Causas da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é considerada o tipo mais comum de demência relacionada à idade: essa patologia ocorre em aproximadamente 40% dos casos de todas as demências diagnosticadas. Cem anos atrás, a doença era considerada muito rara. No entanto, hoje o número de pacientes está crescendo rapidamente: tanto que a doença já é classificada como uma patologia epidêmica. E o pior é que as causas exatas da doença de Alzheimer ainda não foram determinadas. Os médicos estão soando o alarme, pois a falta de informações suficientes sobre as causas não permite interromper o desenvolvimento da doença, que frequentemente leva à morte dos pacientes.

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Causas da doença de Alzheimer

As razões para o desenvolvimento de uma doença como o Alzheimer ainda não foram totalmente esclarecidas pelos cientistas. Diversas hipóteses foram apresentadas para explicar o surgimento e o agravamento de reações degenerativas no sistema nervoso central. No entanto, nenhuma dessas hipóteses é reconhecida pela comunidade científica.

Os distúrbios cerebrais que acompanham a doença de Alzheimer são detectados durante o diagnóstico: no entanto, ninguém ainda conseguiu determinar os mecanismos de origem e progressão da atrofia das estruturas cerebrais.

Especialistas admitem que a doença de Alzheimer não tem uma, mas pelo menos várias causas. Defeitos genéticos desempenham o papel principal em seu desenvolvimento: isso é especialmente verdadeiro para tipos raros da doença que começam a se desenvolver em uma idade relativamente precoce (antes dos 65 anos).

A doença de Alzheimer hereditária é transmitida de forma autossômica dominante. Com esse tipo de transmissão, a probabilidade de a doença aparecer em uma criança é de 50%, com menos frequência, de 100%.

Recentemente, cientistas conseguiram identificar três genes patogênicos que atuam como provocadores no desenvolvimento da demência senil precoce. Na maioria das vezes, o diagnóstico de Alzheimer é causado por uma alteração no gene localizado no cromossomo XIV. Esse defeito ocorre em aproximadamente 65% dos pacientes com a doença.

Aproximadamente 4% dos casos de doença de Alzheimer hereditária estão associados a um gene defeituoso no cromossomo I. Com esse defeito, a doença nem sempre se desenvolve, mas apenas na presença de certos fatores de risco.

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Teorias do desenvolvimento

Nas últimas décadas, cientistas realizaram inúmeras pesquisas sobre as causas da doença de Alzheimer. No entanto, a causa exata da doença permanece obscura. Hoje, os especialistas possuem uma lista considerável de pressupostos teóricos que poderiam explicar por que a doença de Alzheimer ocorre. Há evidências claras de que a patologia tem uma origem heterogênea – ou seja, em alguns pacientes é causada por hereditariedade e, em outros, por outras razões. Também é geralmente aceito que o desenvolvimento precoce da doença (antes dos 65 anos) está predominantemente relacionado ao tipo hereditário. No entanto, essas variantes hereditárias precoces representam apenas 10% do número total de pessoas que adoecem.

Há pouco tempo, cientistas realizaram outro estudo, no qual conseguiram identificar três genes responsáveis pela tendência hereditária à doença de Alzheimer. Se uma pessoa tiver essa combinação de genes, o risco de desenvolver a doença é estimado em 100%.

Mas mesmo o avanço colossal dos cientistas no campo da genética molecular não conseguiu responder à questão do desenvolvimento da doença de Alzheimer na maioria dos pacientes.

Que teorias os cientistas propõem para responder à questão das causas da doença de Alzheimer? Existem mais de uma dúzia dessas teorias, mas três delas são consideradas as principais.

A primeira teoria é a "colinérgica". Ela é a base da maioria dos métodos de tratamento utilizados para a doença de Alzheimer. Segundo essa suposição, a doença se desenvolve devido à diminuição da produção de um neurotransmissor como a acetilcolina. Recentemente, essa hipótese recebeu inúmeras refutações, sendo a mais importante delas a de que os medicamentos que corrigem a deficiência de acetilcolina não são particularmente eficazes na doença de Alzheimer. Presumivelmente, outros processos colinérgicos ocorrem no corpo – por exemplo, o desencadeamento da agregação amiloide completa e, como resultado, a neuroinflamação generalizada.

