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Hepatite aguda induzida por drogas
Última revisão: 23.04.2024
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A hepatite de drogas agudas desenvolve-se apenas em uma pequena proporção de pacientes que tomam drogas e se manifesta aproximadamente 1 semana após o início do tratamento. A probabilidade de desenvolver hepatite de drogas agudas geralmente não é previsível. Não depende da dose, mas aumenta com o uso repetido do medicamento.
Isoniazida
Dano pesado no fígado foi relatado em 19 dos 2231 funcionários saudáveis, que receberam isoniazida devido a um teste positivo de tuberculina. Os sintomas da lesão apareceram no prazo de 6 meses após o início do medicamento; icterícia desenvolvida em 13 pacientes, 2 pacientes morreram.
Após a acetilação, a isoniazida é convertida em hidrazina, a partir da qual se forma um poderoso agente de acetilação sob a ação de enzimas de lise, causando necrose no fígado.
O efeito tóxico da isoniazida é aumentado quando é tomado com indutores enzimáticos, por exemplo com rifampicina, e também com álcool, anestesia e paracetamol. Aumento significativo da mortalidade com a combinação de ioniazida com pirazinamida. Ao mesmo tempo, PASK retarda a síntese de enzimas e, talvez, isso explica a relativa segurança da combinação de PASK com isoniazida, anteriormente utilizada para tratar a tuberculose.
Em pessoas pertencentes a acetiladores "lentos", a atividade da enzima N-acetiltransferase é reduzida ou ausente. Como a capacidade de acetilato na hepatotoxicidade da isoniazida afeta, é desconhecida, no entanto, descobriu-se que nos acetiladores japoneses "rápidos" são mais sensíveis à isoniazida.
Talvez o dano no fígado ocorra com a participação de mecanismos imunológicos. No entanto, manifestações alérgicas não são observadas e a incidência de danos subclínicos no fígado é muito alta - de 12 a 20%.
Durante as primeiras 8 semanas de tratamento, um aumento na atividade das transaminases é freqüentemente observado. Normalmente, é assintomático, e mesmo com o uso continuado da isoniazida, sua atividade é ainda mais reduzida. No entanto, a atividade das transaminases deve ser determinada antes e após o início do tratamento após 4 semanas. Quando aumenta, o teste é repetido em intervalos de 1 semana. Com o aumento adicional na atividade das transaminases, o medicamento deve ser descontinuado.
Manifestações clínicas
A hepatite pesada geralmente se desenvolve em pessoas com mais de 50 anos, especialmente em mulheres. Após 2-3 meses de tratamento, sintomas inespecíficos podem aparecer: anorexia e perda de peso. Após 1-4 semanas, a icterícia se desenvolve.
Após a descontinuação do fármaco, a hepatite geralmente é resolvida rapidamente, mas se a icterícia se desenvolver, a taxa de mortalidade atinge 10%.
A gravidade da hepatite aumenta significativamente se após o desenvolvimento de manifestações clínicas ou aumento da atividade das transaminases, a droga continua. Se, após o início do tratamento, passaram mais de 2 meses, a hepatite prossegue mais severamente. A desnutrição e o alcoolismo exacerbam o dano no fígado.
Quando uma biópsia no fígado revela uma imagem de hepatite aguda. A continuação da tomada do medicamento promove a transição da hepatite aguda para a doença crônica. A abolição da droga, aparentemente, evita a progressão da lesão.
Rifampicina
A rifampicina é geralmente usada em associação com isoniazida. A rifampicina e ela própria podem causar hepatite leve, mas geralmente ocorre como manifestação de uma reação alérgica geral.
Metildofa
No tratamento da metildopa, um aumento na atividade das transaminases, que geralmente desaparece mesmo no contexto do uso contínuo do medicamento, é descrito em 5% dos casos. Talvez este aumento seja devido ao metabolito, uma vez que nos microsomas humanos, a metildopa pode ser convertida em uma poderosa substância arilante.
Além disso, são possíveis mecanismos imunológicos da hepatotoxicidade do fármaco associado à ativação de metabolitos e a produção de anticorpos específicos.
A lesão é mais comum em mulheres na pós-menopausa que tomam methyldofu por mais de 1-4 semanas. Normalmente, a hepatite se desenvolve dentro dos primeiros 3 meses de tratamento. A hepatite pode ser precedida por uma febre a curto prazo. Na biópsia hepática, são identificadas pontes e necrose multilobular. No estágio agudo, é possível um resultado letal, mas geralmente após a interrupção do fármaco, a condição dos pacientes melhora.
Outros medicamentos anti-hipertensivos
O metabolismo de outros fármacos anti-hipertensivos, como a debrisoquina, é determinado pelo polimorfismo genético do citocromo P450-II-D6. Foi estabelecida a hepatotoxicidade do metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol e derivados da hidralazina.
O enalapril (um inibidor da enzima conversora da angiotensina) pode causar hepatite acompanhada de eosinofilia. O verapamil também é capaz de causar uma reação semelhante à hepatite aguda.
