Síndrome de Nelson

A síndrome de Nelson é uma doença caracterizada por insuficiência adrenal crônica, hiperpigmentação da pele, mucosas e presença de tumor pituitário. Ocorre após a remoção das glândulas adrenais durante a doença de Itenko-Cushing.

A doença recebeu o nome do cientista Nelson, que pela primeira vez em 1958, juntamente com seus colaboradores, descreveu um paciente que, 3 anos após a adrenalectomia bilateral, desenvolveu um grande adenoma cromofóbico da glândula pituitária devido à doença de Itenko-Cushing.

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Causas síndrome de Nelson

Após a remoção do adrenal fora função adrenocortical cadeia patogenética cria condições de irregularidades mais profundas no sistema hipotálamo-pituitário (ritmo circadiano da secreção de hormonas e o mecanismo de feedback), pelo que, quando Nelson nível síndroma de ACTH é sempre mais elevada do que os pacientes com a doença Itsenko- Cushing, e é monótono durante o dia, a introdução de grandes doses de dexametasona não leva a uma normalização do nível de ACTH.

Deve-se enfatizar que o desenvolvimento da síndrome ocorre apenas em uma parte dos pacientes submetidos à adrenalectomia total bilateral.

A maioria dos pesquisadores acredita que com a doença de Itenko-Cushing e a síndrome de Nelson, há um único processo patológico na glândula pituitária, mas com diferentes estágios do sistema hipotálamo-pituitário. Após a adrenalectomia total bilateral, um aumento progressivo da secreção de ACTH indica um processo hiperplástico na glândula pituitária e a formação de micro e macrocorticotropina (ou corticomelanotropina). Mostra-se que os receptores de tumores pituitários perdem a especificidade, suas funções não são autônomas e dependem da regulação hipotalâmica ou central. Isso é confirmado pelo fato de que, em resposta a estimulantes inespecíficos, como a tiroliberina e a metoclopramida, a hipersecreção de ACTH pode ser obtida em pacientes com síndrome de Nelson. Estimulantes específicos da secreção de ACTH, hipoglicemia de insulina e vasopressina na síndrome de Nelson aumentam significativamente o nível de ACTH, e a hipoglicemia revela reservas significativas de ACTH - maior do que com a doença de Itenko-Cushing. Foi demonstrado que os receptores não estão a funcionar em tecido da pituitária normal, presente nos seus tumores produtores de ACTH, a somatostatina e, portanto, que não afectam a secreção de ACTH em uma pessoa saudável, que reduz a secreção em pacientes com síndrome de Nelson.

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Patogênese

Síndrome patogênese está diretamente relacionada ao aumento da produção de ACTH pela hipófise, extraadrenal seu efeito nos melanócitos e outras metabolismo corticosteróide. Por exemplo, quando a síndrome Nelson ACTH afeta a pigmentação da pele e membranas mucosas. O efeito sobre os melanócitos é explicado pela presença de resíduos de aminoácidos na molécula de ACTH, cuja seqüência é comum tanto para a molécula de ACTH quanto para a molécula de alfa-MSH. Um papel importante no desenvolvimento da hiperpigmentação e a disseminação da influência sobre os melanócitos na síndrome de Nelson também pertence a beta-lipotropina e alfa-MSH.

Além da capacidade de influenciar a pigmentação, a ACTH, como mostrado no experimento, tem atividade lipolítica, um efeito hipoglicêmico devido ao aumento da secreção de insulina. Em estudos experimentais, também foi demonstrado que memória, comportamento, reflexos condicionados e treinamento de animais experimentais dependem de ACTH ou seus fragmentos.