Há quase trinta anos, cientistas propuseram uma segunda teoria potencial, chamada de teoria "amiloide". De acordo com essa hipótese, a causa primária da doença de Alzheimer é o acúmulo de β-amiloide. O transportador de informação que codifica a proteína que serve como base para a formação de β-amiloide está localizado no cromossomo 21. O que indica a confiabilidade dessa teoria? Em primeiro lugar, o fato de que todos os indivíduos com um cromossomo 21 adicional (síndrome de Down) apresentam uma patologia semelhante à doença de Alzheimer ao atingirem a idade de 40 anos. Entre outras coisas, o APOE4 (o fator básico da doença) provoca o acúmulo excessivo de amiloide no tecido cerebral antes que os sinais clínicos da doença sejam detectados. Mesmo durante experimentos com roedores transgênicos nos quais um tipo mutado do gene APP foi sintetizado, acúmulos fibrilares de amiloide foram observados em suas estruturas cerebrais. Além disso, observou-se que os roedores apresentavam outros sintomas dolorosos característicos da doença de Alzheimer.

Cientistas conseguiram criar um soro específico que limpa as estruturas cerebrais dos depósitos amiloides. No entanto, seu uso não teve um efeito pronunciado no curso da doença de Alzheimer.

A terceira hipótese básica era a teoria tau. Se acreditarmos nessa suposição, a série de distúrbios na doença de Alzheimer começa com um distúrbio estrutural da proteína tau (proteína tau, MAPT). Como os cientistas sugeriram, cadeias de proteína tau com fosforilação máxima se ligam umas às outras. Como resultado, emaranhados neurofibrilares são formados nos neurônios, o que leva a um distúrbio na integração dos microtúbulos e à falha do mecanismo de transporte intraneuronal. Esses processos provocam uma alteração na sinalização bioquímica da comunicação intercelular e, consequentemente, levam à morte celular.

Causas espirituais da doença de Alzheimer

Alguns especialistas sugerem que a doença de Alzheimer é o resultado da deposição de substâncias proteicas amiloides nos locais onde os neurônios se conectam – dentro das sinapses. As substâncias proteicas formam um certo tipo de conexão com outras substâncias, o que parece conectar o interior dos neurônios e suas ramificações. Esse processo é prejudicial ao funcionamento normal das células: o neurônio perde a capacidade de receber e transmitir impulsos.

De acordo com as suposições de alguns especialistas que se dedicam à prática espiritual, a conexão entre macromoléculas é inibida na fase entre a parte do cérebro responsável pela lógica e o sistema linfático. Simultaneamente à perda de memória, inteligência, orientação e capacidade de falar, a pessoa mantém a adaptação social, o ouvido musical e a capacidade de sentir.

A doença de Alzheimer sempre aparece na segunda metade da vida: isso pode significar que a conexão consigo mesmo se perde ou é transferida para o nível físico. Os pacientes literalmente "caem na infância", e uma degradação evidente é notada.

Interrupções crescentes que afetam a memória de curto prazo indicam um distanciamento da responsabilidade pelo que está no ambiente imediato. Uma pessoa que não se lembra e vive fora da realidade não pode, inicialmente, ser responsável por nada. A discrepância nos processos de memorização leva o paciente a viver apenas o momento presente, ou a conectar o passado e o presente. Viver no "aqui e agora" pode se tornar um problema insolúvel e até assustador. O mesmo pode ser dito sobre a perda gradual de orientação. A pessoa percebe que ainda não alcançou o verdadeiro objetivo na vida, mas o caminho que deveria seguir está perdido. Ela perde os pontos de referência para sua localização, não sabe para onde seu caminho a leva. Como o viajante não vê a luz em seu caminho, ele também perde a esperança.

O resultado é uma depressão repetida e prolongada e perda de fé no futuro.

Como o autocontrole também gradualmente se esvai, os pacientes podem experimentar explosões emocionais espontâneas – como uma criança pequena, por exemplo. Todos os momentos educativos desenvolvidos ao longo da vida são destruídos. À noite, essa pessoa pode acordar no escuro, gritando que não sabe seu nome nem onde está.

