Níveis de investigação clínica sobre a osteoartrose

Estudos pré-clínicos examinam o potencial mecanismo de ação e o intervalo terapêutico (dose efetiva - tóxica) de um medicamento.

Os resultados de um estudo pré-clínico podem encurtar a duração de um ensaio clínico de um possível medicamento que modifica a estrutura da cartilagem.

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Ensaios clínicos de fase I para osteoartrite

A farmacocinética e a segurança do medicamento são estudadas e, às vezes, a dose também é estudada. Dependendo dos objetivos, os sujeitos do estudo geralmente são voluntários saudáveis ou pacientes com osteoartrite sem patologia concomitante. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com uma ou mais doses do medicamento, é ideal para estudar a segurança do medicamento em teste na fase I. A avaliação da eficácia do tratamento pode ser uma tarefa secundária.

Ensaios clínicos de fase II para osteoartrite

O objetivo da fase II é determinar a faixa terapêutica ideal e os regimes posológicos do fármaco em estudo. A duração do estudo e o número de pacientes dependem do mecanismo de ação do fármaco, da sua duração de ação, dos critérios de eficácia que serão utilizados no protocolo do estudo, da variabilidade dos parâmetros em estudo e da população de pacientes. Neste e nos estudos subsequentes, é necessário determinar as doses mínimas efetivas e máximas toleradas do fármaco, bem como o perfil de efeito dessas doses em pacientes com osteoartrite.

Um ensaio clínico de fase II com medicamentos sintomáticos deve ser controlado por placebo, randomizado e duplo-cego. A eficácia pode ser demonstrada poucos dias após o teste. Um ensaio clínico mais longo (de várias semanas) pode ser necessário para demonstrar o início lento da ação do medicamento ou a duração do efeito obtido. Um ensaio clínico ainda mais longo pode ser necessário para estudar a segurança do medicamento. Ensaios clínicos de longo prazo com medicamentos sintomáticos podem exigir a administração de analgésicos. Para esse fim, analgésicos de curta ação devem ser administrados após um período de washout adequado.

Ensaios clínicos de fase III para osteoartrite

O objetivo dos ensaios clínicos de fase III é demonstrar de forma convincente a eficácia e a segurança das doses ideais do medicamento em estudo e dos regimes posológicos. Durante o estudo, apenas uma articulação é avaliada (geralmente o joelho, na osteoartrite bilateral - a mais afetada). Nesta fase dos ensaios clínicos, é necessário determinar finalmente as doses e o regime posológico do medicamento que serão recomendados para uso na prática clínica, continuar a estudar a sua toxicidade e comparar o medicamento em teste com o medicamento de referência e/ou placebo. O volume e a duração do estudo devem ser planeados de forma a determinar, após o período de tempo necessário, uma diferença clínica e estatisticamente significativa nos parâmetros de eficácia do medicamento entre os grupos principal e de controlo de pacientes. O número necessário de pacientes e a duração do estudo de segurança do medicamento são calculados com base nas recomendações para doenças crónicas das Diretrizes para a Indústria.

A duração dos ensaios clínicos de fase III sobre a eficácia de medicamentos sintomáticos de ação rápida não deve exceder 4 semanas (às vezes, significativamente menos). Um período de washout adequado é necessário para objetivar o estudo. Para um estudo mais aprofundado da segurança de um agente sintomático de ação rápida, um estudo duplo-cego curto pode ser seguido por um ensaio duplo-cego ou aberto mais longo. Para demonstrar a eficácia de agentes sintomáticos de ação lenta, serão necessários um período mais longo e alívio adicional da dor.

O tamanho do estudo necessário para demonstrar a eficácia de medicamentos que modificam a estrutura da cartilagem não está definido. A duração de tal ensaio não deve ser inferior a 1 ano. O critério principal ou primário de eficácia deve ser alterações estruturais nas articulações afetadas pela osteoartrite. O tamanho da população do estudo deve ser calculado com base nos resultados da fase II.

