A esplenomegalia é quase sempre secundária a outras doenças, que são muitas, bem como formas possíveis de classificá-las. As doenças mieloproliferativas e linfoproliferativas, doenças de acumulação (por exemplo, doença de Gaucher) e doenças do tecido conjuntivo são as causas mais comuns de esplenomegalia em países temperados, enquanto doenças infecciosas (por exemplo, malária, kala-azar) prevalecem nos trópicos.