A perda da capacidade de fala pode indicar falta de desejo de falar – afinal, o mundo não evoca nenhum sentimento no paciente além de perplexidade.

A depressão frequentemente indica relaxamento, um chamado ao passado e ao estado de espírito presente. Um paciente com Alzheimer pode criar um sentimento de euforia em si mesmo e permanecer nele por muito tempo.

Como a doença de Alzheimer potencializa os fenômenos de degradação relacionados à idade, ela reflete o estado geral da sociedade, que "expõe" um número crescente de pacientes com essa doença. Uma causa provável da doença de Alzheimer, como a calcificação, pode afetar quase todos os vasos sanguíneos. Os depósitos de proteínas se formam muito antes dos depósitos de calcário, colesterol ou lipídios, portanto, é necessário direcionar toda a atenção para esse fator, acreditam muitos especialistas.

Causas de morte na doença de Alzheimer

De acordo com as estatísticas mais recentes, aproximadamente 60% dos pacientes com Alzheimer estão predispostos à morte dentro de três anos após o início da doença. Em termos de taxa de mortalidade, a doença de Alzheimer ocupa o 4º lugar, atrás de ataque cardíaco, derrame e oncologia.

A doença de Alzheimer começa gradualmente, quase imperceptivelmente: os próprios pacientes notam uma sensação constante de fadiga e lentidão da atividade cerebral. Os primeiros sinais aparecem por volta dos 60-65 anos, aumentando e piorando gradualmente.

A causa da morte na doença de Alzheimer, na grande maioria dos casos, é a falência dos centros nervosos do cérebro – os centros responsáveis pelo funcionamento dos órgãos vitais. Por exemplo, o paciente pode desenvolver disfunções graves do sistema digestivo e perder a chamada memória muscular, responsável pelos batimentos cardíacos e pela função pulmonar. Como resultado, ocorre parada cardíaca, pneumonia congestiva ou outras complicações com risco de vida.

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Patogênese da doença de Alzheimer

Como já observamos anteriormente, os cientistas não possuem dados precisos e comprovados sobre as reais causas da doença de Alzheimer. No entanto, o fato de o rápido desenvolvimento da doença ocorrer na velhice já pode ser considerado uma certa dependência da idade. Alterações relacionadas à idade podem ser consideradas o principal fator de risco para a doença de Alzheimer.

Os seguintes fatores podem ser considerados completamente irreparáveis:

• velhice (segundo as estatísticas, em pessoas com mais de 90 anos, a doença de Alzheimer é detectada em mais de 40% dos casos);
• pertencente ao gênero feminino;
• lesões cerebrais traumáticas anteriores, que incluem danos ao crânio durante o parto;
• estresse severo;
• depressão frequente ou prolongada;
• desenvolvimento intelectual deficiente (por exemplo, falta de educação );
• baixa atividade mental ao longo da vida.

Fatores teoricamente corrigíveis incluem:

• pressão excessiva nos vasos sanguíneos devido à hipertensão e/ou aterosclerose;
• hiperlipidemia;
• alto nível de açúcar no sangue, diabetes;
• doenças respiratórias ou coronárias que contribuem para um estado de hipóxia prolongado.

Uma pessoa pode reduzir o risco de desenvolver a doença de Alzheimer se eliminar os fatores de risco mais comuns:

• sobrepeso;
• inatividade física;
• ingestão excessiva de cafeína;
• fumar;
• baixa atividade mental.

Infelizmente, há um fato comprovado: ignorância e estreiteza de espírito podem influenciar diretamente o desenvolvimento da doença. Baixa inteligência, fala deficiente e visão limitada também são causas prováveis da doença de Alzheimer.

Características patogenéticas da doença de Alzheimer

• Características neuropatológicas da doença de Alzheimer.

Com o início da doença, observa-se perda de células nervosas, e as conexões sinápticas no córtex dos hemisférios e em zonas subcorticais individuais são interrompidas. Quando os neurônios morrem, as zonas danificadas atrofiam e observam-se processos degenerativos que afetam os lobos temporal e parietal, a área da parte frontal do córtex cingulado e o giro cingulado.

