Doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais são um grande grupo heterogêneo de doenças hereditárias e condições patológicas causadas por distúrbios estruturais, funções mitocondriais e respiração de tecido. De acordo com pesquisadores estrangeiros, a incidência dessas doenças em recém-nascidos é de 1: 5000.

Código ICD-10

Doenças metabólicas, classe IV, E70-E90.

Um estudo da natureza dessas condições patológicas foi iniciado em 1962, quando um grupo de pesquisadores descreveu um paciente de 30 anos com hipermetabolismo não tireoidiano, fraqueza muscular e alto nível de metabolismo basal. Foi sugerido que essas mudanças estão relacionadas a uma perturbação nos processos de fosforilação oxidativa nas mitocôndrias do tecido muscular. Em 1988, outros cientistas relataram pela primeira vez a detecção de uma mutação no DNA mitocondrial (mtDNA) em pacientes com miopatia e neuropatia óptica. Após 10 anos, foram encontradas mutações de genes nucleares que codificam complexos de cadeia respiratória em crianças pequenas. Assim, uma nova direção foi formada na estrutura de doenças infantis: patologia mitocondrial, miopatias mitocondriais, encefalomiopatias mitocondriais.

As mitocôndrias são organelas intracelulares presentes na forma de várias centenas de cópias em todas as células (exceto para eritrócitos) e produção de ATP. O comprimento mitocondrial é de 1,5 μm, a largura é de 0,5 μm. Sua renovação ocorre continuamente ao longo do ciclo celular. O Organellum possui 2 membranas - externas e internas. Das dobras internas da membrana para dentro, chamadas crestas. O espaço interior preenche a matriz - a principal substância homogênea ou de grão fino da célula. Contém uma molécula de DNA circular, RNA específico, grânulos de cálcio e sais de magnésio. Na membrana interna, as enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa (complexos do citocromo b, c, a e a3) e a transferência de elétrons são fixadas. É uma membrana transformadora de energia que converte a energia química da oxidação de substratos em energia que se acumula na forma de ATP, fosfato de creatina, etc. As enzimas envolvidas no transporte e a oxidação de ácidos graxos são concentradas na membrana externa. As mitocôndrias são capazes de auto-reprodução.

A principal função das mitocôndrias é a oxidação biológica aeróbica (respiração de tecido usando uma célula de oxigênio) - um sistema para usar energia de substâncias orgânicas com sua liberação gradual em uma célula. No processo de respiração do tecido, os íons de hidrogênio (prótons) e elétrons são transferidos seqüencialmente através de vários compostos (aceitadores e doadores) para o oxigênio.

No processo de catabolismo de aminoácidos, são formados carboidratos, gorduras, glicerol, dióxido de carbono, água, acetil-coenzima A, piruvato, oxaloacetato, cetoglutarato, que entram no ciclo de Krebs. Os íons de hidrogênio formados são aceitos pelos nucleotídeos de adenina-adenina (NAD ⁺ ) e flavina (FAD ⁺ ). As coenzimas restauradas NADH e FADH são oxidadas na cadeia respiratória, que é representada por 5 complexos respiratórios.

Durante a transferência de elétrons, a energia é armazenada na forma de ATP, creatina-fosfato e outros compostos macroérgicos.

A cadeia respiratória é representada por 5 complexos de proteínas, que realizam todo o processo complexo de oxidação biológica (Tabela 10-1):

• O primeiro complexo é a NADH-ubiquinona redutase (este complexo consiste em 25 polipéptidos, cuja síntese é codificada por mtDNA);
• O 2º complexo - succinato-ubiquinona-oxidoredutase (consiste em 5-6 polipéptidos, incluindo succinato desidrogenase, é codificado apenas por mtDNA);
• 3º complexo - C-oxidoreductase do citocromo (transfere os elétrons da coenzima Q para o complexo 4, consiste de 9-10 proteínas, a síntese de uma delas é codificada por mtDNA);
• O quarto complexo - citocromo oxidase [consiste em 2 citocromos (a e a3), codificados por mtDNA];
• O 5º complexo é H ⁺ -ATPase mitocondrial (consiste de 12-14 subunidades, realiza a síntese de ATP).

Além disso, os elétrons de 4 ácidos gordurosos submetidos à oxidação beta transferem uma proteína que transporta electrões.