Ensaios clínicos de fase IV para osteoartrite

Os ensaios clínicos de fase IV são conduzidos após as autoridades competentes aprovarem o uso clínico do medicamento. Os estudos de fase IV são conduzidos para estudar observações clínicas com mais profundidade, o que amplia a lista de indicações. Além disso, o estudo examina efeitos colaterais raros, bem como a eficácia do tratamento de longo prazo com o medicamento em teste. Alguns estudos de fase IV podem ser abertos.

Inclusão de pacientes no estudo

Para estudar o efeito sintomático do agente em teste, o nível inicial de gravidade dos sintomas é importante, o que nos permitirá avaliar sua dinâmica. Assim, os seguintes são critérios obrigatórios para inclusão de pacientes no estudo da eficácia de medicamentos sintomáticos:

• a gravidade da síndrome dolorosa segundo a EVA não é inferior a 2,5 cm ou segundo a escala Likert de 5 pontos - não inferior a 1 ponto;
• a presença de certos critérios radiográficos para osteoartrite, como estágio II (ou superior) de acordo com Kellgren e Lawrence para a articulação do joelho (ou seja, a presença de certos OFs) ou estágio II (ou superior) de acordo com a escala de Croft modificada para as articulações do quadril.

Dentre os critérios para inclusão no estudo da eficácia de fármacos modificadores da estrutura da cartilagem, são obrigatórios:

• estudar a capacidade de prevenir o desenvolvimento de alterações características da osteoartrose estágio 0 ou estágio I em radiografias de acordo com Kellgren e Lawrence (ou seja, a ausência de certos osteófitos); estudar a capacidade de retardar o processo patológico do estágio II ou III ou prevenir sua progressão de acordo com Kellgren e Lawrence, em que o grau de estreitamento do espaço articular permite avaliar a progressão da doença;
• Não é necessária a presença de dor nas articulações em estudo no momento da inclusão ou na anamnese; a dinâmica da síndrome dolorosa pode ser estudada como critério secundário (adicional) de eficácia.

Em estudos com medicamentos que modificam a estrutura da cartilagem, é importante selecionar uma subpopulação de pacientes com alto risco de progressão rápida da osteoartrite. Para identificar essa subpopulação, podem ser utilizados alguns marcadores biológicos que podem prever a progressão das alterações em radiografias das articulações afetadas.

Além disso, os critérios de inclusão devem incluir a idade e o sexo dos pacientes estudados, quais critérios diagnósticos serão usados e quais articulações afetadas pela osteoartrite serão estudadas (por exemplo, joelhos ou quadris).

Os critérios de exclusão também devem ser claramente definidos e incluir o seguinte:

• a gravidade dos sintomas da osteoartrite;
• grau de alterações radiográficas;
• doenças concomitantes;
• histórico de úlcera péptica (se houver suspeita de toxicidade do medicamento na mucosa gastrointestinal);
• terapia concomitante;
• gravidez/contracepção;
• injeções intra-articulares de corticoides de depósito ou ácido hialurônico;
• lavagem de maré;
• presença de osteoartrite secundária.

O intervalo de tempo desde a última injeção intra-articular de um corticosteroide de depósito ou ácido hialurônico é um importante critério de exclusão. É necessário minimizar ao máximo o possível impacto das injeções intra-articulares nos sintomas da osteoartrite. O intervalo recomendado é de pelo menos 3 meses. O pesquisador pode aumentar esse intervalo ao utilizar ácido hialurônico, visto que não existem dados confiáveis sobre a duração de seu efeito sintomático. Ao conduzir estudos de longo prazo (mais de 1 ano), é necessária a estratificação dos pacientes que receberam injeções intra-articulares antes do início do estudo.

Os critérios de exclusão adicionais são:

• trauma grave na articulação afetada dentro de 6 meses antes do início do estudo;
• artroscopia dentro de 1 ano antes do início do estudo;
• danos na coluna ou nas articulações dos membros inferiores, acompanhados de síndrome de dor intensa, o que pode complicar a avaliação da articulação examinada;
• o uso de dispositivos auxiliares de mobilidade pelo paciente (exceto bengala ou muleta);
• doenças reumáticas concomitantes (por exemplo, fibromialgia);
• estado geral grave do paciente.

