Níveis de estudos clínicos de osteoartrite

No decorrer de estudos pré-clínicos, é estudado um potencial mecanismo de ação e a latitude terapêutica (dose tóxica efetiva) do medicamento.

Os resultados da pesquisa pré-clínica podem encurtar a duração de um ensaio clínico de um medicamento potencial que modifica a estrutura da cartilagem.

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Fase I de ensaios clínicos de osteoartrite

Estude a farmacocinética e a segurança da droga, às vezes, além disso, a dose do medicamento. Dependendo das tarefas atribuídas, os sujeitos do estudo geralmente são voluntários saudáveis ou pacientes com osteoartrite sem patologia concomitante. Otimizado para estudar a segurança do medicamento de teste na fase I é um estudo duplo-cego e controlado por placebo com uma ou mais doses do medicamento. A avaliação da eficácia do tratamento pode ser uma tarefa secundária.

Fase II de ensaios clínicos de osteoartrite

O objetivo da Fase II é determinar a latitude terapêutica ideal e os regimes de dosagem para o fármaco do estudo. A duração do estudo e o número de pacientes dependem do mecanismo de ação do fármaco, da duração da ação, dos critérios de efetividade a serem utilizados no protocolo do estudo, da variabilidade dos parâmetros estudados e da população de pacientes. Nestes e estudos subseqüentes, é necessário determinar a dose mínima efetiva e máxima tolerada do medicamento, bem como o perfil dos efeitos dessas doses em pacientes com osteoartrite.

O estudo da fase II da doença sintomática deve ser controlado por placebo, randomizado e duplo-cego. A eficácia das drogas pode ser demonstrada dentro de alguns dias do teste. Um estudo mais longo (dentro de algumas semanas) pode ser necessário para demonstrar o início lento da droga ou a duração do efeito. Para estudar a segurança da droga, um estudo ainda mais longo pode ser necessário. Ao realizar ensaios a longo prazo de medicamentos sintomáticos, pode ser necessário prescrever medicação para dor. Para este efeito, os analgésicos de curta ação devem ser prescritos após um período de lavagem adequado.

Fase III de ensaios clínicos de osteoartrite

O objetivo dos ensaios clínicos da Fase III é demonstrar de forma convincente a eficácia e a segurança das doses ótimas do fármaco do estudo e dos regimes de dosagem. No decorrer do estudo, apenas uma articulação é avaliada (geralmente a articulação do joelho, com osteoartrite bilateral - a mais afetada). Nesta fase de ensaios clínicos, é necessário finalmente determinar a dose e o regime de dosagem que serão recomendados para uso na prática clínica, continuar a estudar sua toxicidade e comparar o medicamento de teste com referência e / ou placebo. O volume ea duração do estudo devem ser planejados de forma a que, após um período de tempo necessário, seja determinada uma diferença clinicamente e estatisticamente significante nos parâmetros de eficácia da droga entre os grupos principal e controle de pacientes. O número necessário de pacientes e a duração do estudo de segurança de medicamentos são calculados com base em recomendações para doenças crônicas Guidelines for Industry.

A duração dos ensaios clínicos de fase III da eficácia dos fármacos sintomáticos de alta velocidade não deve ser superior a 4 semanas (às vezes significativamente menos). Para objetivar o estudo, é necessário um período adequado de "lavagem". Para um estudo mais aprofundado da segurança de um agente sintomático de alta velocidade, um breve estudo duplo-cego pode ser seguido por um ensaio mais longo duplo-cego ou aberto. Para demonstrar a eficácia das drogas sintomáticas de ação lenta, será necessário um período mais longo, bem como anestesia adicional.

A quantidade de pesquisa necessária para demonstrar a eficácia de medicamentos que modificam a estrutura da cartilagem não está definida. A duração desse teste não deve ser inferior a 1 ano. Os critérios de eficácia principais ou primários devem ser mudanças estruturais nas articulações afetadas pela osteoartrite. O número da população estudada deve ser calculado com base nos resultados da fase II.

