crise hemolítica. Na presença de cálculos na vesícula biliar, a colecistectomia é indicada em conjunto com a esplenectomia. A realização isolada de colecistectomia é inadequada, pois a hemólise contínua, mais cedo ou mais tarde, levará à formação de cálculos nos ductos biliares.

A formação de úlceras tróficas é uma complicação bastante rara que ocorre em crianças. As úlceras ocorrem devido à destruição dos glóbulos vermelhos, o que resulta em trombose dos vasos sanguíneos e desenvolvimento de isquemia.

Muito raramente, ocorrem as chamadas crises aplásticas ou arregenerativas, quando o aumento da hemólise não é acompanhado por aumento da eritropoiese por vários dias. Como resultado, os reticulócitos desaparecem do sangue, a anemia aumenta rapidamente e os níveis de bilirrubina indireta caem. Atualmente, o principal papel etiológico nessa complicação é atribuído ao parvovírus (B 19).

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Como reconhecer a esferocitose hereditária?

O diagnóstico desta doença é bastante simples. Os seguintes sinais tornam o diagnóstico de esferocitose hereditária inquestionável: icterícia, deformação do crânio facial, baço aumentado, esferocitose dos eritrócitos, sua resistência osmótica reduzida, reticulocitose alta. Uma anamnese completa desempenha um papel importante no estabelecimento do diagnóstico correto. Como regra, sintomas semelhantes podem ser encontrados em um dos pais do paciente, embora sua gravidade possa ser diferente (por exemplo, icterícia periódica da esclera). Em casos raros, os pais são completamente saudáveis. As dificuldades diagnósticas são frequentemente causadas pela colelitíase, que geralmente acompanha a microesferocitose hereditária (devido à formação de cálculos de bilirrubina nos ductos biliares e na vesícula biliar). A bilirrubinemia indireta, característica da hemólise, é substituída pela bilirrubinemia direta na colelitíase - ocorre icterícia obstrutiva. Dor na região da vesícula biliar e algum aumento do fígado são sinais comuns na microesferocitose hereditária. Frequentemente, por muitos anos, os pacientes são erroneamente considerados portadores de uma doença do trato biliar ou do fígado. Um dos motivos para o diagnóstico incorreto neste caso é a falta de informações sobre os reticulócitos.

O diagnóstico laboratorial inclui uma série de estudos.

Exame de sangue clínico - anemia hiperregenerativa normocrômica e microesferocitose de eritrócitos são determinados. Durante a crise, pode haver leucocitose neutrofílica com desvio para a esquerda. Um aumento na VHS é característico.

A análise bioquímica do sangue revela um aumento na bilirrubina indireta, ferro sérico e LDH.

É necessário estudar a resistência osmótica dos eritrócitos em soluções de cloreto de sódio de várias concentrações. Na esferocitose hereditária, observa-se uma diminuição da resistência osmótica mínima, quando a hemólise dos eritrócitos menos resistentes começa já em uma concentração de cloreto de sódio de 0,6-0,7% (a norma é 0,44-0,48%). A resistência máxima pode ser aumentada (a norma é 0,28-0,3%). Entre os pacientes com esferocitose hereditária, existem indivíduos que, apesar das alterações óbvias na morfologia dos eritrócitos, em condições normais, apresentam resistência osmótica normal dos eritrócitos. Nesses casos, é necessário estudá-la após uma incubação preliminar de 24 horas dos eritrócitos.

As características morfológicas dos eritrócitos na esferocitose hereditária incluem formato esférico (esferócitos), diminuição do diâmetro (o diâmetro médio de um eritrócito é < 6,4 μm) e aumento da espessura (2,5-3 μm com uma norma de 1,9-2,1 μm), com um volume médio de eritrócitos geralmente normal. Nesse sentido, na maioria das células, não é visível nenhuma claridade central, visto que o eritrócito muda de bicôncavo para esférico.

O conteúdo de hemoglobina nos eritrócitos permanece dentro da norma fisiológica ou ligeiramente superior. O índice de cor é próximo de 1,0. A curva eritrocitométrica de Price-Jones está alongada, deslocada para a esquerda.

A punção da medula óssea não é obrigatória. É realizada apenas em casos pouco claros. O mielograma deve mostrar irritação compensatória da linha hematopoiética eritroide.

Para o diagnóstico diferencial com anemias hemolíticas imunes, é necessário realizar o teste de Coombs. Na esferocitose hereditária, é negativo.