Depósitos amiloides e emaranhados neurofibrilares podem ser observados ao microscópio durante um exame post-mortem. Os depósitos aparecem como condensações de elementos amiloides e celulares dentro e na superfície dos neurônios. Eles aumentam de tamanho nas células, formando estruturas fibrosas e densas, às vezes chamadas de emaranhados. Idosos frequentemente apresentam esses depósitos no cérebro, mas pacientes com doença de Alzheimer apresentam um número especialmente grande deles, frequentemente em áreas específicas do cérebro (como os lobos temporais).

• Características bioquímicas da doença de Alzheimer.

Cientistas estabeleceram que a doença de Alzheimer é uma proteinopatia – uma patologia relacionada ao acúmulo de proteínas anormalmente estruturadas nas estruturas cerebrais, incluindo a proteína β-amiloide e a proteína tau. Os acúmulos são formados por pequenos peptídeos de 39 a 43 aminoácidos: eles são chamados de β-amiloides. Eles são partes da proteína precursora APP – uma proteína transmembrana envolvida no desenvolvimento e regeneração das células nervosas. Em pacientes com doença de Alzheimer, a APP sofre proteólise por mecanismos ainda pouco claros, dividindo-se em peptídeos. Os filamentos de β-amiloide formados pelo peptídeo se unem entre as células, formando compactações – as chamadas placas senis.

De acordo com outra classificação, a doença de Alzheimer também representa uma classe de tauopatias – doenças relacionadas à agregação incorreta e anormal da proteína tau. Cada célula nervosa possui um esqueleto celular, parcialmente constituído por microtubos. Esses tubos atuam como uma espécie de guia para nutrientes e outras substâncias: conectam o centro da célula com sua periferia. A proteína tau, juntamente com algumas outras proteínas, mantém uma conexão com os microtubos – por exemplo, é seu estabilizador após a reação de fosforilação. A doença de Alzheimer é caracterizada por fosforilação excessiva e máxima, que leva à colagem de fitas proteicas. Por sua vez, isso interrompe o mecanismo de transporte na célula nervosa.

• Características patológicas da doença de Alzheimer.

Não há dados sobre como o mecanismo de interrupção da produção e posterior acúmulo de peptídeos amiloides leva às alterações patológicas características da doença de Alzheimer. O acúmulo de amiloide foi considerado o principal elo no processo degenerativo das células nervosas. Talvez o acúmulo interfira na homeostase dos íons cálcio, o que leva à apoptose. Ao mesmo tempo, descobriu-se que o amiloide se acumula nas mitocôndrias, bloqueando a função de enzimas individuais.

As reações inflamatórias e as citocinas são provavelmente de considerável importância fisiopatológica. O processo inflamatório é acompanhado por danos teciduais inevitáveis, mas, no curso da doença de Alzheimer, isso desempenha um papel secundário ou é um indicador da resposta imune.

• Características genéticas da doença de Alzheimer.

Três genes responsáveis pelo desenvolvimento precoce da doença de Alzheimer (antes dos 65 anos) foram identificados. O papel fundamental é atribuído ao APOE, embora nem todos os casos da doença estejam associados a esse gene.

Menos de 10% das doenças de início precoce estão relacionadas a mutações familiares. Alterações foram encontradas nos genes APP, PSEN1 e PSEN2, que aceleram principalmente a liberação de uma pequena proteína chamada abeta42, o principal componente dos depósitos amiloides.

Os genes detectados não indicam predisposição, mas aumentam parcialmente o risco. O fator genético mais comum é considerado o alelo familiar E4, relacionado ao gene APOE. Quase 50% dos casos de desenvolvimento da doença estão associados a ele.

Cientistas acreditam unanimemente que outros genes, com graus variados de probabilidade, estão relacionados ao desenvolvimento da doença de Alzheimer. Até o momento, especialistas analisaram cerca de quatrocentos genes. Por exemplo, uma das variações descobertas do RELN está envolvida no desenvolvimento da doença de Alzheimer em pacientes do sexo feminino.