IV fase de ensaios clínicos de osteoartrite

A fase IV dos ensaios clínicos é realizada após as autoridades competentes aprovarem o uso clínico do medicamento. Os estudos da Fase IV são conduzidos para melhor compreender os dados das observações clínicas, pelo que a lista de indicações está em expansão. Além disso, o estudo estuda efeitos colaterais raros, bem como a eficácia do tratamento a longo prazo com o fármaco a ser testado. Alguns estudos de fase IV podem estar abertos.

Inclusão de pacientes no estudo

Para estudar o efeito sintomático do agente de teste, o nível inicial de gravidade dos sintomas é importante, o que permitirá avaliar sua dinâmica. Assim, os critérios obrigatórios para inclusão de pacientes no estudo da eficácia de medicamentos sintomáticos são os seguintes:

• a gravidade da síndrome da dor de acordo com o VAS de pelo menos 2,5 cm ou na escala de Likert de 5 pontos - não inferior a 1 ponto;
• a presença de certos critérios radiográficos para osteoartrose, por exemplo, estágio II (ou superior) de acordo com Kellgren e Lawrence para o tfo tibial (ou seja, a presença de certos RP) ou o estágio II (ou superior) de acordo com a escala de Croft modificada para articulações do quadril.

Entre os critérios para incluir no estudo a eficácia das drogas que modificam a estrutura da cartilagem, são obrigatórios:

• estudar a capacidade de prevenir o desenvolvimento de alterações características da osteoartrite do estágio 0 ou I em padrões de raios X de acordo com Kellgren e Lawrence (ou seja, a ausência de certos osteófitos); estudar a capacidade de retardar o processo patológico do estágio II ou III ou prevenir sua progressão de acordo com Kellgren e Lawrence, em que o grau de estreitamento do espaço articular permite avaliar a progressão da doença;
• a presença de dor nas articulações que estão sendo examinadas no momento da inclusão ou na anamnese não é necessária; a dinâmica do síndrome da dor pode ser estudada como um critério secundário (complementar) de eficácia.

Nos estudos de drogas que modificam a estrutura da cartilagem, é importante escolher uma subpopulação de pacientes com alto risco de rápida progressão da osteoartrite. Para determinar essa subpopulação, é possível usar alguns marcadores biológicos capazes de prever a progressão das mudanças nos roentgenograms das articulações afetadas.

Além disso, entre os critérios de inclusão, é necessário indicar a idade eo sexo dos pacientes estudados, quais os critérios diagnósticos que serão utilizados, cujas articulações afetadas pela osteoartrite serão estudadas (por exemplo, joelho ou quadril).

Os critérios de exclusão também devem ser claramente delineados; eles devem incluir o seguinte:

• gravidade dos sintomas da osteoartrite;
• grau de mudanças radiográficas;
• doenças concomitantes;
• a presença de uma úlcera péptica em uma anamnese (se a toxicidade do fármaco é esperada em relação à mucosa do aparelho digestivo);
• terapia concomitante;
• gravidez / contracepção;
• Injeção intra-articular de corticosteróides de depósito ou ácidos hialurônicos;
• lavagem de maré;
• presença de osteoartrite secundária.

O intervalo de tempo decorrido após a última injeção intra-articular de um fármaco de depósito corticosteróide ou ácido hialurônico é um importante critério de exclusão. É necessário minimizar de forma ótima a possível influência das injeções intraarticulares nos sintomas da osteoartrite. O intervalo recomendado é de pelo menos 3 meses. O pesquisador pode aumentar esse intervalo usando ácido hialurônico, uma vez que não há dados confiáveis sobre a duração do seu efeito sintomático. Ao realizar estudos longos (mais de 1 ano), a estratificação de pacientes que recebem injeções intraarticulares antes do teste é necessária.

