Classificação das doenças mitocondriais

Não existe uma classificação unificada das doenças mitocondriais devido à incerteza quanto à contribuição das mutações do genoma nuclear para sua etiologia e patogênese. As classificações existentes baseiam-se em dois princípios: a participação da proteína mutante em reações de fosforilação oxidativa e se a proteína mutante é codificada pelo DNA mitocondrial ou nuclear.

Com base na dualidade da codificação de proteínas mitocondriais dos processos de respiração dos tecidos e da fosforilação oxidativa (nuclear e puramente mitocondrial), distinguem-se 3 grupos de doenças hereditárias de acordo com o princípio etiológico.

• Doenças mitocondriais causadas por mutações genéticas do DNA nuclear:
  • defeitos de substratos de transporte;
  • defeitos de substratos de utilização;
  • defeitos das enzimas do ciclo de Krebs;
  • distúrbio de fosforilação oxidativa;
  • distúrbios na cadeia respiratória; o defeitos na importação de proteínas.
• Doenças mitocondriais que são baseadas em mutações no DNA mitocondrial:
  • mutações esporádicas;
  • mutações pontuais de genes estruturais;
  • mutações pontuais de genes sintéticos.
• Doenças mitocondriais associadas à interrupção dos efeitos de sinalização intergenômica:
  • múltiplas deleções de DNA mitocondrial, mas herdadas de maneira autossômica dominante;
  • deleções (redução na quantidade) de DNA mitocondrial, herdadas de forma autossômica recessiva.

Também há doenças mitocondriais adquiridas associadas à exposição a toxinas, medicamentos e envelhecimento.

Até o momento, a patogênese das doenças mitocondriais já foi bastante estudada. Em forma de diagrama, ela pode ser apresentada passo a passo da seguinte forma: transporte de substratos, sua oxidação, o ciclo de Krebs, o funcionamento da cadeia respiratória, o acoplamento da respiração tecidual e a fosforilação oxidativa. O transporte do substrato é realizado com a ajuda de proteínas transportadoras especiais - translocases, que transportam ácidos dicarboxílicos, ATP, ADP, íons de cálcio, glutamato, etc. Os principais substratos das mitocôndrias são o piruvato e os ácidos graxos, cujo transporte é realizado pela carnitina palmitoil transferase e pela carnitina.

A oxidação de substratos ocorre com a participação de enzimas do complexo piruvato desidrogenase, composto por 3 enzimas: piruvato desidrogenase, lipoato acetiltransferase e lipoamida desidrogenase, com a formação de acetil-CoA, que está incluída no ciclo de Krebs. A utilização de ácidos graxos ocorre em etapas no processo de beta-oxidação. Durante essas reações, os elétrons formados são transferidos para a cadeia respiratória da mitocôndria. A decomposição completa do piruvato ocorre no ciclo de Krebs, resultando na formação de moléculas de NAD e FAD que transferem seus elétrons para a cadeia respiratória. Esta última é formada por 5 complexos multienzimáticos, 4 dos quais transportam elétrons, e o quinto catalisa a síntese de ATP. O complexo da cadeia respiratória está sob duplo controle dos genomas nuclear e mitocondrial.

Do ponto de vista da patogênese, três grupos principais de doenças mitocondriais podem ser distinguidos.

• Doenças dos processos de fosforilação oxidativa.
• Doenças da beta-oxidação de ácidos graxos.
• Defeitos do metabolismo do piruvato e do ciclo de Krebs.

Do ponto de vista do principal defeito bioquímico, as doenças mitocondriais são divididas nos seguintes grupos.

• Defeitos no transporte do substrato.
  • Deficiência de monocarboxitranslocase.
  • Distúrbios do transporte de carnitina-acilcarnitina (deficiência primária de carnitina muscular, deficiência sistêmica de carnitina, formas mistas de deficiência de carnitina, deficiência secundária de carnitina, deficiência de carnitina palmitoiltransferase 1 e 2, deficiência combinada de carnitina e carnitina palmitoiltransferase).
• Defeitos na utilização do substrato.
  • Defeitos de oxidação do piruvato:
    • deficiência de piruvato descarboxilase;
    • deficiência de di-hidrolipoiltransacetilase;
    • deficiência de di-hidrolipoil desidrogenase;
    • deficiência de piruvato desidrogenase;
    • deficiência de piruvato carboxilase;
    • deficiência de carnitina acetiltransferase.
• Defeitos no metabolismo de ácidos graxos livres: defeitos na beta-oxidação de ácidos graxos.
• Defeitos da cadeia respiratória.
  • Defeitos do complexo NADH:KoQ redutase (com níveis normais de carnitina e com deficiência de carnitina).
  • Defeitos do complexo KoQ citocromo b, cl-redutase (deficiência de KoQ-10, deficiência de proteína Fe-S, deficiência de citocromo b, deficiência combinada de citocromos b e cl).
  • Deficiência de citocromo A, A3.
  • Deficiência de citocromo a, a3 e b.
• Defeitos no armazenamento e transmissão de energia.
  • Distúrbios da fosforilação oxidativa com hipermetabolismo (doença de Luft).
  • Distúrbios da fosforilação oxidativa sem hipermetabolismo.
  • Deficiência de ATPase mitocondrial.
  • Deficiência de translocase de nucleotídeo de adenina.

Atualmente, a classificação adotada baseia-se no princípio etiológico, com diversos subgrupos de doenças sendo identificados em cada grupo. É a mais justificada.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]