Doença de Fabry

A doença de Fabry (sinônimos: doença de Fabry (síndrome), doença de Anderson, angioceratoma difuso) é uma esfingolipidose causada pela deficiência de alfa-galactosidase A, que causa angioceratomas, acroparestesia, opacidade da córnea, episódios recorrentes de febre a níveis febris e insuficiência renal ou cardíaca.

A deficiência de alfa-galactosidase A (ceramidase) resulta na interrupção da clivagem da alfa-galactosidase da molécula de ceramida. A doença é transmitida recessivamente, ligada ao cromossomo X, com o defeito localizado em Xq22. Nenhuma característica étnica da doença foi identificada. O resultado do defeito enzimático é o acúmulo de tri- e di-hexosilceramida não clivada, principalmente no músculo cardíaco e nos rins, bem como no endotélio vascular, na hipófise, nos neurônios do tronco encefálico, na região diencefálica, nos plexos nervosos do trato gastrointestinal e nos músculos esqueléticos.

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Sintomas da doença de Farbi

A doença geralmente se manifesta em crianças de um a 10 anos de idade, possivelmente em adultos e raramente na primeira infância. Os primeiros sintomas da doença geralmente são dor e queimação nos braços e pernas (parestesia), que ocorrem no período pré ou puberal, que podem aumentar com o contato com calor (por exemplo, água quente) e são provocados por esforço físico, fraqueza, fadiga, dor nos membros, diminuição da sudorese, proteinúria inexplicável, febre e pequenos elementos roxos na pele. Erupções cutâneas maculopapulares (angioceratomas) estão localizadas nas nádegas, na região do umbigo, na região inguinal, na área dos lábios e nos dedos. As crianças frequentemente apresentam distúrbios vegetativos com distúrbios vasomotores até hipotensão ortostática grave. Aproximadamente 1/3 das crianças com doença de Fabry apresentam uma síndrome articular semelhante à reumática. À medida que a doença progride, dores musculares e fadiga aparecem ou aumentam, a visão diminui (danos aos vasos da retina, catarata), surgem sinais de danos ao sistema cardiovascular e aos rins, a pressão arterial aumenta e, por volta dos 30-40 anos, desenvolve-se insuficiência cardíaca e/ou renal.

O dano cardiovascular na doença de Fabry é caracterizado por uma variedade de manifestações e frequentemente determina o prognóstico da doença: podem ser observadas cardiomiopatia hipertrófica, disfunção valvar, distúrbios do ritmo e da condução cardíaca, manifestações tromboembólicas e hipertensão renovascular.

A dor na doença de Fabry pode se apresentar na forma de “crises”, na forma de ataques de dor intensa, excruciante, em queimação, nos braços e pernas e irradiando para outras partes do corpo, com duração de vários minutos a vários dias, febre, causalgia e aumento da VHS.

Os angioceratomas apresentam a aparência de uma erupção vascular queratinizada, pontual, com apenas alguns milímetros de diâmetro, localizada na região do umbigo, joelhos e cotovelos, ou seja, onde a pele sofre maior estiramento. Em biópsias de pele na doença de Fabry, são detectados edema e inchaço mucoide das paredes dos vasos cutâneos, telangiectasias pronunciadas, degeneração e morte de endoteliócitos, proliferação compensatória de pericitos e hiperplasia de mastócitos. No nível ultraestrutural, detecta-se a transformação de endoteliócitos e pericitos em depócitos devido ao acúmulo no citoplasma de grandes grânulos polimórficos específicos de densidade eletrônica variável com estrias finas e regulares, patognomônicos para a doença de Fabry. O complexo das alterações estruturais listadas pode ser interpretado como uma manifestação de vasculopatia sistêmica. Na maioria das vezes, os angioceratomas ocorrem na adolescência e, em alguns casos, podem ser a primeira manifestação da doença.

Um dos primeiros sintomas também pode ser um sintoma característico da córnea em forma de estrela, revelado com uma lâmpada de fenda e que não afeta a acuidade visual.