Os critérios de exclusão adicionais são:

• ferimento grave da articulação afetada no prazo de 6 meses antes do início do estudo;
• artroscopia por 1 ano antes do início do estudo;
• dano na coluna vertebral ou nas articulações das extremidades inferiores, acompanhado de síndrome da dor severa, o que dificulta a avaliação da articulação examinada;
• uso de dispositivos auxiliares para o movimento (exceto a cana e a muleta);
• doenças reumáticas concomitantes (por exemplo, fibromialgia);
• condição geral grave do paciente.

As mulheres em idade fértil devem ser examinadas para a gravidez e, quando detectadas, excluídas do estudo. As características clínicas dos pacientes devem incluir:

• localização da osteoartrite;
• o número de articulações sintomáticas com sintomas clínicos;
• presença de articulações de escovas afetadas pela osteoartrite (nós de Geberden, Bushara, osteoartrose erosiva);
• duração dos sintomas da osteoartrite;
• o período a partir da data do diagnóstico de osteoartrite;
• tratamento prévio (medicamentos, doses, duração da terapia);
• tratamento cirúrgico da articulação examinada na anamnese (incluindo artroscopia) com indicação obrigatória de datas;
• o uso de dispositivos auxiliares (bengalas, muletas, joelheiras);
• Injeções intra-articulares na anamnese (fármaco, dose, multiplicidade de injeções, duração do tratamento, número de cursos), indicando as datas das últimas injeções.

Além disso, as características clínicas dos pacientes podem especificar:

• Fumar (quantos cigarros por dia, por quanto tempo tem sido fumado, se não fumar no presente, quantos anos eles fumaram e há quanto tempo eles se recusaram a fumar)?
• estado hormonal (o período de pós-menopausa);
• doenças crônicas associadas;
• terapia concomitante (por exemplo, estrogênios, medicamentos anti-inflamatórios).

O protocolo do estudo é limitado à avaliação de um grupo de articulações (por exemplo, joelho ou quadril). Com uma lesão bilateral, a articulação é avaliada com os sintomas mais graves da lesão. As alterações na articulação contralateral podem ser consideradas critérios secundários. Ao estudar a eficácia de fármacos potenciais que modificam a estrutura da cartilagem, as alterações na articulação contralateral, que no início do estudo estavam intactas ou com mudanças mínimas, podem ser clinicamente e estatisticamente significativas. Este fato deve ser levado em consideração ao elaborar um protocolo de pesquisa e analisar os resultados obtidos.

No exame físico das articulações estudadas, deve-se prestar atenção à presença de inflamação (por exemplo, derrame articular), redução do volume de movimentos, deformidades e contraturas da articulação. A presença de deformidades severas de valgo / varo de grandes articulações é um critério de exclusão.

Ao avaliar o grau de distúrbios funcionais na articulação, o sistema WOMAC ou Leken deve ser utilizado antes do início do estudo.

Um exame físico geral deve ser realizado no início e no final do estudo.

Uma condição importante para a inclusão de um paciente no estudo é a assinatura do consentimento informado para a participação em um estudo compilado de acordo com a Declaração de Helsínquia da última revisão e aprovada pela estrutura relevante da instituição de pesquisa.

Procedimento para a realização de um ensaio clínico

Os estudos sobre a eficácia das drogas utilizadas na osteoartrite devem ser controlados por dupla ocultação aleatória envolvendo grupos paralelos. No início do estudo, são utilizadas triagem e visitas básicas (aleatorizadas), durante as quais é coletada uma anamnese, exames de sangue e outros exames, verifica se o paciente atende aos critérios de inclusão, etc. Em seguida, pacientes randomizados de acordo com um esquema pré-concebido.

Durante cada visita, além de examinar a articulação afetada, também é necessário medir a pressão arterial, pulso, determinar o peso corporal do paciente e também perguntar sobre os efeitos colaterais do tratamento. Para objetivar a informação recebida, o paciente deve ser examinado pelo mesmo médico, de preferência na mesma hora do dia e dia da semana ao longo do estudo.

