A esplenomegalia é quase sempre secundária a outras doenças, das quais existem muitas, bem como possíveis maneiras de classificá-las. Doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, doenças de depósito (p. ex., doença de Gaucher) e doenças do tecido conjuntivo são as causas mais comuns de esplenomegalia em climas temperados, enquanto doenças infecciosas (p. ex., malária e calazar) predominam nos trópicos.