A influência da ACTH na troca periférica de corticosteróides também pertence à glândula adrenal ACTH. A atribuição de ACTH a pessoas saudáveis é acompanhada por um aumento na taxa metabólica de cortisol, aldosterona, desoxicorticosterona. Em pacientes com síndrome de Nelson, a ACTH diminui a ligação do cortisol e seus metabólitos, acelera a meia-vida dos corticosteróides e participa na redistribuição de esteróides no corpo. Sob a influência da ACTH, a taxa de formação de metabolitos com ácido glucurônico diminui e aumenta com o ácido sulfúrico. A taxa de conversão de cortisol em 6-beta-oxicortisol também é aumentada e a meia-vida do cortisol é reduzida. Assim, o efeito extraadrenal de ACTH, que faz com que o metabolismo acelerado de glicocorticóides e mineralocorticóides hormonas, explica o aumento da necessidade em pacientes com o síndrome de Nelson em análogos sintéticos de hormonas para compensar a insuficiência adrenal.

A formação de tumores testiculares, paratesticulares e parovarianos também está diretamente relacionada à ação de ACTH mediada por adrenal na síndrome de Nelson. O desenvolvimento do processo neoplásico ocorre como resultado da estimulação prolongada de ACTH nas células secretoras de esteróides das glândulas sexuais. No tumor parateticular, detectou-se secreção de cortisol, que foi controlada pela ACTH. Uma diminuição no seu nível de ciprohyptacin resultou em uma diminuição na produção de cortisol. O tumor paraovariano causou síndrome virial no paciente devido à síntese de andrógenos, principalmente a testosterona. O nível de testosterona dependia do grau de secreção de ACTH: com a designação de dexametasona, diminuiu e aumentou com a administração exógena do hormônio. Tumores das gônadas, testículos e ovários na síndrome de Nelson são semelhantes nas manifestações clínicas e na síntese de hormônios com tumores das gônadas em pacientes com disfunção congênita do córtex adrenal devido a hipersecreção prolongada de ACTH.

Os dados acumulados sobre o efeito de várias substâncias em células corticotrópicas sugerem que a atividade funcional de tumores pituitários em pacientes com síndrome de Nelson é determinada por influências hipotalâmicas e centrais.

Necropsia

Com a síndrome de Nelson, 90% dos pacientes possuem um adenoma cromófobo da glândula pituitária, que quase não difere na estrutura dos tumores que ocorrem na doença de Itenko-Cushing. A única diferença é a ausência na adeno-hipófise das células de Krukov, característica do hipercorticismo. Adenomas indiferenciados com células mucóides também são descritos. O uso de métodos modernos - microscopia eletrônica e imuno-histoquímica - mostrou que ambos os tipos de tumores consistem em células corticotrópicas. No microscópio de luz, principalmente células em forma de estrela são encontradas; seus núcleos são bem pronunciados. As células formam cadeias cercadas por capilares. A microscopia eletrônica revela principalmente corticótrofos tumorais com um aparelho pronunciado de Golgi, numerosas pequenas mitocôndrias, muitas vezes de forma irregular. Os lisosomas são detectados em muitas células. Com a síndrome de Nelson, a maior parte da corticotropina é benigna, os casos malignos são raros.

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Sintomas síndrome de Nelson

As manifestações clínicas da síndrome de Nelson consistem nos seguintes sintomas: hiperpigmentação progressiva da pele, insuficiência adrenal crônica, tumor-corticotropinoma pituitário produtor de ACTH, distúrbios oftálmicos e neurológicos. A síndrome se desenvolve em pacientes com BIC em diferentes intervalos de tempo após adrenalectomia total bilateral, de vários meses a 20 anos. Normalmente, a síndrome ocorre em uma idade jovem por 6 anos após a cirurgia.

