Doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais constituem um amplo grupo heterogêneo de doenças hereditárias e condições patológicas causadas por distúrbios na estrutura, função das mitocôndrias e respiração dos tecidos. Segundo pesquisadores estrangeiros, a frequência dessas doenças em recém-nascidos é de 1:5.000.

Código CID-10

Distúrbios metabólicos, classe IV, E70-E90.

O estudo da natureza dessas condições patológicas teve início em 1962, quando um grupo de pesquisadores descreveu um paciente de 30 anos com hipermetabolismo não tireoidiano, fraqueza muscular e alta taxa metabólica basal. Sugeriu-se que essas alterações estivessem associadas a processos de fosforilação oxidativa prejudicados nas mitocôndrias do tecido muscular. Em 1988, outros cientistas relataram pela primeira vez a descoberta de uma mutação no DNA mitocondrial (mtDNA) em pacientes com miopatia e neuropatia óptica. Dez anos depois, mutações em genes nucleares que codificam complexos da cadeia respiratória foram encontradas em crianças pequenas. Assim, formou-se uma nova direção na estrutura das doenças infantis - patologia mitocondrial, miopatias mitocondriais e encefalomiopatias mitocondriais.

As mitocôndrias são organelas intracelulares presentes em centenas de cópias em todas as células (exceto eritrócitos) e produzem ATP. O comprimento das mitocôndrias é de 1,5 μm e a largura é de 0,5 μm. Elas são renovadas continuamente ao longo do ciclo celular. A organela possui duas membranas: externa e interna. Da membrana interna, dobras chamadas cristas se estendem para dentro. O espaço interno é preenchido por uma matriz, a principal substância homogênea ou de granulação fina da célula. Ela contém uma molécula em anel de DNA, RNA específico e grânulos de sais de cálcio e magnésio. As enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa (um complexo de citocromos b, c, a e a3) e na transferência de elétrons são fixadas na membrana interna. Esta é uma membrana conversora de energia que converte a energia química da oxidação do substrato em energia que se acumula na forma de ATP, fosfato de creatina, etc. A membrana externa contém enzimas envolvidas no transporte e oxidação de ácidos graxos. As mitocôndrias são capazes de auto-reprodução.

A principal função das mitocôndrias é a oxidação biológica aeróbica (respiração tecidual com o uso de oxigênio pela célula) – um sistema que utiliza a energia de substâncias orgânicas com sua liberação gradual na célula. No processo de respiração tecidual, ocorre uma transferência sequencial de íons de hidrogênio (prótons) e elétrons através de vários compostos (aceptores e doadores) para o oxigênio.

No processo de catabolismo de aminoácidos, formam-se carboidratos, gorduras, glicerol, dióxido de carbono, água, acetil coenzima A, piruvato, oxaloacetato e cetoglutarato, que então entram no ciclo de Krebs. Os íons de hidrogênio resultantes são absorvidos pelos nucleotídeos de adenina - nucleotídeos de adenina (NAD ⁺ ) e flavina (FAD ⁺ ). As coenzimas reduzidas NADH e FADH são oxidadas na cadeia respiratória, representada por 5 complexos respiratórios.

Durante o processo de transferência de elétrons, a energia é acumulada na forma de ATP, fosfato de creatina e outros compostos macroérgicos.

A cadeia respiratória é representada por 5 complexos proteicos que realizam todo o complexo processo de oxidação biológica (Tabela 10-1):

• 1º complexo - NADH-ubiquinona redutase (este complexo é composto por 25 polipeptídeos, cuja síntese de 6 é codificada pelo mtDNA);
• 2º complexo - succinato-ubiquinona oxidorredutase (composto por 5-6 polipeptídeos, incluindo succinato desidrogenase, codificado apenas pelo mtDNA);
• 3º complexo - citocromo C oxidorredutase (transfere elétrons da coenzima Q para o complexo 4, consiste em 9-10 proteínas, a síntese de uma delas é codificada pelo mtDNA);
• 4º complexo - citocromo oxidase [consiste em 2 citocromos (a e a3), codificados pelo mtDNA];
• 5º complexo - H ⁺ -ATPase mitocondrial (composto por 12-14 subunidades, realiza síntese de ATP).

Além disso, elétrons de 4 ácidos graxos submetidos à beta oxidação são transferidos por uma proteína transportadora de elétrons.

Outro processo importante ocorre nas mitocôndrias: a beta-oxidação de ácidos graxos, que resulta na formação de acetil-CoA e ésteres de carnitina. Em cada ciclo de oxidação de ácidos graxos, ocorrem 4 reações enzimáticas.

