Síndrome de Goodpasture e lesões renais

A síndrome de Goodpasture, causada pela presença de anticorpos específicos para a membrana basal dos capilares glomerulares e/ou alvéolos, manifesta-se por hemorragias pulmonares e glomerulonefrite rapidamente progressiva.

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Epidemiologia

A síndrome de Goodpasture foi descrita pela primeira vez em 1919 por E. W. Goodpasture em um garoto de 18 anos com hemorragia pulmonar maciça e insuficiência renal aguda que morreu durante uma epidemia de gripe.

A incidência da síndrome de Goodpasture na Europa não excede 1 caso por 2.000.000 de habitantes. A proporção da síndrome de Goodpasture entre todos os tipos de glomerulonefrite é de 1 a 5%, e na estrutura das causas de glomerulonefrite extracapilar com crescentes - 10 a 20%. Embora a doença seja disseminada, ela se desenvolve mais frequentemente em representantes da raça caucasiana. A síndrome de Goodpasture pode ocorrer em pessoas de qualquer idade. O primeiro pico da doença é observado entre 20 e 30 anos, e afeta principalmente homens, que apresentam sinais de danos renais e pulmonares. A segunda onda da doença ocorre entre 50 e 60 anos, e homens e mulheres adoecem com a mesma frequência.

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Causas Síndrome de Goodpasture

As causas da síndrome de Goodpasture são desconhecidas.

• O desenvolvimento da síndrome de Goodpasture está associado a uma infecção viral, em particular ao vírus influenza A2.
• Fatores ambientais provavelmente desempenham um papel como gatilhos no desenvolvimento da doença: há relatos da ocorrência da síndrome de Goodpasture após contato com gasolina, solventes orgânicos e uso de certos medicamentos (penicilamina). Independentemente do papel dos fatores ambientais no desenvolvimento do processo autoimune, eles são importantes na ocorrência de danos pulmonares: sabe-se que hemorragias pulmonares se desenvolvem principalmente em fumantes.
• Nos últimos 10 anos, houve descrições do desenvolvimento da síndrome de Goodpasture após litotripsia por ondas de choque e obstrução ureteral.
• Os mecanismos de produção de anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares são desconhecidos, mas a predisposição genética pode contribuir. Foi estabelecida uma ligação entre o desenvolvimento da síndrome de Goodpasture e os antígenos HLA da classe DR (HLA-DR15 e HLA-DR4).

A síndrome de Goodpasture é um exemplo clássico de doença autoimune com mecanismo de desenvolvimento por anticorpos. Os anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares desempenham um papel fundamental na patogênese.

• O alvo desses anticorpos é o domínio não colágeno da 3ª cadeia do colágeno tipo IV da membrana basal glomerular (antígeno Goodpasture, NCI 3IV).
  • O colágeno tipo IV é encontrado apenas nas membranas basais. Sabe-se que ele consiste em 6 tipos de cadeias: a1-a6. Na maioria das membranas basais de diferentes órgãos, predominam as cadeias a1 e a2, enquanto na membrana basal dos glomérulos, as cadeias a3 _, a4 _e a5 _estão presentes. Cada cadeia de colágeno tipo IV consiste em um domínio central de colágeno, uma região N-terminal de colágeno (domínio 7S) e um domínio C-terminal não colágeno (domínio NCI). Três cadeias α de colágeno tipo IV formam uma estrutura monomérica que se liga aos seus domínios NC1 por ligações dissulfeto.
  • Na síndrome de Goodpasture, os antígenos AT para a membrana basal dos capilares glomerulares são direcionados contra o domínio NC1 da cadeia alfa ₃ do colágeno tipo IV (NCI 3IV-AT). Além das membranas basais dos rins e pulmões, esse antígeno é encontrado em outras membranas basais: capilares da retina, cóclea e plexo coroide do cérebro.
• A ligação de anticorpos à membrana basal capilar glomerular aos seus alvos nas membranas glomerular e alveolar é acompanhada pela ativação do complemento e causa danos graves aos tecidos.
• Recentemente, na patogênese da nefrite associada a anticorpos contra a membrana basal capilar glomerular, um papel significativo também foi atribuído à ativação de mecanismos imunológicos celulares.