A hiperpigmentação da pele é um sintoma patognomônico da síndrome de Nelson. Na maioria das vezes, este é o primeiro sinal da doença e, às vezes, continua a ser a única manifestação da doença por um longo período de tempo (com microadenomas hipofisários de crescimento lento). A distribuição do pigmento na pele ocorre da mesma maneira que na doença de Addison. Pele significativamente colorida na cor das queimaduras solares em partes abertas do corpo e locais de atrito: face, pescoço, mãos, no cinto, nas áreas axilares. É a coloração característica das mucosas da cavidade oral e do ânus como manchas. A pigmentação marcada é observada nas suturas pós-operatórias. O desenvolvimento de melasma na síndrome de Nelson depende da secreção de ACTH e beta-lipotropina. Existe uma correlação entre o grau de melasma e o conteúdo de ACTH no plasma. Em pacientes com tom de pele preta e cor violeta escura das mucosas, o conteúdo de ACTH foi superior a 1000 ng / ml. A hiperpigmentação, expressa apenas nos locais de sondagem e sutura pós-operatória, é acompanhada por um aumento de ACTH a 300 mg / ml. O melasma na síndrome de Nelson pode ser significativamente reduzido no contexto de uma terapia de reposição adequada com corticosteróides e intensificar-se contra a descompensação. Sem tratamento destinado a reduzir a atividade secretor da glândula pituitária e a normalização da liberação de ACTH, a hiperpigmentação não é eliminada.

A insuficiência adrenal na síndrome de Nelson é marcada por um curso lábil. Os pacientes precisam de grandes doses de drogas glucocloroclorocrostroides e mineralocorticóides. A necessidade de grandes doses de hormônios para compensar os processos metabólicos está associada a uma maior degradação dos hormônios sintéticos introduzidos sob a influência da hipersecreção de ACTH pelo corticotrofinoma. A insuficiência adrenal na síndrome de Nelson é muito mais freqüentemente descompensada sem motivo aparente e é acompanhada pelo desenvolvimento de crises pequenas e grandes. Em pequenas crises, os pacientes sofrem de fraqueza, piora do apetite, dor nas articulações e redução da pressão arterial. Grandes crises podem ocorrer de repente: náuseas, vômitos, fezes soltas, dor abdominal, adenose pronunciada, dor nos músculos, articulações. A pressão arterial diminui, a temperatura corporal às vezes aumenta para 39 C, há uma taquicardia.

Com a crise da insuficiência adrenal em pacientes com síndrome de Nelson, a pressão arterial pode não diminuir, mas aumentar. Se os sintomas abdominais predominam durante uma crise, eles podem ser considerados como o desenvolvimento de um "abdômen agudo". Isso leva a erros de diagnóstico e táticas de tratamento incorretas. A pressão sanguínea elevada ou normal detectada durante uma crise em pacientes com síndrome de Nelson também às vezes leva a um erro de diagnóstico e a táticas médicas impróprias. A terapia de reposição parenteral com hidrocortisona e acetato de desoxicorticosterona (DOXA) elimina rapidamente os sintomas do "abdome agudo", leva à normalização da pressão arterial e ajuda a evitar intervenções cirúrgicas desnecessárias.

Na síndrome de Nelson, existem sintomas neurológicos característicos de pacientes com corticotropinoma que tem crescimento progressivo e se estende além da sela turca. O mais característico é a síndrome quiasmática. Ao mesmo tempo, desenvolve-se a hemianopsia biotecnológica e a atrofia primária dos nervos ópticos de diferentes graus de gravidade. Em alguns casos, a hemianopsia bitemporal também ocorre em adenomas endoselarianos devido ao comprometimento do fluxo sangüíneo no quiasma. Mudanças posteriores desenvolvem-se no fundo, que se expressam sob a forma de atrofia dos mamilos dos nervos ópticos. Como resultado, a acuidade visual diminui, e às vezes é observada a perda total.

As alterações neuropsiquiátricas características da síndrome de Nelson estão relacionadas ao estado de compensação da insuficiência adrenal e à magnitude e localização do tumor pituitário e níveis elevados de ACTH. Resultados de um exame neurológico de 25 pacientes com síndrome de Nelson na clínica do Instituto de Endocrinologia Experimental e Química de Hormonas (IIEiHC) pelo mel do médico RAMS. VM Prikhozhan permitiu observar uma série de características clínicas. No estado psiconeurológico em pacientes com síndrome de Nelson, em contraste com o grupo controle de pacientes após adrenalectomia total bilateral, as síndromes astenofóbicas e astendepressivas aumentaram, bem como a aparência de uma síndrome neurotica. Em muitos pacientes no contexto da síndrome de Nelson, houve uma instabilidade emocional pronunciada, uma diminuição do humor, ansiedade, suspeita.

