Acondroplasia

Existem muitas doenças raras de natureza congênita, e uma delas é uma violação do crescimento ósseo - acondroplasia, que leva a uma baixa estatura desproporcional pronunciada.

Na seção sobre anomalias de desenvolvimento da CID-10, o código para este tipo de displasia osteocondral hereditária com defeitos no crescimento dos ossos tubulares e da coluna é Q77.4 [1]

Epidemiologia

As estatísticas de vários estudos sobre a prevalência de acondroplasia são ambíguas. Alguns argumentam que esta anomalia ocorre em um recém-nascido em 10 mil, outros - em um de 26-28 mil, e ainda outros - 4-15 casos por 100 mil. [2]

Também há informações de que, quando o pai tem mais de 50 anos, a incidência de acondroplasia em crianças é de um caso em 1875 recém-nascidos.

Causas acondroplasias

A causa da acondroplasia reside na violação da osteogênese, em particular, um dos tipos de ossificação intrauterina da diáfise dos ossos tubulares do esqueleto - ossificação intracartilaginosa (endocondral), durante a qual ocorre a modificação da cartilagem em tecido ósseo. Para obter detalhes, consulte -  Desenvolvimento e crescimento dos ossos

A violação da ossificação dos ossos longos, ou seja, a acondroplasia fetal ocorre devido a mutações no gene das tirosina quinases de membrana - o receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3 no cromossomo 4p16.3), que afeta o crescimento e a diferenciação das células. A presença de mutações no FGFR3 está associada à instabilidade genética e alterações no número de cromossomos (aneuploidia).

A criança recebe acondroplasia como um traço autossômico dominante, ou seja, ela recebe uma cópia do gene mutante (que é dominante) e um gene normal em um par de cromossomos não sexuais (autossômicos). Assim, o tipo de herança desse defeito é autossômica dominante, e a anomalia pode se manifestar em 50% dos filhos quando cruzada a combinação de alelos de um determinado gene (genótipo).

Além disso, as mutações podem ser esporádicas e, como mostra a prática, em 80% dos casos, as crianças com acondroplasia nascem de pais de estatura normal.

Fatores de risco

Os principais fatores de risco para o nascimento de crianças com acondroplasia são hereditários. Se um dos pais tiver esse defeito, a probabilidade de ter um filho doente é estimada em 50%; na presença dessa anomalia em ambos os pais - também 50%, mas com risco de 25% de acondroplasia homozigótica, levando à morte antes do nascimento ou na primeira infância.

Com a idade do pai (cerca de 40 anos ou mais), o risco de uma nova mutação (mutação de novo) do gene FGFR3 aumenta.

Patogênese

Explicando a patogênese da acondroplasia, os especialistas enfatizam a importância da proteína tirosina proteína quinase transmembrana (codificada pelo gene FGFR3) na regulação da divisão, diferenciação e apoptose de células no tecido cartilaginoso das placas de crescimento - condrócitos, bem como o normal desenvolvimento do esqueleto - osteogênese e mineralização óssea.

Durante o desenvolvimento embrionário, na presença de uma mutação genética, os receptores do fator de crescimento de fibroblastos 3 tornam-se mais ativos. O fortalecimento de suas funções interrompe a transmissão de sinais celulares e a interação da parte extracelular dessa proteína com fatores de crescimento de fibroblastos polipeptídicos (FGF). Como resultado, ocorre uma falha: o estágio de proliferação das células do tecido cartilaginoso torna-se mais curto e sua diferenciação começa antes do tempo prescrito. Tudo isso leva à formação e fusão inadequadas dos ossos do crânio e à displasia esquelética - uma diminuição dos ossos longos, que é acompanhada por baixa estatura pronunciada ou nanismo.

E dois terços dos casos de nanismo estão associados precisamente à acondroplasia.