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Patogênese

O dano renal na síndrome de Goodpasture é morfologicamente representado por um quadro de glomerulonefrite necrosante segmentar e focal.

• Já em estágio inicial da doença, são detectadas nos glomérulos necrose segmentar de alças vasculares, infiltração maciça de leucócitos e rupturas da membrana basal glomerular.
• Em seguida, ocorre a formação intensiva de crescentes, constituídos por células epiteliais da cápsula e macrófagos. Uma importante característica distintiva da nefrite associada a anticorpos contra a membrana basal capilar glomerular na síndrome de Goodpasture é que todos os crescentes estão simultaneamente no mesmo estágio evolutivo (epitelial), ao contrário de outras variantes de glomerulonefrite rapidamente progressiva, nas quais crescentes epiteliais em biópsias se combinam com crescentes fibrosos.
• À medida que a doença progride, todos os glomérulos podem ser envolvidos no processo patológico (glomerulonefrite difusa) com necrose total das alças capilares, o que rapidamente leva à nefroesclerose generalizada e à insuficiência renal terminal.

Alterações intersticiais geralmente se combinam com alterações glomerulares e são representadas por infiltração inflamatória do interstício, que pode se desenvolver como resultado do efeito danoso de anticorpos contra a membrana basal tubular. Subsequentemente, desenvolve-se fibrose intersticial. A microscopia de imunofluorescência revela um tipo linear de luminescência de IgG na membrana basal glomerular em combinação com uma luminescência linear do componente C3 do complemento em 60-70% dos pacientes. A nefrite associada a anticorpos contra a membrana basal capilar glomerular na síndrome de Goodpasture é classificada como glomerulonefrite rapidamente progressiva tipo I, de acordo com a classificação de R. Glassock (1997).

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Sintomas Síndrome de Goodpasture

A síndrome de Goodpasture pode começar com o aparecimento de sintomas inespecíficos (fraqueza generalizada, mal-estar, febre, artralgia, perda de peso), menos pronunciados em comparação com sintomas semelhantes na vasculite sistêmica. Já no início da doença, sinais de anemia são possíveis, mesmo na ausência de hemoptise. No entanto, os principais sintomas da síndrome de Goodpasture são insuficiência renal progressiva devido à glomerulonefrite de progressão rápida e hemorragia pulmonar.

Danos pulmonares

A hemoptise é o primeiro sintoma da síndrome de Goodpasture em quase 70% dos pacientes, geralmente aparecendo vários meses antes dos sinais de lesão renal. Atualmente, há uma ligeira diminuição na incidência de hemorragia pulmonar, que se acredita ser consequência da redução da prevalência do tabagismo. Além da hemoptise, os pacientes apresentam falta de ar e tosse.

A gravidade da hemoptise na síndrome de Goodpasture não se correlaciona com a intensidade da hemorragia pulmonar, que pode se desenvolver repentinamente e levar à morte do paciente em poucas horas. No caso de hemorragia pulmonar, observa-se rápido desenvolvimento de insuficiência respiratória com dispneia e cianose crescentes. Durante a ausculta pulmonar, ouvem-se crepitações nas seções basais e, às vezes, respiração brônquica. Tanto a hemoptise persistente quanto a hemorragia pulmonar levam ao desenvolvimento de anemia ferropriva pós-hemorrágica. Uma rápida diminuição do conteúdo de hemoglobina no sangue, mesmo com hemoptise leve, permite o diagnóstico de hemorragia pulmonar. O exame radiográfico revela infiltrados focais ou difusos nas seções basal e central de ambos os pulmões, geralmente localizados simetricamente. Os infiltrados geralmente desaparecem em 48 horas, mas o dano pulmonar é frequentemente complicado pelo desenvolvimento de edema pulmonar ou infecção secundária, que se reflete no quadro radiográfico. Após a interrupção do episódio agudo, a fibrose pulmonar intersticial geralmente não se desenvolve.