Em Halle
A derrota do fígado causada pelo halotano é muito rara. Ele procede gentilmente, manifestado apenas por um aumento na atividade das transaminases, ou fulminante (geralmente em pacientes já expostos ao halotano).
Mecanismo
A hepatotoxicidade dos produtos das reações de redução é reforçada pela hipoxemia. Os produtos das reações oxidativas também estão ativos. Os metabolitos ativos causam LPO e inativação de enzimas que garantem o metabolismo da droga.
O halotano acumula-se em tecido adiposo e é secretado lentamente; A hepatite Halothane muitas vezes se desenvolve contra o fundo da obesidade.
Dado o desenvolvimento da hepatite de halotano, como regra, com administração repetida da droga, bem como a natureza da febre e o desenvolvimento em alguns casos de eosinofilia e erupções cutâneas, é possível assumir a participação de mecanismos imunes. No caso da hepatite de halotano, anticorpos específicos para proteínas do fígado microssomênico com os quais os metabólitos de halotano se ligam são detectados no soro.
Os pacientes e suas famílias são diagnosticados com citotoxicidade aumentada de linfócitos. A extrema raridade da hepatite fulminante testemunha a possibilidade de indivíduos predispostos de biotransformação do fármaco de acordo com o mecanismo incomum e / ou a reação patológica de tecidos aos metabolitos de halotano polar.
Manifestações clínicas
Em pacientes com anestesia halotoxica realizada repetidamente, a hepatite de halotano desenvolve-se significativamente mais frequentemente. Especial risco elevado em mulheres idosas obesas. Possíveis danos ao fígado em crianças.
Se reacção tóxica desenvolve na primeira introdução de halotano, a febre, geralmente com frio acompanhada mal-estar, fenómenos de dispepsia não específicas e dor no quadrante superior direito, não há mais cedo do que 7 dias (a partir de 8 x a 13 x dias) após cirurgia . No caso de aumento da temperatura a anestesia com halotano múltiplos observados em 1-11 dias após a cirurgia. Logo após a febre, geralmente após 10-28 dias após a primeira administração de halotano e depois de 3-17 dias no caso de anestesia repetida halotano, icterícia. O intervalo de tempo entre a febre e icterícia, aproximadamente igual a uma semana, tem significado diagnóstico e evita pós-operatórias outras causas de icterícia.
O número de leucócitos no sangue geralmente é normal, às vezes é possível a eosinofilia. O nível sérico de bilirrubina pode ser muito alto, especialmente em casos de morte, mas 40% dos pacientes não excedem 170 μmol / l (10 mg%). A hepatite Halothane também pode ocorrer sem icterícia. A atividade das transaminases corresponde aos valores característicos da hepatite viral. Às vezes, há um aumento significativo na atividade da soro-fosfatase alcalina. Com o desenvolvimento da icterícia, a letalidade aumenta significativamente. De acordo com um estudo, 139 (46%) de 310 pacientes com hepatite de halotano morreram. Com o desenvolvimento do coma e um aumento significativo no IIb, praticamente não há chance de recuperação.
Mudanças no fígado
As alterações no fígado não podem diferir de nada da hepatite viral peculiar a aguda. A etiologia dos fármacos pode ser suspeitada com base na infiltração de leucócitos de sinusoides, a presença de granulomas e alterações de gordura. A necrose pode ser submissa e drenante ou maciça.
Além disso, na semana 1, a imagem de dano no fígado pode corresponder ao dano direto por metabolitos com necrose maciça de hepatócitos da zona 3, cobrindo dois terços de cada acinus e muito mais.
Com a menor suspeita, mesmo uma reação suave após a primeira anestesia com halotano, a administração repetida de halotano é inaceitável. Antes da introdução de qualquer outro anestésico, deve analisar cuidadosamente a história da doença.
A anestesia repetida com halotano pode ser realizada não mais de 6 meses após a primeira. Se houver necessidade de cirurgia antes do termo deste período, deve ser utilizado outro anestésico.
O enflurano e o isoflurano são metabolizados em muito menor grau do que o halotano e a fraca solubilidade no sangue causa sua liberação rápida com ar expirado. Consequentemente, são formados metabolitos menos tóxicos. No entanto, o uso repetido de isoflurano marcou o desenvolvimento do FPN. Embora os casos de danos no fígado após a administração de enflurano tenham sido descritos, eles são extremamente raros. Apesar do alto custo, esses medicamentos são mais preferíveis do que o halotano, mas não devem ser utilizados em intervalos curtos. Após a hepatite de halotano, permanecem anticorpos que podem "reconhecer" os metabolitos do enflurano. Portanto, a substituição de halotano por enflurano em anestesia repetida não reduzirá o risco de danos hepáticos em pacientes com predisposição.
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Ketoconazole (nizoral)
As reações hepáticas clinicamente significativas no tratamento do cetoconazol se desenvolvem muito raramente. No entanto, 5-10% dos pacientes que tomam este medicamento têm um aumento reversível na atividade das transaminases.