A cardiomiopatia hipertrófica na doença de Fabry é mais frequentemente simétrica não obstrutiva, menos frequentemente obstrutiva ou apical. Em alguns casos, a cardiomiopatia hipertrófica em adolescentes pode ocorrer isoladamente, sem angioceratose e proteinúria. A doença de Fabry pode ser suspeitada em casos de cardiomegalia pouco clara com uma combinação de intervalo PR encurtado (menor ou igual a 0,12 s), alta voltagem do complexo ventricular nas derivações torácicas esquerdas e ondas T negativas gigantes. No caso da hipertensão vasorrenal, a hipertrofia miocárdica, juntamente com uma lesão específica (acúmulo de glicolipídios), está associada à hipertensão arterial persistente e causa insuficiência ventricular esquerda. Com hipertrofia excessiva do septo interventricular (geralmente maior que 20 mm), desenvolve-se uma forma obstrutiva de cardiopatia hipertrófica.

O exame ecocardiográfico revela compactação miocárdica com inclusões "granulares", hipertrofia do septo interventricular e da parede posterior do ventrículo esquerdo. A cintilografia miocárdica com TL-201 revela um aumento na entrada de isótopos no miocárdio, principalmente no ápice cardíaco, causado pela deposição de glicoesfingolipídeos e registrado antes mesmo do desenvolvimento de hipertrofia cardíaca evidente. A microscopia óptica da biópsia endomiocárdica do ventrículo direito revela vacuolização do citoplasma, e a microscopia eletrônica revela depósitos eletrodensos semelhantes à mielina.

A disfunção valvar se manifesta mais frequentemente como insuficiência aórtica associada à deposição de depósitos de fosfolipídios no estroma valvar ou, menos comumente, devido à dilatação da raiz aórtica.

Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam prolapso da válvula mitral em combinação com dilatação aórtica e cardiomiopatia latente.

Distúrbios do ritmo cardíaco e da condução cardíaca manifestam-se por diversas variantes de arritmias e bloqueios heterotópicos e estão associados a danos nos nódulos sinusal e atrioventricular. Fraqueza do nódulo sinusal, manifestada por bradicardia patológica, fibrilação/flutter atrial, bloqueio atrioventricular transverso e sua combinação, é possível. A fraqueza dos nódulos sinusal e atrioventricular é a base da síndrome de morte súbita em pacientes com doença de Fabry.

Distúrbios tromboembólicos estão associados ao aumento da agregação plaquetária e a níveis elevados de beta-tromboglobulinas no plasma sanguíneo. Trombose venosa periférica profunda e tromboembolismo do sistema porta no sistema arterial pulmonar são mais comuns.

A disfunção renal, associada principalmente à deposição de glicolipídios no endotélio dos glomérulos renais, manifesta-se por hipertensão arterial, proteinúria e subsequente desenvolvimento de insuficiência renal crônica.

Frequentemente, na doença de Fabry, ocorre dor abdominal após as refeições, náuseas e diarreia.

Diagnóstico da doença de Fabry

O diagnóstico em pacientes do sexo masculino é clínico, baseado na presença de lesões cutâneas típicas (angioceratomas) na parte inferior do tronco, bem como sinais característicos de neuropatia periférica (causando dor em queimação nas extremidades), opacidade da córnea e episódios recorrentes de febre a níveis febris. A morte ocorre devido a insuficiência renal ou complicações cardíacas ou cerebrais de hipertensão ou outras lesões vasculares. Mulheres heterozigotas geralmente são clinicamente assintomáticas, mas podem apresentar uma forma leve da doença, frequentemente caracterizada por opacidade da córnea.

O diagnóstico é baseado em testes de atividade da galactosidase, pré-natalmente em amniócitos ou vilosidades coriônicas ou pós-natalmente em soro ou leucócitos.

O método mais acessível para o diagnóstico da doença de Fabry é a determinação da atividade da alfa-galactosidase em leucócitos ou fibroblastos de pele cultivados. O estudo de material de biópsia, incluindo pele e rins, também é de importância diagnóstica. O diagnóstico pré-natal da doença é possível pela determinação da atividade da alfa-galactosidase em células cultivadas obtidas do líquido amniótico.

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Tratamento da doença de Fabry

A terapia mais promissora até o momento é a terapia de reposição com alfa-galactosidase A humana recombinante, administrada por via intravenosa a cada duas semanas. A eficácia significativa do fármaco foi demonstrada, expressando-se tanto na redução (até o desaparecimento completo) da deposição de glicolipídios no endotélio vascular quanto na redução da gravidade das manifestações clínicas da doença. O tratamento com Fabrazyme é complementado pela prescrição de agentes sintomáticos; no entanto, na impossibilidade de uso deste fármaco, a terapia sintomática torna-se a principal e é determinada pela natureza das manifestações clínicas de cada paciente. O transplante renal é eficaz no tratamento da insuficiência renal.