Com a corticotropina, que causa a síndrome de Nelson, são possíveis hemorragias espontâneas para o tumor. Como resultado de um infarto tumoral, é detectada uma diminuição ou normalização da secreção de ACTH. Não foram detectadas violações da secreção de outros hormônios tropicos. Com uma hemorragia no tumor da hipófise, os sintomas neurológicos, como a oftalmoplegia (paralisia unilateral do nervo oculomotor), e uma forma grave de insuficiência adrenal apareceram nos pacientes. Um aumento na dose de hidrocortisona e DOXA levou à normalização da função do nervo oculomotor, ao desaparecimento da ptose e à redução do melasma.

Quando o tumor atinge um tamanho grande, os pacientes apresentam sintomas neurológicos da doença, dependendo da direção do crescimento tumoral. Durante a proliferação antes da proliferação, são detectados esfregaços e transtornos mentais, ocorrem lesões paraselymais de pares III, IV, V e VI de nervos cranianos. Com o crescimento do tumor para cima, na cavidade do terceiro ventrículo, existem sintomas cerebrais gerais.

O estudo da atividade elétrica do cérebro em pacientes com síndrome de Nelson foi realizado na Clínica IEEiHH da Academia Russa de Ciências Médicas pelo pesquisador sênior G. M. Frenkel. A dinâmica do eletroencefalograma foi observada por 6-10 anos em 14 pacientes com doença de Isenko-Cushing antes e após o início da síndrome de Nelson. Os tumores hipofisários foram detectados em 11 pacientes. A síndrome de Nelson foi diagnosticada 2-9 anos após a remoção das glândulas supra-renais. Antes da operação e 0,5-2 anos depois, observou-se uma atividade alfa marcada no EEG com uma resposta fraca aos estímulos leves e sonoros. O rastreamento da dinâmica dos eletroencefalogramas por 9 anos descobriu que a maioria dos pacientes com síndrome pós-operatória de Nelson em EEG aparecem características que indicam um aumento na atividade do hipotálamo, antes do tumor pituitário ser radiologicamente detectado. Na gravação durante este período, um ritmo alfa de alta amplitude é gravado, irradiando sobre todas as derivações, às vezes sob a forma de descargas. Quando o tumor aumenta de tamanho, registros específicos aparecem na forma de descargas de 6 ondas, mais pronunciadas nas derivações anteriores. Os dados obtidos sobre o aumento da atividade elétrica do cérebro em pacientes com síndrome de Nelson são confirmados pelo fato de que a interrupção do "feedback" que ocorre quando a glândula adrenal é removida de pacientes com doença de Isenko-Cushing leva a um aumento descontrolado da atividade do sistema hipotálamo-pituitário. O diagnóstico da síndrome de Nelson baseia-se na aparência em pacientes após adrenalectomia total bilateral de hiperpigmentação da pele, curso lábil de insuficiência adrenal, mudanças na estrutura da sela turca e detecção de um alto teor de ACTH no plasma sanguíneo. O acompanhamento clínico de pacientes com doença de Isenko-Cushing submetidos à remoção das glândulas adrenais permite o reconhecimento prévio da síndrome de Nelson.

Um sinal precoce de melasma é o aumento da pigmentação no pescoço na forma de um "colar" e um sintoma de "cotovelos sujos", a deposição do pigmento nas suturas pós-operatórias.

O curso lábil de insuficiência adrenal é característico da maioria dos pacientes com síndrome de Nelson. São necessárias grandes doses de gluco e mineralocorticóides para compensar os processos metabólicos. O período de recuperação de diferentes doenças intercorrentes é maior e mais pesado do que nos pacientes após a remoção da glândula adrenal sem a síndrome de Nelson. A presença de dificuldades na compensação da insuficiência adrenal, uma maior necessidade de hormônios mineralocorticoides também são sinais do desenvolvimento da síndrome de Nelson em pacientes após adrenalectomia para a doença de Itenko-Cushing.