Outro processo importante na mitocôndria é a beta-oxidação de ácidos gordurosos, o que resulta na formação de ésteres de acetil-CoA e carnitina. Em cada ciclo de oxidação de ácidos gordurosos, ocorrem 4 reações enzimáticas.

O primeiro estágio é fornecido por acil-CoA desidrogenases (cadeia curta, média e longa) e 2 transportadores de elétrons.

Em 1963, foi estabelecido que as mitocôndrias possuem seu próprio genoma único, herdado da linha materna. É representado por um único cromossomo de anel pequeno de 16 569 pb de comprimento, codificando dois ARNs ribossômicos, 22 RNAs de transporte e 13 subunidades de complexos enzimáticos da cadeia de transporte de elétrons (sete deles pertencem ao complexo 1, um ao complexo 3, três ao complexo 4, dois - para o complexo 5). A maioria das proteínas mitocondriais envolvidas na fosforilação oxidativa (cerca de 70) são codificadas por DNA nuclear e apenas 2% (13 polipéptidos) são sintetizados na matriz mitocondrial sob o controle de genes estruturais.

A estrutura e a função do mtDNA são diferentes do genoma nuclear. Primeiro, não contém intrões, o que fornece uma alta densidade de genes em comparação com o DNA nuclear. Em segundo lugar, a maioria dos mRNA não contém sequências não traduzidas em 5'-3 '. Em terceiro lugar, o mtDNA possui um D-loop, que é sua região reguladora. A replicação é um processo de duas etapas. Diferenças no código genético do mtDNA da energia nuclear também foram reveladas. Especialmente, deve notar-se que existe uma grande quantidade de cópias do primeiro. Cada mitocôndria contém de 2 a 10 cópias ou mais. Considerando o fato de que células podem ter centenas e milhares de mitocôndrias em sua composição, são possíveis até 10.000 cópias de mtDNA. É muito sensível a mutações e são agora identificados três tipos de alterações: mutações pontuais codificadores de proteínas genes mitocondriais (MIT mutações) Ponto de mutações de genes de ARNt mtDNA (SY / 7-mutação) e grandes alterações do mtDNA (p mutações).

Normalmente, todo o genótipo celular do genoma mitocondrial é idêntico (homoplasma), no entanto, quando ocorre uma mutação, uma parte do genoma permanece idêntica e a outra é alterada. Esse fenômeno é chamado de heteroplasmia. A manifestação do gene mutante ocorre quando o número de mutações atinge um determinado nível crítico (limiar), após o que há uma violação dos processos de bioenergética celular. Isso explica o fato de que, com as violações mínimas, os órgãos e tecidos mais dependentes da energia (sistema nervoso, cérebro, olhos, músculos) sofrerão antes de tudo.

Sintomas das doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais são caracterizadas por uma variedade pronunciada de manifestações clínicas. Uma vez que os sistemas mais voláteis - os sistemas muscular e nervoso, eles são afetados antes de tudo, então os sinais mais característicos se desenvolvem.

Sintomas das doenças mitocondriais

Classificação

Uma única classificação das doenças mitocondriais não existe por causa da incerteza da contribuição das mutações do genoma nuclear para sua etiologia e patogênese. As classificações existentes são baseadas em 2 princípios: a participação de uma proteína mutante em reações de fosforilação oxidativa e se a proteína mutante é codificada por DNA mitocondrial ou nuclear.

Classificação das doenças mitocondriais

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Diagnóstico de doenças mitocondriais

Estudos morfológicos no diagnóstico de patologia mitocondrial são de particular importância. Devido à grande importância informativa, muitas vezes é necessário realizar biópsia muscular e exame histoquímico das amostras de biópsia obtidas. Informações importantes podem ser obtidas através do exame simultâneo do material por microscopia elétrica e elétrica.

Diagnóstico de doenças mitocondriais

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Tratamento de doenças mitocondriais

Até à data, o tratamento eficaz das doenças mitocondriais continua a ser um problema não resolvido. Isto é devido a vários fatores: a dificuldade de diagnóstico precoce, falta de conhecimento sobre a patogênese de certas doenças, algumas formas raras da doença, gravidade da condição dos pacientes devido ao envolvimento de vários sistemas que torna difícil estimar o tratamento, a falta de uma visão comum sobre os critérios da eficácia da terapia. As formas de correção de drogas são baseadas no conhecimento adquirido sobre a patogênese de formas individuais de doenças mitocondriais.

Tratamento de doenças mitocondriais