Sintomas acondroplasias

O crescimento anormal do osso causa sintomas clínicos de acondroplasia como:

• baixa estatura pronunciada (nanismo desproporcional) com uma altura adulta média de 123-134 cm; 
• encurtamento dos membros proximais inferiores e superiores com um tamanho de tronco relativamente normal;
• dedos das mãos e pés encurtados;
• cabeça aumentada (macro ou megalocefalia); [3]
• características faciais específicas na forma de uma testa protuberante e hipoplasia da parte média da face - uma ponte deprimida do nariz.
• junção craniocervical estreita. Alguns bebês com acondroplasia morrem no primeiro ano de vida de complicações associadas à junção craniocervical; Estudos populacionais mostram que esse risco excessivo de morte pode chegar a 7,5% sem avaliação e intervenção. [4]
• A disfunção do ouvido médio costuma ser um problema [5]e, se não tratada adequadamente, pode resultar em perda auditiva condutiva de gravidade suficiente para interferir no desenvolvimento da fala. Mais da metade das crianças precisará de um tubo de equalização de pressão. [6] No geral, cerca de 40% das pessoas com acondroplasia apresentam perda auditiva funcionalmente significativa. O desenvolvimento da linguagem expressiva também costuma ser atrasado, embora a força da associação entre perda auditiva e problemas de fala expressiva seja questionável.
• a curvatura das pernas é muito comum em pacientes com acondroplasia. Mais de 90% dos adultos não tratados apresentam algum grau de curvatura. [7] A adoração é, na verdade, uma deformidade complexa que resulta de uma combinação de inclinação lateral, torção tibial interna e instabilidade dinâmica do joelho. [8]

Bebês com acondroplasia são caracterizados por hipotonia muscular, devido à qual, mais tarde, eles começam a aprender as habilidades de movimento e caminhada. A inteligência e as habilidades cognitivas não são afetadas por essa deficiência de desenvolvimento. [9], [10]

Consequências e complicações

Para este tipo de displasia osteocondral hereditária, as seguintes complicações e consequências são características:

• infecções de ouvido recorrentes;
• apneia obstrutiva do sono;
• hidrocefalia;
• má oclusão e dentes torcidos:
• deformidade das pernas (varo ou valgo) com alteração da marcha;
• lordose hipertrofiada  da coluna lombar  ou sua curvatura (cifose toracolombar ou escoliose lombar) - com dor nas costas ao caminhar;
• dor nas articulações (devido à colocação inadequada de ossos ou compressão de raízes nervosas);
• estenose espinhal e compressão da medula espinhal; A queixa médica mais comum na idade adulta é a estenose espinhal sintomática envolvendo L1-L4. Os sintomas variam de claudicação induzida por exercício intermitente e reversível a comprometimento grave e irreversível da função das pernas e continência urinária. [11] A claudicação e a estenose podem causar sintomas sensoriais (dormência, dor, sensação de peso) e de movimento (fraqueza, tropeço, resistência limitada ao caminhar). A claudicação vascular resulta do inchaço dos vasos sanguíneos após ficar em pé e andar e é completamente reversível com repouso. A estenose espinhal é uma lesão real da medula espinhal ou raiz nervosa por osso estenótico do canal espinhal, e os sintomas são irreversíveis. Os sintomas localizados em um dermátomo específico podem resultar de estenose de aberturas de raízes nervosas específicas.
• redução da região torácica com restrição do crescimento dos pulmões e diminuição de sua função (na forma de falta de ar severa). Durante a infância, um pequeno grupo de pessoas com acondroplasia apresenta problemas pulmonares restritivos. Seios pequenos e maior complacência torácica se combinam para resultar em diminuição do volume pulmonar e doença pulmonar restritiva  [12]

Outros problemas ortopédicos

• Fraqueza das articulações. A maioria das articulações é hipermóvel durante a infância. Em geral, isso tem pouco impacto, com exceção da instabilidade do joelho em algumas pessoas.
• Menisco lateral discóide. Essa anormalidade estrutural recém-identificada pode causar dor crônica no joelho em algumas pessoas. [13]
• Artrite. A ativação constitutiva do FGFR-3, como na acondroplasia, pode proteger contra o desenvolvimento de artrite. [14]
• A acantose nigricante ocorre em cerca de 10% das pessoas com acondroplasia. [15]Nessa população, isso não reflete hiperinsulinemia ou neoplasia maligna.

A acondroplasia homozigótica, causada por variantes patogênicas bialélicas do nucleotídeo 1138 do FGFR3, é uma doença grave com alterações radiológicas qualitativamente diferentes das da acondroplasia. A morte precoce ocorre como resultado de insuficiência respiratória devido a um pequeno tórax e déficits neurológicos devido a estenose cervicomedular [Hall 1988].