Diagnósticos síndrome de Nelson

Um critério importante no diagnóstico da síndrome de Nelson é a determinação da ACTH no plasma. Um aumento no seu nível de manhã e à noite é superior a 200 pg / ml é característico para o desenvolvimento do corticotropinoma.

O diagnóstico de um tumor pituitário na síndrome de Nelson é difícil. Os corticotropinomas são muitas vezes microadenomas e, durante muito tempo, localizados dentro da sela turca, não perturbam sua estrutura. Com pequenos adenomas da glândula pituitária na síndrome de Nelson, a sela turca está no limite superior da norma ou aumentou ligeiramente. Nestes casos, um exame detalhado dos craniogramas e radiografias laterais com ampliação direta, bem como o exame tomográfico, permitem reconhecer os primeiros sintomas do desenvolvimento do tumor pituitário. O diagnóstico do adenoma desenvolvido e grande da glândula pituitária não é difícil. O adenoma em desenvolvimento da glândula pituitária geralmente é caracterizado por um aumento no tamanho da sela turca, alisamento, desbaste ou destruição das paredes. A destruição dos processos em forma de cunha, o aprofundamento do fundo da sela, indicam um tumor crescente da glândula pituitária. Com um tumor grande, há um aumento na entrada da sela turca, encurtamento dos processos em forma de cunha, isto é, surgem sintomas que são característicos da localização supra, ante, retro e introselar do tumor. Com o uso de métodos adicionais de investigação (tomografia em pneumoencefalografia, flebografia do seio cavernoso e tomografia computadorizada ), é possível obter dados mais precisos sobre a condição da sela turca e a localização do tumor pituitário além dos limites.

No diagnóstico da síndrome de Nelson, estudos oftalmológicos, neurofisiológicos e neurológicos de pacientes são de grande importância. As alterações no fundo, a visão lateral prejudicada, a gravidade reduzida até a perda completa, a ptose da pálpebra superior são características de pacientes com síndrome de Nelson. O grau de deficiência visual é um fator importante na escolha da terapia adequada. Estudos eletroencefalográficos podem, em alguns casos, ajudar o diagnóstico precoce da síndrome de Nelson.

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Diagnóstico diferencial

Na síndrome de Nelson, um diagnóstico deve ser feito com a síndrome de Itenko-Cushing causada por um tumor ectópico secretor de ACTH. Estes tumores, tanto o sistema não endócrino como as glândulas endócrinas, produzem ACTH, o que leva a hiperplasia do córtex adrenal e ao desenvolvimento da síndrome de Itenko-Cushing. Muitas vezes, os tumores ectópicos são de tamanho pequeno e sua localização é difícil de diagnosticar. A síndrome de Itenko-Cushing com um tumor ectópico é acompanhada por hiperpigmentação da pele e prossegue com uma clínica de hipercorticismo grave. A condição dos pacientes após a remoção da glândula adrenal está melhorando. Mas o crescimento do tumor, ectópico em qualquer órgão, progride, o conteúdo de ACTH aumenta e a hiperpigmentação aumenta.

Especialmente difícil é o diagnóstico diferencial entre a síndrome de Nelson e o tumor ectópico após a adrenalectomia bilateral, se não há provas suficientes de um tumor pituitário. Nestes casos, um exame clínico e de computador completo deve ser realizado para encontrar a localização do tumor ectópico. Na maioria das vezes, esses tumores são encontrados em brônquios, mediastino (timoma, quimiodectomia), pâncreas e glândula tireoidea.

O conteúdo de plasma de ACTH em tumores ectópicos decorrentes da síndrome de Itenko-Cushing foi aumentado na mesma extensão que na síndrome de Nelson.

Tratamento síndrome de Nelson

O tratamento da síndrome de Nelson visa compensar a insuficiência adrenal crônica e afetar o sistema hipotálamo-hipofisário. Para tratar a síndrome, são utilizados vários métodos que suprimem a secreção de ACTH e previnem o crescimento e desenvolvimento de corticotropinoma. São utilizados tratamento médico, radiação na glândula pituitária e remoção cirúrgica do tumor.