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Danos renais

A lesão renal na síndrome de Goodpasture pode ser isolada, mas mais frequentemente está associada à hemorragia pulmonar. Neste último caso, os sintomas de glomerulonefrite aparecem várias semanas após o início pulmonar da doença. A glomerulonefrite manifesta-se por microhematúria com proteinúria moderada, não excedendo 2-3 g/dia, ou por síndrome nefrítica aguda. A síndrome nefrótica e a hipertensão arterial na síndrome de Goodpasture raramente se desenvolvem. Na maioria dos casos, a doença adquire imediatamente um curso rapidamente progressivo com o desenvolvimento de insuficiência renal oligúrica nas semanas seguintes ao aparecimento dos primeiros sintomas de glomerulonefrite. A oligúria na síndrome de Goodpasture é um sinal de prognóstico desfavorável. A progressão da insuficiência renal nesses pacientes também é causada por hemorragia pulmonar com hipóxia, anemia, hiperidratação e a adição de uma infecção secundária.

Diagnósticos Síndrome de Goodpasture

Diagnóstico laboratorial da síndrome de Goodpasture

Os sintomas laboratoriais mais característicos da síndrome de Goodpasture são anemia ferropriva e a presença de siderófagos no escarro. Os exames laboratoriais também revelam leucocitose e aumento da VHS.

O sinal diagnóstico da síndrome de Goodpasture é a detecção de anticorpos contra a membrana basal capilar glomerular no sangue usando ensaio imunoenzimático.

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Diagnóstico diferencial

A suspeita da síndrome de Goodpasture deve ser feita principalmente clinicamente: a combinação de envolvimento pulmonar e renal em um jovem sem sinais de doença sistêmica torna esse diagnóstico muito provável. Dificuldades em estabelecer o diagnóstico de "síndrome de Goodpasture" podem surgir quando o envolvimento renal precede o pulmonar. No entanto, mesmo na ausência de sintomas de hemorragia pulmonar, a presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva sem quaisquer sinais de doença sistêmica provavelmente indica a síndrome de Goodpasture. Esse diagnóstico é confirmado por anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares no sangue e fluorescência linear de IgG, frequentemente em combinação com o componente C3 do complemento na membrana basal glomerular em uma biópsia renal.

O diagnóstico diferencial da síndrome de Goodpasture é realizado principalmente com vasculites sistêmicas, em cujo quadro clínico a síndrome pulmonar-renal ocupa um lugar central. A gravidade das hemorragias pulmonares na presença de glomerulonefrite de progressão rápida aproxima especialmente o quadro clínico da síndrome de Goodpasture e da poliangeíte microscópica. As dificuldades do diagnóstico diferencial nessas situações são agravadas pelo fato de que quase 10% dos pacientes com vasculites associadas a ANCA, a maioria dos quais com beta-ANCA (anticorpos contra mieloperoxidase), também apresentam anticorpos circulantes contra a membrana basal dos capilares glomerulares no soro sanguíneo. Nesses pacientes, o curso da doença assemelha-se mais a uma vasculite do que a uma doença associada à presença de anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares, com melhor resposta ao tratamento.

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Tratamento Síndrome de Goodpasture

O tratamento da síndrome de Goodpasture requer o uso de glicocorticoides e medicamentos citostáticos em combinação com sessões de plasmaférese.