Diagnósticos acondroplasias

Na maioria dos pacientes, a acondroplasia é diagnosticada com base em sinais clínicos característicos e achados radiográficos. Em bebês ou na ausência de certos sintomas, o teste genético - um teste de cariótipo - é usado para fazer um diagnóstico preciso  . [16]

Ao realizar  o diagnóstico pré-natal  usando a genética molecular, os testes podem ser feitos no líquido amniótico (amniótico) ou na amostra de vilo coriônica.

Os sinais de acondroplasia na  ultrassonografia fetal  - encurtamento dos membros e características faciais típicas - são visualizados após 22 semanas de gravidez.

O diagnóstico instrumental também inclui um raio-X do esqueleto ou  ultrassom dos ossos . E a radiografia confirma o diagnóstico em dados como um grande crânio com um forame occipital estreito e uma base relativamente pequena; ossos tubulares curtos e costelas encurtadas; corpos vertebrais curtos e achatados; canal espinhal estreitado, tamanho reduzido das asas ilíacas.

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico diferencial com  nanismo hipofisário (nanismo) , displasia espondiloepifisária e diastrófica congênita, hipocondroplasia, síndromes de Shereshevsky-Turner e Noonan, pseudoacondroplasia é necessária. Portanto, a diferença entre pseudoacondroplasia e acondroplasia é que em pacientes com nanismo com pseudoacondroplasia, o tamanho da cabeça e as características faciais são normais.

Tratamento acondroplasias

As recomendações para monitorar a saúde de crianças com acondroplasia foram estabelecidas pelo Comitê de Genética da Academia Americana de Pediatria. Essas recomendações servem como um guia e não substituem a tomada de decisão individual. Uma revisão recente [Pauli & Botto 2020] também inclui a orientação de um guia. Existem clínicas especializadas para o tratamento da displasia esquelética; suas recomendações podem diferir ligeiramente dessas recomendações gerais.

As recomendações incluem (mas não estão limitadas a) o seguinte.

Hidrocefalia. Se houver sinais ou sintomas de aumento da pressão intracraniana (por exemplo, crescimento acelerado da cabeça, fontanela constantemente protuberante, aumento perceptível na protrusão das veias superficiais do rosto, irritabilidade, vômito, alterações na visão, dor de cabeça), um encaminhamento para um neurocirurgião é necessário.

A etiologia assumida de hidrocefalia na acondroplasia é o aumento da pressão venosa intracraniana devido à estenose do forame jugular. Assim, o shunt ventriculoperitoneal foi o tratamento padrão. No entanto, a terceira ventriculostomia endoscópica pode ser benéfica em algumas pessoas, [17]implicando que outros mecanismos, como o bloqueio das saídas ventriculares devido à estenose craniocervical, podem ser úteis . [18]

Estreitamento da junção craniocervical. Os melhores preditores da necessidade de descompressão suboccipital são:

• Hiperreflexia ou clônus das extremidades inferiores
• Hipopneia central na polissonografia
• Redução do tamanho do forame magno, determinada por tomografia computadorizada da junção craniocervical e comparada com as normas para crianças com acondroplasia. [19]
• Sinais de compressão da medula espinhal e / ou anormalidades de sinal ponderado em T2; foi recentemente sugerido como outro fator que deve ser considerado ao decidir trabalhar. 

Se houver sinais claros de compressão sintomática, você deve entrar em contato com urgência com um neurocirurgião pediátrico para uma cirurgia de descompressão. [20]

Apneia obstrutiva do sono. O tratamento pode incluir o seguinte:

• Adenotonsilectomia
• Pressão positiva das vias aéreas
• Traqueostomia em casos extremos
• Reduzindo peso

Essas intervenções podem levar a distúrbios do sono melhorados e alguma melhora na função neurológica. [21]

Nos raros casos em que a obstrução é severa o suficiente para justificar uma traqueostomia, a cirurgia para avançar o meio da face tem sido usada para aliviar a obstrução das vias aéreas superiores. [22]

Disfunção do ouvido médio. Se necessário, deve-se realizar o tratamento agressivo de infecções frequentes do ouvido médio, fluidos persistentes no ouvido médio e subsequente perda auditiva. Os tubos de longa ação são recomendados porque geralmente são necessários até os sete ou oito anos de idade. [23]

Se surgirem problemas em qualquer idade, é recomendado aplicar métodos de tratamento apropriados.