Mulheres em idade fértil devem ser examinadas para gravidez e excluídas do estudo se a gravidez for detectada. As características clínicas das pacientes devem incluir:

• localização da osteoartrite;
• número de articulações sintomáticas com sintomas clínicos;
• a presença de articulações das mãos afetadas pela osteoartrite (nódulos de Heberden, nódulos de Bouchard, osteoartrite erosiva);
• duração dos sintomas da osteoartrite;
• o período a partir do momento do diagnóstico da osteoartrite;
• tratamento anterior (medicamentos, doses, duração da terapia);
• histórico de tratamento cirúrgico da articulação examinada (incluindo artroscopia) com indicação obrigatória das datas;
• uso de dispositivos de assistência (bengalas, muletas, joelheiras);
• histórico de injeções intra-articulares (medicamento, dose, frequência das injeções, duração do tratamento, número de ciclos), indicando as datas das últimas injeções.

Além disso, as características clínicas dos pacientes podem incluir:

• fumar (quantos cigarros por dia, há quanto tempo fuma; se não fuma atualmente, há quantos anos fuma e há quanto tempo parou de fumar);
• estado hormonal (período pós-menopausa);
• doenças crônicas concomitantes;
• terapia concomitante (por exemplo, estrogênios, anti-inflamatórios).

O protocolo do estudo limita-se à avaliação de um grupo de articulações (p. ex., joelho ou quadril). Em caso de lesões bilaterais, a articulação com os sintomas mais pronunciados da lesão é avaliada. Alterações na articulação contralateral podem ser consideradas como critérios secundários. Ao estudar a eficácia de potenciais fármacos que modificam a estrutura da cartilagem, alterações na articulação contralateral, que estava intacta ou com alterações mínimas no início do estudo, podem ser clínica e estatisticamente significativas. Este fato deve ser levado em consideração na elaboração do protocolo do estudo e na análise dos resultados.

Durante o exame físico das articulações em estudo, deve-se atentar para a presença de inflamação (p. ex., derrame articular), diminuição da amplitude de movimento, deformidades e contraturas articulares. A presença de deformidade grave em valgo/varo de grandes articulações é um critério de exclusão.

Ao avaliar o grau de comprometimento funcional da articulação em estudo, é necessário utilizar o sistema WOMAC ou AFI Lekena antes de iniciar o estudo.

Um exame físico geral deve ser realizado no início e no final do estudo.

Uma condição importante para a inclusão de um paciente no estudo é a assinatura de um consentimento informado para participar do estudo, elaborado de acordo com a Declaração de Helsinque, última revisão e aprovado pela estrutura relevante da instituição de pesquisa.

Procedimento para a realização de um ensaio clínico

Os estudos sobre a eficácia dos medicamentos utilizados na osteoartrite devem ser controlados, randomizados, duplo-cegos e com grupos paralelos. No início do estudo, são realizadas consultas de triagem e de linha de base (randomização), durante as quais são coletadas anamneses, realizados exames de sangue e outras análises, e verificado se o paciente atende aos critérios de inclusão, etc.; em seguida, os pacientes são randomizados de acordo com um esquema pré-desenvolvido.

Durante cada consulta, além do exame da articulação afetada, também é necessário aferir a pressão arterial, o pulso, determinar o peso corporal do paciente e questioná-lo sobre os efeitos colaterais do tratamento. Para objetivar as informações recebidas, o paciente deve ser examinado pelo mesmo médico, de preferência no mesmo horário e dia da semana durante todo o exame.

Ao elaborar um protocolo de estudo, é necessário identificar um critério primário (de preferência um) de eficácia. A escolha deste(s) critério(s) depende dos objetivos do estudo e da classe do medicamento em teste. Para fortalecer o delineamento do estudo, o protocolo deve ser complementado com um ou mais critérios secundários.