Ao compilar um protocolo de estudo, é necessário selecionar um critério de eficácia primário (de preferência um). A escolha destes / esses critérios depende dos objetivos da pesquisa e da classe do medicamento de teste. Para fortalecer o desenho do estudo, o protocolo deve ser complementado com um ou mais critérios secundários.

Os requisitos do período "washout"

Durante um certo período antes do início do tratamento com a droga sintomática testada, todos os analgésicos e antiinflamatórios, incluindo os agentes tópicos , devem ser descartados. A duração desse período é determinada pelo tempo necessário para parar o efeito clínico (por exemplo, 5 meias-vidas do medicamento). Durante o período de lavagem, os pacientes podem tomar paracetamol até 4 mg / dia (nos EUA) e até 3 mg / dia (em países europeus). O último também é cancelado levando em consideração que, no início da tomada do medicamento de teste, seu efeito foi encerrado. A deterioração da osteoartrite de sintomas no período de lavagem deve ser observada no protocolo.

Ao realizar estudos de drogas que modificam a estrutura da cartilagem, não é necessário um período de lavagem. Se houver necessidade de estudar o efeito sintomático do agente de teste, o período de lavagem está incluído no protocolo.

Objetivo do medicamento do estudo

As preparações de controle podem incluir um placebo ou um agente ativo, por exemplo, um analgésico ou um AINE. A segunda vantagem é a capacidade de demonstrar a predominância da eficácia do agente de teste por meio de drogas amplamente utilizadas no presente. No caso de usar a preparação de referência, é necessário um número maior de pacientes como controle. Ao tratar injeções intra-articulares, há frequentemente um efeito placebo, portanto, estudos sobre a eficácia de medicamentos administrados intra-articularmente devem ser controlados por placebo.

Os preparativos tópicos devem ser administrados aos pacientes nos mesmos recipientes que os medicamentos de referência (medicamento ou placebo). O placebo deve imitar completamente o medicamento de teste na aparência, no cheiro e nos efeitos locais na pele. Instruções claras sobre o uso do medicamento devem ser indicadas pessoalmente ao médico do paciente, por escrito e também em consentimento informado. A precisão do medicamento é verificada pesando o tubo retornado do paciente com uma pomada, gel ou outra forma, ou medindo o volume do líquido no frasco para injectáveis.

O tipo de preparações para uso oral e parentérico (incluindo intraarticular), bem como a sua embalagem devem ser idênticos aos dos agentes de comparação ou placebo. As preparações orais devem, de preferência, ser administradas em blisters com etiquetas coladas, que indicam a data exata e a hora de entrega. O monitoramento da ingestão de drogas pelos pacientes é realizado pela contagem de comprimidos não utilizados (drageias, cápsulas).

Os preparativos para a terapia concomitante (por exemplo, analgésicos ou AINEs em estudos de drogas que modificam a estrutura da cartilagem) podem ser administrados em frascos. Durante cada visita, os comprimidos contados são contados. À noite na véspera da visita, bem como no dia da visita, não se deve tomar uma droga anestésica ou antiinflamatória concomitante, pois isso pode afetar a avaliação da síndrome da dor.

Se não for possível garantir a identidade do medicamento de teste administrado por via parenteral, ao agente de comparação, uma terceira pessoa (por exemplo, outro médico ou enfermeiro) deve administrá-lo diretamente, sem informar ao paciente e ao pesquisador qual a medicação administrada.

Antes das injeções intraarticulares, o derrame é extraído da cavidade articular, seu volume é observado no protocolo.

Na realização de todos os estudos clínicos de osteoartrite, é necessário realizar uma análise farmacoeconômica.

Tratamento de drogas concomitante da osteoartrite

É ilógico esperar que os pacientes participem de um estudo de longo prazo sem uso adicional de drogas sintomáticas. Portanto, tomar analgésicos deve ser permitido, mas limitado. Limite a lista de medicamentos, a dose máxima, bem como o horário de admissão (o dia antes da visita e o dia da visita não devem ser anestesiados). O protocolo deve incluir necessariamente uma seção que analisa o uso de analgésicos e AINEs, a implementação de injeções intra-articulares. Se a injeção intra-articular de corticosteróides de depósito não faz parte do protocolo do estudo, seu uso é proibido.

