Febre mediterrânica familiar (doença periódica): sintomas, diagnóstico, tratamento

A febre familiar do Mediterrâneo (FFM, uma doença periódica) é uma doença hereditária caracterizada por episódios recorrentes de febre e peritonite, às vezes com pleurisia, lesões cutâneas, artrite e, muito raramente, pericardite. Pode ocorrer amiloidose renal, que pode levar à insuficiência renal. A doença é mais comum em pessoas de ascendência mediterrânea. O diagnóstico é amplamente clínico, embora haja testes genéticos disponíveis. O tratamento inclui colchicina para prevenir crises agudas, bem como amiloidose renal na maioria dos pacientes. O prognóstico com o tratamento é bom.

A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é uma doença que afeta pessoas de ascendência mediterrânea, principalmente judeus sefarditas, árabes do norte da África, armênios, turcos, gregos e italianos. No entanto, casos também foram relatados em outros grupos (por exemplo, judeus asquenazes, cubanos e belgas), o que alerta contra a exclusão do diagnóstico com base apenas na ancestralidade. Cerca de 50% dos pacientes têm histórico familiar da doença, geralmente incluindo irmãos.

A mais comum das doenças descritas, a FMF, afeta predominantemente as nacionalidades que vivem na bacia do Mediterrâneo (judeus sefarditas, turcos, armênios, norte-africanos e árabes), embora se possam encontrar descrições de casos periódicos da doença em judeus asquenazes, gregos, russos, búlgaros e italianos. A frequência de ocorrência, dependendo da nacionalidade, é de 1:1.000 a 1:100.000. Ocorre mais frequentemente em homens do que em mulheres (1,8:1).

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Causas doença recorrente

A febre familiar do Mediterrâneo é causada por mutações no gene MEFV, localizado no braço curto do cromossomo 16, e é herdada de forma autossômica recessiva. O gene MEFV normalmente codifica uma proteína (chamada pirina ou marenostrina) que é expressa por neutrófilos circulantes. Sua suposta função é reduzir a resposta inflamatória, provavelmente pela inibição da ativação de neutrófilos e da quimiotaxia. Mutações no gene resultam na síntese de moléculas de pirina defeituosas; acredita-se que gatilhos menores e desconhecidos da resposta inflamatória, normalmente controlados pela pirina intacta, não sejam suprimidos porque a pirina é defeituosa. Sequelas clínicas incluem episódios espontâneos de inflamação predominantemente neutrofílica na cavidade peritoneal e em outras áreas.

Patogênese da febre familiar do Mediterrâneo

O gene, cujo defeito causa esta doença, está localizado no braço curto do cromossomo 16 (Ibr13.3), designado como MEFV, é expresso principalmente em granulócitos e codifica uma proteína chamada pirina (ou marenostrina). O gene consiste em 10 éxons que regulam a sequência de 781 resíduos de aminoácidos. 26 mutações foram descritas, principalmente no éxon 10, bem como no éxon 2. A mutação mais comum é a M694V (substituição de metionina por valina) - ocorre em 80% dos pacientes examinados com doença periódica, está associada a um curso grave da doença e a um alto risco de amiloidose. A pirina pertence à família dos fatores de transcrição e é determinada no citoplasma das células mieloides. Com base em vários estudos, presume-se que a pirina desempenhe um papel regulador negativo no desenvolvimento do processo inflamatório.

Sintomas doença recorrente

A febre familiar do Mediterrâneo geralmente começa entre 5 e 15 anos de idade, mas pode começar muito mais tarde ou mais cedo, mesmo na infância. As crises recorrem irregularmente e variam dentro do mesmo paciente. Geralmente duram de 24 a 72 horas, mas algumas duram uma semana ou mais. A frequência dos episódios varia de duas crises por semana a uma crise por ano (mais comumente uma crise a cada 2 a 6 semanas). A gravidade e a frequência das crises tendem a diminuir durante a gravidez e com o desenvolvimento de amiloidose. As remissões espontâneas podem durar anos.

A principal manifestação é o aumento da temperatura corporal para 40 °C, geralmente acompanhado de sintomas de peritonite. Dor abdominal (geralmente começando em um quadrante e se espalhando para todo o abdômen) é observada em cerca de 95% dos pacientes e pode variar em intensidade de crise para crise. Diminuição do peristaltismo, distensão abdominal, tensão muscular abdominal e sintomas de irritação peritoneal frequentemente se desenvolvem no pico de uma crise e são indistinguíveis da perfuração de um órgão interno no exame físico.