• Se a concentração de creatinina no sangue for inferior a 600 μmol/l, prescreve-se prednisolona oral na dose de 1 mg/kg de peso corporal por dia e ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg de peso corporal por dia. Após atingir um efeito clínico estável, a dose de prednisolona é gradualmente reduzida ao longo das 12 semanas seguintes, e a ciclofosfamida é completamente descontinuada após 10 semanas de tratamento. A terapia com medicamentos imunossupressores é combinada com plasmaférese intensiva, realizada diariamente. Em caso de risco de hemorragia pulmonar, parte do plasma removido é substituída por plasma fresco congelado. Um efeito estável se desenvolve após 10-14 sessões de plasmaférese. Este regime de tratamento para a síndrome de Goodpasture permite melhora da função renal em quase 80% dos pacientes, com diminuição da azotemia começando alguns dias após o início da plasmaférese.
• Quando o conteúdo de creatinina no sangue é superior a 600 μmol/l, a terapia agressiva é ineficaz e a melhora da função renal só é possível em um pequeno número de pacientes com histórico recente da doença, progressão rápida (dentro de 1 a 2 semanas) e presença de alterações potencialmente reversíveis na biópsia renal. Nessas situações, a terapia principal é realizada em combinação com sessões de hemodiálise.

Em caso de exacerbação da síndrome de Goodpasture, o mesmo regime terapêutico é usado no início da doença.

Existem poucos dados sobre transplante renal em pacientes com síndrome de Goodpasture. Considerando que, após o transplante, a produção de anticorpos contra a membrana basal glomerular pode aumentar, recomenda-se realizá-lo em pacientes com síndrome de Goodpasture não antes de 6 meses após o desaparecimento dos anticorpos da circulação. Todos os pacientes com rim transplantado devem ser submetidos a monitoramento rigoroso, incluindo, além do monitoramento da hematúria e da concentração de creatinina, a determinação dinâmica do título de anticorpos contra a membrana basal glomerular. A recorrência de nefrite associada a anticorpos contra a membrana basal glomerular no transplante é observada em 1% a 12% dos casos.

Previsão

Se a síndrome de Goodpasture não for diagnosticada em tempo hábil, levando a um atraso no tratamento, o prognóstico para pacientes com síndrome de Goodpasture é desfavorável. Nesses casos, os pacientes morrem por hemorragia pulmonar fulminante ou uremia de desenvolvimento rápido.

O tratamento precoce da síndrome de Goodpasture, com o objetivo de remover do sangue anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares e suprimir sua produção (usando plasmaférese em combinação com glicocorticoides e citostáticos), pode levar ao alívio do episódio agudo da doença. No entanto, uma concentração de creatinina sanguínea superior a 600 μmol/l no momento do diagnóstico é um fator desfavorável em termos de prognóstico renal, mesmo na ausência de hemorragia pulmonar. Esses pacientes, via de regra, desenvolvem insuficiência renal crônica irreversível, apesar da terapia imunossupressora ativa.

Na síndrome de Goodpasture, são possíveis recidivas precoces da síndrome renal-pulmonar, que se desenvolvem em casos em que os principais sinais clínicos da doença já foram suprimidos com glicocorticoides e imunossupressores, e o título de anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares no sangue ainda não se normalizou. Nesses pacientes, a interrupção das sessões de plasmaférese ou, mais frequentemente, a adição de uma infecção intercorrente pode provocar um novo aumento nos títulos de anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares e o desenvolvimento de sintomas clínicos. Exacerbações da síndrome de Goodpasture após tratamento adequado do primeiro episódio foram descritas, mas se desenvolvem extremamente raramente e ocorrem muitos anos após o início da doença, espontaneamente ou após uma infecção. Como nesses casos o diagnóstico de "síndrome de Goodpasture" não causa dificuldades, o tratamento é iniciado mais precocemente e o resultado é melhor do que no primeiro episódio da doença.

Apesar do uso atual de terapia imunossupressora agressiva, a mortalidade na fase aguda da síndrome de Goodpasture varia de 10 a 40%.

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