A eletroforese de proteínas da membrana dos eritrócitos em combinação com a determinação quantitativa de proteínas permite uma confirmação definitiva e confiável do diagnóstico de esferocitose hereditária.

Diagnóstico diferencial

Esferocitose de eritrócitos e outros sinais de hemólise (icterícia, aumento do baço, reticulocitose) também são encontrados em anemias hemolíticas autoimunes. No entanto, diferentemente da microesferocitose hereditária, estas últimas não apresentam alterações nos ossos do crânio ou sinais de microesferocitose hereditária em nenhum dos pais; nas primeiras manifestações clínicas de hemólise autoimune, não há aumento significativo do baço ou dor na vesícula biliar, mas a anisocitose e a poiquilocitose de eritrócitos são mais pronunciadas do que na microesferocitose. Em casos duvidosos, é necessário realizar o teste de Coombs, que é positivo (teste direto) na maioria dos casos de anemia hemolítica autoimune e negativo na microesferocitose hereditária.

Diagnóstico de esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Chauffard)

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Tratamento da doença de Minkowski-Chauffard

O tratamento durante uma crise hemolítica consiste na terapia de reposição com hemácias quando a hemoglobina cai abaixo de 70 g/l. Em alguns casos, a terapia de infusão é necessária para fins de desintoxicação. Com níveis elevados de bilirrubina, o tratamento com albumina é indicado. Durante o período sem crise, o tratamento com medicamentos coleréticos deve ser realizado. No caso de um curso grave da doença em combinação com um atraso no desenvolvimento físico, acompanhado por crises frequentes que exigem terapia de reposição constante, a esplenectomia é indicada. Além disso, a indicação para esplenectomia é o desenvolvimento de hiperesplenismo. A esplenectomia não cura esta patologia, mas após a remoção do baço, a principal plataforma para a destruição das hemácias desaparece e sua vida útil é prolongada. Como regra, as crises hemolíticas não se repetem em crianças com baço removido. Existem também aspectos negativos da esplenectomia. A remoção do baço tem um efeito negativo na reatividade imunológica do corpo da criança, ocorrendo uma diminuição da atividade fagocitária dos leucócitos e aumentando a suscetibilidade a infecções parasitárias, fúngicas e virais. Acredita-se que a remoção do baço leve ao desenvolvimento da síndrome do hipoesplenismo, que se manifesta por diminuição da vitalidade, labilidade mental e diminuição da capacidade de trabalho. Os potenciais fatores de risco para a esplenectomia são dificuldades técnicas durante a cirurgia em pacientes com órgãos de grande porte, o desenvolvimento de sangramento durante e após a cirurgia, bem como complicações infecciosas e sépticas. Há casos de infecções bacterianas fatais no pós-operatório tardio em crianças submetidas à esplenectomia com menos de 5 anos de idade. Por isso, a esplenectomia com menos de 5 anos não é recomendada. A preparação para a esplenectomia inclui a introdução de vacinas pneumocócica e meningocócica 2 semanas antes da cirurgia, glicocorticoides e IGIV. Durante os 2 anos seguintes, é indicada a administração mensal de bicilina-5. Nos últimos anos, a esplenectomia laparoscópica tem sido amplamente realizada, apresentando significativamente menos complicações cirúrgicas e pós-operatórias, deixando um defeito cosmético mínimo e permitindo reduzir o tempo de internação do paciente. Uma alternativa à esplenectomia pode ser considerada a oclusão endovascular do baço – a introdução de substâncias na artéria esplênica que causam seu espasmo e, subsequentemente, levam ao desenvolvimento de infarto esplênico. 2 a 5% do tecido após a oclusão do órgão retém o suprimento sanguíneo devido a colaterais. Isso mantém a reatividade imunológica do corpo, o que é importante para a prática pediátrica. Esta operação apresenta um número mínimo de complicações. No exterior, a embolização proximal do baço é mais frequentemente utilizada alguns dias antes da esplenectomia para reduzir o risco de complicações após a cirurgia.

Como é tratada a esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Chauffard)?

Êxodo

Em casos leves da doença, bem como em caso de esplenectomia oportuna, o resultado é favorável. O curso da esferocitose hereditária é ondulado. Após o desenvolvimento da crise, os indicadores clínicos e laboratoriais melhoram e ocorre a remissão, que pode durar de várias semanas a vários anos.