A terapia concomitante pode interferir com uma avaliação adequada da eficácia do DMO AD. No entanto, na realização de estudos de longo prazo, é impraticável e não ético excluir todos os medicamentos concomitantes. A exclusão é apenas aquelas que podem afetar a estrutura das articulações. A terapia concomitante deve ser padronizada, monitorada e registrada no protocolo em cada visita. Como já observado, o paracetamol é preferido. No dia da visita, bem como a noite anterior à visita, a terapia concomitante à droga não é aceita.

A terapia não farmacológica concomitante (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de exercícios) também deve ser padronizada e ajustada ao protocolo de forma a não afetar o resultado do estudo. No protocolo, é necessário alocar uma seção em que serão registradas informações sobre mudanças no peso corporal (diminuição / aumento), no uso de dispositivos auxiliares (bastões, muletas, etc.), e o compromisso ou modificação de procedimentos, etc.

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Testes laboratoriais

Para a maioria dos testes de laboratório de rotina estudos multicêntricos ( contagem de sangue completo, urinálise, química do sangue) deve ser realizado em laboratórios centrais.

A análise rotineira do líquido sinovial deve incluir o estudo de células e cristais.

Os efeitos secundários são registrados no protocolo em cada visita e entre visitas. Indique a data da ocorrência, o grau de gravidade, a relação com o medicamento do estudo (associado / não relacionado), o tratamento pretendido e a duração, a resolução da reação adversa.

Violação do protocolo

Uma violação repetida do protocolo pelo paciente é a base para excluí-lo do estudo. Os motivos para o encerramento da participação no estudo em conexão com a violação do protocolo devem ser especificados. Estes podem incluir tomar medicamentos não autorizados para este estudo, usando dispositivos auxiliares para aliviar a dor, etc.

Critérios para a eficácia do tratamento da osteoartrite

Em ensaios clínicos de osteoartrite, devem ser utilizados critérios publicados, que outros autores utilizaram em seus trabalhos, o que permite comparar os resultados de estudos de vários agentes. A principal lista de critérios inclui indicadores:

• dor;
• função física;
• avaliação geral da condição do paciente;
• Radiografia ou outras técnicas de imagem (para estudos de 1 ano).

Os critérios de desempenho adicionais, que também são recomendados para inclusão no protocolo, são:

• qualidade de vida (obrigatória) e
• avaliação geral do médico.

Os critérios de seleção para estudos de osteoartrite incluem:

• inflamação;
• marcadores biológicos;
• rigidez;
• exigindo o desempenho de um determinado trabalho (tempo de passagem de uma certa distância, superando um certo número de etapas, carpintaria, etc.);
• número de exacerbações;
• tomando analgésicos;
• volume de movimentos;
• distância entre os tornozelos;
• distância entre os côndilos mediais do fêmur;
• circunferência da junta, etc.

O principal critério para a eficácia de medicamentos sintomáticos é a dor. Sua pesquisa deve ser realizada em intervalos regulares, cuja duração depende da articulação em estudo e das tarefas de pesquisa (pelo menos 1 mês).

A avaliação da dor na articulação afetada deve ser feita usando uma escala de Likert de 5 pontos (0 - sem dor, 1 - dor leve, 2 - dor moderada, 3 - dor intensa, 4 - dor muito grave) ou 10 cm de VASH. Além disso, é necessário esclarecer quais as causas (por exemplo, levantamento de peso, exercícios físicos, escalada das escadas) e / ou quando há dor (por exemplo, de noite, em repouso). Para características de dor adicionais, alguns sistemas de avaliação de saúde (WOMAC, HAQ, AIMS) podem ser usados.

Para avaliar a função das articulações do joelho e / ou do quadril afetadas em pacientes com osteoartrite, recomenda-se o uso de WOMAC ou API Leken, em menor grau HAQ e AIMS.