Requisitos do período de washout

Todos os analgésicos e anti-inflamatórios, incluindo agentes tópicos, devem ser descontinuados por um determinado período antes do início do tratamento com o medicamento sintomático em teste. A duração desse período é determinada pelo tempo necessário para a cessação do efeito clínico (por exemplo, 5 meias-vidas do medicamento). Durante o período de washout, os pacientes podem tomar paracetamol até 4 mg/dia (nos EUA) e até 3 mg/dia (em países europeus). Este último também é descontinuado, levando-se em consideração que, ao iniciar o uso do medicamento em teste, seu efeito já cessou. A piora dos sintomas de osteoartrite durante o período de washout deve ser observada no protocolo.

Ao conduzir estudos com medicamentos que modificam a estrutura da cartilagem, não é necessário um período de washout. Se houver necessidade de estudar o efeito sintomático do agente em teste, um período de washout é incluído no protocolo.

Objetivo do medicamento do estudo

Os medicamentos de controle podem incluir um placebo ou um agente ativo, como um analgésico ou AINE. A vantagem deste último é a capacidade de demonstrar a superioridade do agente em estudo em relação aos medicamentos amplamente utilizados atualmente. No caso de usar um medicamento de referência como controle, é necessário um número maior de pacientes. Injeções intra-articulares frequentemente resultam em efeito placebo, portanto, os estudos de eficácia de medicamentos administrados por via intra-articular devem ser controlados por placebo.

As preparações tópicas devem ser administradas aos pacientes nos mesmos recipientes que as preparações de comparação (medicamento ou placebo). O placebo deve imitar completamente a preparação em estudo em termos de aparência, odor e efeito local na pele. Instruções claras sobre o uso da preparação devem ser fornecidas ao paciente pelo médico pessoalmente, por escrito, e também incluídas no consentimento informado. A precisão do uso da preparação é verificada pela pesagem do tubo com pomada, gel ou outra forma devolvida pelo paciente, ou pela medição do volume de líquido no frasco.

O tipo de preparações para uso oral e parenteral (incluindo intra-articular), bem como sua embalagem, devem ser idênticos aos dos agentes de comparação ou placebo. As preparações orais são preferencialmente administradas em blisters com etiquetas adesivas indicando a data e a hora exatas de emissão. O monitoramento da ingestão do medicamento pelos pacientes é realizado pela contagem dos comprimidos não utilizados (pílulas, cápsulas).

Medicamentos concomitantes (por exemplo, analgésicos ou AINEs em estudos com medicamentos modificadores da cartilagem) podem ser administrados em frascos. Os comprimidos utilizados são contados em cada consulta. Analgésicos ou anti-inflamatórios concomitantes não devem ser tomados na noite anterior ou no dia da consulta, pois isso pode afetar a avaliação da dor.

Se não for possível garantir que o medicamento de teste administrado parenteralmente seja idêntico ao comparador, a administração real deve ser realizada por terceiros (por exemplo, outro médico ou enfermeiro) sem informar ao paciente e ao pesquisador qual medicamento foi administrado.

Antes das injeções intra-articulares, o derrame é removido da cavidade articular e seu volume é anotado no protocolo.

A análise farmacoeconômica deve ser incluída em todos os ensaios clínicos de osteoartrite.

Tratamento medicamentoso concomitante da osteoartrite

É ilógico esperar que os pacientes participem de um estudo de longo prazo sem o uso adicional de medicamentos sintomáticos. Portanto, o uso de analgésicos deve ser permitido, mas limitado. A lista de medicamentos, as doses máximas e o horário de administração são limitados (analgésicos não devem ser tomados na véspera e no dia da consulta). O protocolo deve necessariamente incluir uma seção que mencione o uso de analgésicos e AINEs, bem como a realização de injeções intra-articulares. Se a administração intra-articular de corticosteroides de depósito não fizer parte do protocolo do estudo, seu uso é proibido.