Outras manifestações incluem pleurisia aguda (em 30%); artrite (em 25%), geralmente envolvendo joelhos, cotovelos e quadris; erupção cutânea semelhante à erisipela na parte inferior das pernas; e inchaço e sensibilidade do escroto causados pela inflamação das membranas testiculares. A pericardite é muito rara. No entanto, as manifestações pleurais, sinoviais e cutâneas da febre familiar do Mediterrâneo variam em frequência entre diferentes populações e são menos comuns nos Estados Unidos do que em qualquer outro lugar.

A complicação mais grave da febre familiar do Mediterrâneo é a insuficiência renal crônica causada por depósitos de amiloide nos rins. Depósitos de amiloide também podem ser encontrados no trato gastrointestinal, fígado, baço, coração, testículos e glândula tireoide.

Diagnósticos doença recorrente

O diagnóstico da febre do Mediterrâneo é amplamente clínico, mas métodos de diagnóstico genético estão atualmente disponíveis e são particularmente úteis no exame de crianças com manifestações clínicas atípicas. Sinais inespecíficos incluem leucocitose neutrofílica, VHS acelerada, níveis elevados de proteína C reativa e fibrinogênio. Proteinúria diária acima de 0,5 g/dia indica o desenvolvimento de amiloidose renal. O diagnóstico diferencial é realizado com porfiria aguda intermitente, angioedema hereditário com crises abdominais, pancreatite recorrente e outras febres hereditárias recorrentes.

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Tratamento doença recorrente

Embora os sintomas sejam graves durante as crises agudas, eles se resolvem rapidamente na maioria dos pacientes, que permanecem bem até o próximo episódio. O uso generalizado de colchicina profilática levou a uma redução significativa na incidência de amiloidose e subsequente insuficiência renal.

A dose profilática de colchicina é de 0,6 mg por via oral, duas vezes ao dia (alguns pacientes requerem 4 doses de colchicina, enquanto outros podem tomá-la uma vez). Essa dose proporciona remissão completa ou melhora acentuada em cerca de 85% dos pacientes. Em pacientes com crises raras que se desenvolvem com um período prodrômico anterior, a colchicina pode ser prescrita apenas no desenvolvimento dos sintomas iniciais, e a dose é de 0,6 mg por via oral a cada hora durante 4 horas, depois a cada 2 horas durante 4 horas e, em seguida, a cada 12 horas durante 48 horas. Como regra, a administração de colchicina no pico da crise, mesmo que seja administrada por via intravenosa, é ineficaz. Para obter um bom efeito profilático, as crianças geralmente requerem doses de adultos. A colchicina não aumenta o risco de infertilidade e aborto espontâneo em mulheres com febre mediterrânea periódica e não aumenta a frequência de malformações congênitas no feto quando tomada pela mãe durante a gravidez.

A falha na resposta à colchicina é frequentemente devida à não adesão ao regime ou dose recomendados, mas também foi observada uma correlação entre a baixa resposta à terapia com colchicina e baixas concentrações de colchicina nos monócitos circulantes. A administração intravenosa semanal de colchicina pode reduzir a frequência e a gravidade das crises em pacientes que não respondem aos regimes convencionais de profilaxia com colchicina. Alternativas à colchicina que não foram estudadas incluem interferon alfa 3-10 milhões de unidades por via subcutânea, prazosina 3 mg por via oral 3 vezes ao dia e talidomida.

Às vezes, opioides podem ser necessários para aliviar a dor, mas eles devem ser prescritos com cautela para evitar o vício.

Critérios diagnósticos para febre familiar do Mediterrâneo (doença periódica)

Principais critérios diagnósticos	Critérios diagnósticos adicionais
1 Peritonite difusa e/ou pleurisia de ocorrência periódica (2-3 dias), acompanhada de síndrome de dor intensa 2 Febre acompanhada de dor 3 Amiloidose 4 Efeito terapêutico da colchicina	5. Crises recorrentes de artrite 6. Eritema erisipeloide 7. Início da doença na primeira infância ou na puberdade 3. Nacionalidade 9. Histórico familiar sobrecarregado 10. Intervenções cirúrgicas repetidas injustificadas de forma abdominal ou mista 11. Remissão durante a gravidez e retomada das crises após o parto

Previsão

Uma complicação dessa patologia é a amiloidose (tipo AA) com lesão renal predominante. A probabilidade de desenvolver amiloidose aumenta com os seguintes fatores: presença de amiloidose secundária em parentes, sexo masculino, mutação M694V, homozigose para SAA1-6.