Patogénese da esferocitose hereditária (doença de Minkowski-Schoffar)

O defeito primário na esferocitose hereditária é a instabilidade da membrana dos glóbulos vermelhos devido à disfunção ou deficiência de uma proteína esquelética dos glóbulos vermelhos. O defeito mais comum é a espectrina e/ou anquirina, mas outras proteínas esqueléticas também podem estar deficientes: proteína da banda 3, proteína da banda 4.2. A deficiência de espectrina é comum (75-90%). A gravidade da doença, bem como o grau de esferocitose (avaliado pela resistência osmótica e morfometria dos glóbulos vermelhos) dependem do grau de deficiência de espectrina. Pacientes homozigotos com níveis de espectrina até 30-50% do normal desenvolvem anemia hemolítica grave, frequentemente dependente de transfusão. A deficiência de anquirina é observada em aproximadamente 50% das crianças cujos pais são saudáveis. O risco de desenvolver a doença em outras crianças é inferior a 5%.

Em pacientes com microesferocitose hereditária, foi encontrado um defeito geneticamente determinado nas proteínas da membrana eritrocitária (espectrina e anquirina): uma deficiência ou uma perturbação das propriedades funcionais dessas proteínas. Os seguintes defeitos nas proteínas da membrana celular foram estabelecidos:

1. Deficiência de espectrina - o grau de anemia e a gravidade da esferocitose estão diretamente correlacionados com o grau de deficiência de espectrina. A maioria dos pacientes apresenta deficiência leve de espectrina - 75-90% do normal. Pacientes com níveis de espectrina de 30-50% do normal apresentam anemia hemolítica grave e dependem de transfusões de sangue.
2. Deficiência funcional da espectrina - falta de capacidade de ligação à proteína 4.1 (síntese de espectrina instável).
3. Deficiência do segmento 3.
4. Deficiência de proteína 4.2 (rara).
5. Deficiência de anquirina (proteína 2.1) - encontrada em 50% das crianças com esferocitose hereditária cujos pais são saudáveis.

Uma proteína anormal da membrana eritrocitária causa uma interrupção no transporte de cátions - a permeabilidade da membrana aos íons sódio aumenta acentuadamente, o que contribui para um aumento na intensidade da glicólise e no metabolismo lipídico, uma alteração no volume celular e a formação do estágio de esferócitos. O local de deformação e morte dos eritrócitos é o baço. O esferócito em formação experimenta dificuldade mecânica ao se mover ao nível do baço, pois, diferentemente dos eritrócitos normais, os esferócitos são menos elásticos, o que dificulta sua desconfiguração ao se mover dos espaços intersinusais do baço para os seios da face. Tendo perdido a elasticidade e a capacidade de se deformar, os esferócitos ficam presos nos espaços intersinusais, onde são criadas condições metabólicas desfavoráveis para eles (concentração reduzida de glicose e colesterol), o que contribui para danos ainda maiores à membrana, aumento da esfericidade da célula e a formação final de microesferócitos. Com a passagem repetida dos espaços intersinusais esplênicos, o sequestro da membrana atinge tal nível que os eritrócitos morrem, sendo destruídos e absorvidos pelos fagócitos do baço, participando da fragmentação dos eritrócitos. A hiperatividade fagocitária do baço, por sua vez, causa hiperplasia progressiva do órgão e um aumento adicional de sua atividade fagocitária. Após a esplenectomia, o processo é interrompido, apesar da permanência de alterações bioquímicas e morfológicas.

Como resultado da deficiência de proteína esquelética, os seguintes distúrbios se desenvolvem:

• perda de lipídios da membrana;
• uma diminuição na proporção entre a área de superfície da célula e seu volume (perda de superfície);
• alteração na forma dos glóbulos vermelhos (esferocitose);
• aceleração da entrada e saída de sódio na célula, o que causa desidratação celular;
• rápida utilização de ATP com aumento da glicólise;
• destruição de formas imaturas de glóbulos vermelhos;
• sequestro de eritrócitos no sistema de macrófagos fagocíticos do baço.

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