A terapia concomitante pode interferir na avaliação adequada da eficácia do DMO AD. No entanto, em estudos de longo prazo, não é prático nem ético excluir todos os medicamentos concomitantes. Apenas aqueles que podem afetar a estrutura articular devem ser excluídos. A terapia concomitante deve ser padronizada, monitorada e registrada no protocolo em cada consulta. Como já observado, o paracetamol é o tratamento preferencial. Nenhum medicamento concomitante deve ser tomado no dia da consulta ou na noite anterior.

A terapia não medicamentosa concomitante (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia por exercícios) também deve ser padronizada e estar em conformidade com o protocolo para que não afete o resultado do estudo. O protocolo deve incluir uma seção que registre informações sobre alterações no peso corporal (diminuição/aumento), o uso de dispositivos auxiliares (bengalas, muletas, etc.), bem como a indicação ou alteração de procedimentos, etc.

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Testes de laboratório

Para a maioria dos estudos multicêntricos, exames laboratoriais de rotina ( hemograma completo, análise de urina, bioquímica sanguínea) devem ser realizados em laboratórios centrais.

A análise de rotina do líquido sinovial deve incluir o exame de células e cristais.

Os efeitos colaterais são registrados no protocolo a cada visita e entre as visitas. São indicados a data de ocorrência, a gravidade, a relação com o medicamento em estudo (associado/não associado), o tratamento prescrito e sua duração, e a resolução do efeito colateral.

Violação de protocolo

A violação repetida do protocolo pelo paciente é motivo para sua exclusão do estudo. Os motivos para o encerramento da participação no estudo devido à violação do protocolo devem ser especificados. Estes podem incluir o uso de medicamentos não permitidos para este estudo, o uso de dispositivos auxiliares para alívio da dor, etc.

Critérios para a eficácia do tratamento da osteoartrite

Em estudos clínicos sobre osteoartrite, é necessário utilizar critérios publicados que tenham sido utilizados por outros autores em seus estudos, o que permite a comparação dos resultados de estudos com diferentes agentes. A lista principal de critérios inclui indicadores:

• dor;
• função física;
• avaliação geral do estado do paciente;
• Raio X ou outros métodos de imagem (para estudos de 1 ano).

Critérios de desempenho adicionais que também são recomendados para inclusão no protocolo incluem os seguintes indicadores:

• qualidade de vida (obrigatório) e
• Avaliação geral pelo médico.

Os critérios de seleção para estudos de osteoartrite incluem indicadores de:

• inflamação;
• marcadores biológicos;
• rigidez;
• exigindo a execução de uma certa quantidade de trabalho (tempo para percorrer uma certa distância, subir um certo número de degraus, força do pulso, etc.);
• número de exacerbações;
• tomando analgésicos;
• amplitude de movimento;
• distância entre os tornozelos;
• distância entre os côndilos mediais dos fêmures;
• circunferência articular, etc.

O principal critério para a eficácia dos medicamentos sintomáticos é a dor. Seu estudo deve ser realizado em intervalos regulares, cuja duração depende da articulação estudada e dos objetivos do estudo (pelo menos 1 mês).

A intensidade da dor na articulação afetada deve ser avaliada usando uma escala Likert de 5 pontos (0 - sem dor, 1 - dor leve, 2 - dor moderada, 3 - dor intensa, 4 - dor muito intensa) ou uma escala visual analógica (VAS) de 10 cm. Além disso, é necessário especificar o que desencadeia a dor (por exemplo, carregar objetos pesados, praticar exercícios, subir escadas) e/ou quando a dor ocorre (por exemplo, à noite, em repouso). Alguns sistemas de avaliação de saúde (WOMAC, HAQ, AIMS) podem ser usados para caracterizar melhor a dor.

Para avaliar a função das articulações afetadas do joelho e/ou quadril em pacientes com osteoartrite, recomenda-se usar WOMAC ou AFI Lequesne e, em menor grau, HAQ e AIMS.

O estado geral do paciente deve ser avaliado pelo próprio paciente e pelo médico utilizando a escala Likert ou EVA.