O primeiro estágio é fornecido pelas acil-CoA desidrogenases (cadeia curta, média e longa) e 2 transportadores de elétrons.

Em 1963, estabeleceu-se que as mitocôndrias possuem seu próprio genoma, herdado da linhagem materna. Ele é representado por um único e pequeno cromossomo em anel, com 16.569 pb de comprimento, que codifica 2 RNAs ribossômicos, 22 RNAs de transferência e 13 subunidades dos complexos enzimáticos da cadeia de transporte de elétrons (sete deles pertencem ao complexo 1, um ao complexo 3, três ao complexo 4 e dois ao complexo 5). A maioria das proteínas mitocondriais envolvidas nos processos de fosforilação oxidativa (cerca de 70) é codificada pelo DNA nuclear e apenas 2% (13 polipeptídeos) são sintetizados na matriz mitocondrial sob o controle de genes estruturais.

A estrutura e o funcionamento do mtDNA diferem do genoma nuclear. Primeiramente, ele não contém íntrons, o que proporciona uma alta densidade genética em comparação ao DNA nuclear. Em segundo lugar, a maioria do mRNA não contém sequências 5'-3' não traduzidas. Em terceiro lugar, o mtDNA possui uma alça D, que é sua região reguladora. A replicação é um processo de duas etapas. Diferenças no código genético do mtDNA em relação ao DNA nuclear também foram identificadas. Deve-se notar especialmente que há um grande número de cópias do primeiro. Cada mitocôndria contém de 2 a 10 cópias ou mais. Considerando o fato de que as células podem conter centenas e milhares de mitocôndrias, a existência de até 10 mil cópias de mtDNA é possível. Ele é muito sensível a mutações e, atualmente, três tipos dessas alterações foram identificados: mutações pontuais de proteínas que codificam genes do mtDNA (mutações mit), mutações pontuais de genes do mtDNA-tRNA (mutações sy/7) e grandes rearranjos do mtDNA (mutações p).

Normalmente, todo o genótipo celular do genoma mitocondrial é idêntico (homoplasmia), mas quando ocorrem mutações, parte do genoma permanece idêntica, enquanto a outra parte é alterada. Esse fenômeno é chamado de heteroplasmia. A manifestação de um gene mutante ocorre quando o número de mutações atinge um determinado nível crítico (limiar), após o qual ocorre uma violação dos processos bioenergéticos celulares. Isso explica que, com violações mínimas, os órgãos e tecidos mais dependentes de energia (sistema nervoso, cérebro, olhos, músculos) serão os primeiros a sofrer.

Sintomas de doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais são caracterizadas por uma diversidade pronunciada de manifestações clínicas. Como os sistemas mais dependentes de energia são os sistemas muscular e nervoso, eles são os primeiros a serem afetados, e por isso os sinais mais característicos se desenvolvem.

Sintomas de doenças mitocondriais

Classificação

Não existe uma classificação unificada das doenças mitocondriais devido à incerteza quanto à contribuição das mutações do genoma nuclear para sua etiologia e patogênese. As classificações existentes baseiam-se em dois princípios: a participação da proteína mutante em reações de fosforilação oxidativa e se a proteína mutante é codificada pelo DNA mitocondrial ou nuclear.

Classificação das doenças mitocondriais

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Diagnóstico de doenças mitocondriais

Estudos morfológicos são de particular importância no diagnóstico de patologias mitocondriais. Devido ao seu grande valor informativo, a biópsia do tecido muscular e o exame histoquímico das biópsias obtidas são frequentemente necessários. Informações importantes podem ser obtidas examinando-se o material simultaneamente por microscopia óptica e eletrônica.

Diagnóstico de doenças mitocondriais

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Tratamento de doenças mitocondriais

Até o momento, o tratamento eficaz das doenças mitocondriais continua sendo um problema sem solução. Isso se deve a vários fatores: dificuldades no diagnóstico precoce, estudo deficiente das ligações individuais na patogênese das doenças, raridade de algumas formas de patologia, gravidade do quadro do paciente devido à natureza multissistêmica da lesão, o que dificulta a avaliação do tratamento, e falta de uma visão unificada sobre os critérios de eficácia da terapia. Os métodos de correção medicamentosa baseiam-se no conhecimento adquirido sobre a patogênese de formas individuais de doenças mitocondriais.

Tratamento de doenças mitocondriais