Avaliação do estado geral do paciente por ele próprio e o médico deve ser realizado com a escala de Likert ou VASH.

Determinar a qualidade de vida de pacientes com osteoartrite durante o estudo é obrigatório, embora não se aplique aos critérios primários. A escolha final do sistema de avaliação da qualidade de vida (por exemplo, SF-36, EuroQol) - para o pesquisador.

O conteúdo da informação dos critérios de seleção acima mencionados não é definitivamente definido, portanto, sua inclusão no protocolo do estudo não é obrigatória.

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Métodos de diagnóstico da osteoartrite

Em estudos de drogas que modificam a estrutura da cartilagem, o critério de eficácia primário é a avaliação da morfologia da articulação afetada, que é realizada com a ajuda de métodos indiretos (raio-X, ultra-som, MRI) e técnicas de imagem direta (artroscopia). A observação clínica dos pacientes que recebem esses medicamentos é realizada em intervalos de 3 meses ou menos.

Radiografia

Avalie as radiografias de uma articulação ( joelho, quadril ) ou as articulações afetadas da escova de teste. Apesar do fato de que a avaliação deve ser dinâmica, não só a morfologia da cartilagem, mas também os ossos, os critérios radiográficos primárias para progressão da gonartrose pesquisa ou coxartrose deve ser em milímetros de altura do espaço articular, como esse indicador é mais sensível do que os métodos de avaliação em um sistema de pontos ou em poderes . A osteofrita e outras alterações no osso subjacente devem ser estudadas como critérios secundários, quer pela medição em milímetros ou por graus usando atlas publicados. No estudo dos factores que impedem o desenvolvimento de osteoartrite, o critério principal é osteófitos, uma vez que esta característica está associada com dor na articulação do joelho, entra os critérios de classificação da ACR para gonartrose e um critério de classificação radiográfica Kellgren e gonartrose por Lawrence. Os critérios para a osteoartrose das escovas devem basear-se nos publicados em atlas especiais.

Realizar um estudo de raio-x das articulações em estudo em cada visita é uma condição importante para uma avaliação adequada da progressão da osteoartrite. A radiografia deve ser realizada com estrita adesão ao protocolo padronizado, que é desenvolvido com base em recomendações publicadas, uma vez que a variabilidade na medição da altura do intervalo articular depende da posição do paciente (vertical ou de peso, horizontal), o procedimento da radiografia e outros fatores.

MRT

A ressonância magnética permite que você visualize todas as estruturas articulares ao mesmo tempo, o que possibilita a avaliação da articulação como órgão. Além disso, a ressonância magnética permite quantificar uma série de parâmetros morfológicos da osteoartrite. Os métodos não invasivos desenvolvidos para quantificar o volume da cartilagem articular, a sua espessura, o teor de água, especialmente nos estágios iniciais da doença, provavelmente serão amplamente utilizados em estudos terapêuticos no futuro.

Ultra-som e cintilografia

A informatividade da tomografia computadorizada, ultra - som e cintilografia não foi suficientemente estudada, portanto, esses métodos não são recomendados para uso em estudos de longo prazo.

Artroscopia

A artroscopia é capaz de visualizar diretamente a cartilagem articular e outras estruturas intra-articulares, incluindo menisco, membrana sinovial, ligamentos, condrófitas. As tentativas de quantificar essa informação levaram ao desenvolvimento de dois tipos de sistemas semi-quantitativos. Um deles codifica informações sobre cada dano da cartilagem (principalmente - a profundidade e a área do dano) nos pontos, que são adicionados, o segundo usa a avaliação global do médico para a degeneração da cartilagem em vários departamentos, que é fixada em SUAS.

O valor informativo dos marcadores moleculares como critério para a eficácia da terapia patogenética da osteoartrite não foi comprovado. No entanto, os marcadores biológicos podem ser utilizados para avaliar o efeito de medicamentos em certos mecanismos patogênicos, bem como para estudar a farmacodinâmica na Fase I de ensaios clínicos.

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