A determinação da qualidade de vida de pacientes com osteoartrite durante o estudo é obrigatória, embora não esteja relacionada aos critérios primários. A escolha final do sistema de avaliação da qualidade de vida (por exemplo, SF-36, EuroQol) cabe ao pesquisador.

A informatividade dos critérios de seleção acima não foi definitivamente determinada, portanto sua inclusão no protocolo de pesquisa não é obrigatória.

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Métodos de diagnóstico da osteoartrite

Em estudos com medicamentos modificadores da cartilagem, o principal critério de eficácia é a avaliação da morfologia da articulação afetada, realizada por meio de métodos de imagem indiretos (radiografia, ultrassom, ressonância magnética) e diretos (artroscopia). A observação clínica dos pacientes que recebem esses medicamentos é realizada em intervalos de 3 meses ou menos.

Raio X

Radiografias de uma articulação ( joelho, quadril ) ou articulações afetadas da mão examinada são avaliadas. Apesar de ser necessário avaliar a dinâmica não apenas da morfologia da cartilagem, mas também do osso, o critério radiográfico primário para estudos da progressão da gonartrose ou coxartrose deve ser a medida em milímetros da altura do espaço articular, uma vez que este indicador é mais sensível do que os métodos de avaliação pelo sistema de pontos ou por graus. A osteofitose e outras alterações no osso subjacente devem ser estudadas como critérios secundários, medindo em milímetros ou por graus usando atlas publicados. Ao estudar os fatores que impedem o desenvolvimento da osteoartrite, o critério primário é a osteofitose, uma vez que este sinal está associado à dor na articulação do joelho, está incluído nos critérios de classificação do ACR para gonartrose e é um critério para a classificação radiográfica da gonartrose de acordo com Kellgren e Lawrence. Os critérios para osteoartrite das mãos devem ser baseados naqueles publicados em atlas especiais.

A realização de exame radiográfico das articulações em estudo em cada consulta é uma condição importante para uma avaliação adequada da progressão da osteoartrite. A radiografia deve ser realizada em estrita conformidade com as condições de um protocolo padronizado, desenvolvido com base em recomendações publicadas, uma vez que a variabilidade da medição da altura do espaço articular depende da posição do paciente (em pé ou com apoio de peso, horizontal), do próprio procedimento radiográfico e de outros fatores.

Ressonância magnética

A ressonância magnética permite a visualização simultânea de todas as estruturas articulares, o que possibilita a avaliação da articulação como um órgão. Além disso, a ressonância magnética permite a avaliação quantitativa de diversos parâmetros morfológicos da osteoartrite. Os métodos não invasivos desenvolvidos para a avaliação quantitativa do volume, espessura e conteúdo de água da cartilagem articular, especialmente nos estágios iniciais da doença, provavelmente serão amplamente utilizados em estudos terapêuticos no futuro.

Ultrassom e cintilografia

O conteúdo informativo da tomografia computadorizada, ultrassonografia e cintilografia não foi suficientemente estudado, portanto, os métodos listados não são recomendados para uso em estudos de longo prazo.

Artroscopia

A artroscopia permite visualizar diretamente a cartilagem articular e outras estruturas intra-articulares, incluindo meniscos, membrana sinovial, ligamentos e condrófitos. Tentativas de quantificar essas informações levaram ao desenvolvimento de dois tipos de sistemas de pontuação semiquantitativos. Um codifica informações sobre cada lesão da cartilagem (principalmente a profundidade e a área do dano) em pontuações que são então somadas; o outro utiliza a avaliação global do médico sobre a degeneração da cartilagem em vários compartimentos, que é registrada em uma EVA.

A informatividade dos marcadores moleculares como critérios para a eficácia da terapia patogênica para osteoartrose não foi comprovada. No entanto, marcadores biológicos podem ser usados para avaliar o efeito de medicamentos em certos mecanismos patogênicos, bem como para estudar a farmacodinâmica em ensaios clínicos de fase I.

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