Dos fármacos utilizados em terapia de drogas, têm um efeito supressor sobre a secreção de ACTH serotonina bloqueador - ciproheptadina, dopamina secreção estimulador - bromocriptina e Konvuleks (valproato de sódio) que suprime a produção de ACTH, aumentando a síntese do ácido gama-aminobutírico (GABA), no hipotálamo.

Dos métodos de tratamento de radiação, são usados atualmente diversos tipos de irradiação remota, bem como de intersticial. O primeiro inclui a irradiação com raios gama, um feixe de protões. O método intersticial atinge a destruição parcial da glândula pituitária usando várias fontes radioativas, ⁹⁰ It ou ¹⁹⁸ Au, que são injetadas diretamente na glândula pituitária.

A medicação e a terapia de radiação são utilizadas no tratamento de pacientes com tumor pituitário que não se estende além da sela turca e não é usado para tumores maiores. Além disso, as indicações para drogas e terapia de radiação são recaídas ou um efeito terapêutico parcial do método cirúrgico de tratamento. A irradiação com um feixe de protões levou a uma diminuição da pigmentação e a uma diminuição da secreção de ACTH. A introdução de ⁹⁰ It ou ¹⁹⁸ Au na cavidade da sela turca deu resultados positivos em todos os pacientes do grupo de controle composto por 8 pessoas.

Na clínica IEEiHHII RAMS, 29 pacientes com síndrome de Nelson foram irradiados com raios gama em uma dose de 45-50 Gy. Após 4-8 meses, 23 deles apresentaram diminuição na hiperpigmentação da pele e 3 melanoderma desapareceram completamente. Um reflexo importante do efeito positivo da irradiação foi a eliminação do curso labial severo de insuficiência adrenal característico da síndrome de Nelson não tratada. Nos três pacientes restantes, na ausência do efeito do tratamento, observou-se um crescimento progressivo adicional do tumor pituitário.

Um método operacional para a remoção da corticotropina é utilizado em ambos os microadenomas e tumores grandes. Recentemente, um método de intervenção microcirúrgica com acesso transsfenoidal tornou-se generalizado. Este método é usado para tumores em crescimento. Com grandes tumores invasivos e crescentes da glândula pituitária, os pacientes com síndrome de Nelson usam acesso transfrontal. Os resultados do tratamento cirúrgico com tumores pequenos são melhores do que com adenomas com crescimento comum. Apesar de a técnica microcirúrgica fornecer na maioria dos casos a remoção completa do tecido patológico, após a aplicação do método cirúrgico, há recaídas da doença.

Muitas vezes, no tratamento da síndrome de Nelson, a terapia combinada é necessária. Na ausência de remissão da doença após o tratamento de radiação, é prescrito cyproheptadine, parlodel e convullex. Se não for possível remover completamente o tumor cirurgicamente, é utilizada irradiação pituitária ou drogas que suprimem a secreção de ACTH.

Prevenção

A maioria dos autores admite que é mais fácil prevenir o desenvolvimento da síndrome e tumores maiores do que tratar a síndrome de Nelson com processos comuns fora da sela turca. A radioterapia preliminar na área pituitária de pacientes com doença de Isenko-Cushing, de acordo com a maioria dos autores, não previne o desenvolvimento da síndrome. Para fins de prevenção, independentemente da exposição preliminar à hipófise no decurso da doença de Itenko-Cushing, após a adrenalectomia total bilateral, é necessário realizar um exame de raios-X da sela turca, os campos de visão e o conteúdo de ACTH no plasma sanguíneo todos os anos.

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Previsão

O prognóstico da doença depende da dinâmica do adenoma da hipófia e do grau de compensação da insuficiência adrenal. Com o lento desenvolvimento do processo tumoral e a compensação da insuficiência adrenal, a condição dos pacientes por um longo período de tempo pode permanecer satisfatória.

Quase todos têm uma deficiência. É necessário monitorar o endocrinologista, neurologista e oftalmologista.

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