A lesão é observada principalmente em pacientes idosos (idade média de 57,9 anos), mais freqüentemente em mulheres, geralmente com duração de tratamento superior a 4 semanas; Tomar o medicamento por menos de 10 dias não causa uma reação tóxica. O exame histológico muitas vezes revela a colestase, que pode causar a morte.
A reação refere-se a idiossincrasia, mas não é imune, uma vez que raramente mostra febre, erupção cutânea, eosinofilia ou granulomatose. Dois casos de morte por necrose maciça do fígado, principalmente da zona de 3 acini, são descritos.
A hepatotoxicidade pode ser característica de agentes antifúngicos mais modernos - fluconazol e itraconazol.
Medicamentos citotóxicos
A hepatotoxicidade destas drogas e BEP já foram discutidas acima.
A flutamida, uma droga antiandrogênica usada para tratar câncer de próstata, pode causar hepatite e icterícia colestática.
A hepatite aguda pode causar ciproterona e etopósido.
Meios que afetam o sistema nervoso
Tacrin, uma droga usada para tratar a doença de Alzheimer, causa hepatite em quase 13% dos pacientes. Um aumento na atividade das transaminases, geralmente durante os primeiros 3 meses de tratamento, é observado na metade dos pacientes. As manifestações clínicas são raras.
Com a retirada do fármaco, a atividade das transaminases diminui, com a retomada da recepção geralmente não excede a norma, o que sugere a possibilidade de adaptar o fígado à tacrina. Os casos de morte por efeito hepatotóxico do fármaco não são descritos, no entanto, durante os primeiros 3 meses de tratamento com tacrina, a atividade das transaminases deve ser monitorada.
Pemoline, um estimulante do sistema nervoso central usado em crianças, causa hepatite aguda (provavelmente causada por um metabolito), o que pode levar à morte de pacientes.
Disulfiram, usado para tratar alcoolismo crônico, causa hepatite aguda, às vezes fatal.
Glafenina. A reação hepática a este analgésico se desenvolve dentro de 2 semanas - 4 meses após o início do procedimento. Clinicamente, parece uma reação ao zinhoven. De 12 pacientes com uma reação tóxica à glapenina 5 mortos.
Clozapina. Esta droga para o tratamento da esquizofrenia pode causar FPN.
Drogas de ácido nicotínico de ação prolongada (niacina)
As drogas de ácido nicotínico de ação prolongada (em contraste com formas cristalinas) podem ter um efeito hepatotóxico.
A reação tóxica desenvolve 1-4 semanas após o início do tratamento em uma dose de 2-4 mg / dia, manifestada por psicose e pode ser fatal.
Sintomas de hepatite de drogas agudas
No período pré-zheltushnom existem sintomas inespecíficos de lesões do trato gastrointestinal, observados em hepatite aguda. Depois disso, a icterícia se desenvolve, acompanhada de fezes descoloridas e escurecimento da urina, bem como um aumento e dor do fígado. Um estudo bioquímico revela um aumento na atividade das enzimas hepáticas, indicando a presença de citólise de hepatócitos. O nível de y-globulinas no soro aumenta.
Em pacientes com convalescença, o nível sérico de bilirrubina começa a diminuir a partir da 2-3ª semana. Se o fluxo é desfavorável, o fígado diminui e o paciente morre de insuficiência hepática. A mortalidade entre aqueles com diagnóstico estabelecido é maior - maior do que entre pacientes com hepatite viral esporádica. Com o desenvolvimento de precoma ou coma hepático, a taxa de mortalidade atinge 70%.
As alterações histológicas no fígado podem não diferir de forma alguma do padrão observado na hepatite viral aguda. Com atividade moderada, as motas necróticas são reveladas, cuja zona se expande e pode cobrir de forma difusa todo o fígado com o desenvolvimento de seu colapso. A necrose de ponte geralmente se desenvolve; A infiltração inflamatória é expressa em diferentes graus. Às vezes, mais tarde, desenvolve hepatite crônica.
O mecanismo de tais danos no fígado pode ser no efeito prejudicial direto dos metabólitos tóxicos de drogas ou em seus efeitos indiretos quando esses metabólitos, atuando como haptenos, se ligam a proteínas celulares e causam danos imunes ao fígado.
A hepatite medicinal pode causar muitos medicamentos. Às vezes, essa propriedade da droga é detectada após a venda. Informações sobre produtos individuais podem ser obtidas em manuais especiais. As reações tóxicas à isoniazida, metildofu e halotano são descritas em detalhes, embora possam ocorrer com o uso de outras drogas. Cada droga individual pode causar vários tipos de reações e as manifestações de hepatite aguda, colestasis e reação alérgica podem ser combinadas.
As reações geralmente ocorrem muito, especialmente se você não parar de tomar a medicação. Em caso de desenvolvimento de FPN, o transplante de fígado pode ser necessário. A eficácia dos corticosteróides não foi comprovada.
A hepatite aguda induzida por drogas, particularmente, geralmente se desenvolve em mulheres mais velhas, enquanto em crianças é raro.
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