Baixa estatura. Vários estudos avaliaram a terapia com hormônio do crescimento (GH) como um possível tratamento para a acondroplasia curta. [24]

Em geral, essas e outras séries mostram uma aceleração inicial do crescimento, mas seu efeito diminui com o tempo.

Em média, você pode esperar um aumento na altura de um adulto em apenas cerca de 3 cm. 

O alongamento estendido de membros usando várias técnicas continua sendo uma opção para alguns. Você pode aumentar sua altura para 30-35 cm.  [25] As complicações são frequentes e podem ser graves.

Enquanto alguns defendem a realização desses procedimentos desde os seis a oito anos de idade, muitos pediatras, geneticistas clínicos e especialistas em ética defendem o adiamento da cirurgia até que o jovem possa participar de uma decisão informada.

Na América do Norte, pelo menos, apenas uma pequena proporção de indivíduos afetados opta por se submeter ao alongamento prolongado dos membros. O Conselho Consultivo Médico do Little People of America divulgou um comunicado sobre o uso de alongamento estendido de membros.

Obesidade. As medidas de prevenção da obesidade devem ser iniciadas na infância. Os tratamentos padrão para obesidade devem ser eficazes em pessoas com acondroplasia, embora as necessidades calóricas sejam menores. [26]

As grades de peso padrão e peso por altura específicas para acondroplasia devem ser usadas para monitorar o progresso. É importante observar que essas curvas não são curvas de peso para altura ideais; eles foram obtidos de milhares de pontos de dados de pessoas com acondroplasia.

Os padrões do índice de massa corporal (IMC) foram desenvolvidos para crianças com 16 anos ou menos. [27]O IMC não é padronizado para adultos com acondroplasia; a comparação com as curvas de IMC para altura média fornecerá resultados incorretos. [28]

Deformação do varo. O acompanhamento ortopédico anual é recomendado por um profissional familiarizado com acondroplasia ou por um cirurgião ortopédico. Critérios cirúrgicos publicados. [29]

A presença de flexão sintomática progressiva requer encaminhamento a um podólogo. A deformidade do varo em si, sem sintomas, geralmente não requer correção cirúrgica. Várias intervenções podem ser selecionadas (por exemplo, crescimento guiado usando oito placas, osteotomia em valgo e osteotomia de derotação). Não existem estudos controlados comparando o resultado das opções de tratamento.

Cifose. Bebês com acondroplasia freqüentemente desenvolvem cifose flexível. Um protocolo está disponível para ajudar a prevenir o desenvolvimento de cifose angular fixa, o que inclui evitar carrinhos flexíveis, balanços e carregar. Conselho contra sentar-se sem apoio; sempre aplique pressão nas costas ao segurar seu bebê.

• A cifose melhora ou desaparece na maioria das crianças após ortógrada e caminhada. [30]
• Em crianças que não apresentam remissão espontânea após aumentar a força do tronco e começar a andar, a fixação geralmente é suficiente para prevenir a persistência da cifose toracolombar. [31]
• Se a cifose severa persistir, a cirurgia da coluna pode ser necessária para prevenir complicações neurológicas. [32]

Estenose espinal. Se houver sinais e / ou sintomas graves de estenose espinhal, é necessário um encaminhamento urgente a um especialista cirúrgico.

A laminectomia ampla e ampla geralmente é recomendada. A relevância do procedimento depende do nível (por exemplo, torácico ou lombar) e do grau de estenose. Os pacientes tiveram resultados melhores e função melhorada do que anteriormente submetidos à cirurgia após o início dos sintomas [33]

Imunização. Nada sobre a acondroplasia exclui todas as vacinações de rotina. Dado o risco respiratório aumentado, vacinas DTaP, pneumocócica e influenza são especialmente importantes.

Necessidades adaptativas. Devido ao pequeno crescimento, mudanças ambientais são necessárias. Na escola, isso pode incluir bancos, interruptores de luz abaixados, banheiros de alturas adequadas ou outros meios de acesso, carteiras baixas e apoios para as pernas em frente às cadeiras. Todas as crianças devem poder deixar o prédio por conta própria em caso de emergência. Mãos pequenas e ligamentos fracos podem dificultar as habilidades motoras finas. As adaptações adequadas incluem o uso de teclados menores, pontas mais pesadas e superfícies de escrita mais suaves. A maioria das crianças deve ter um IEP ou 504.

Extensões de pedal são quase sempre necessárias para andar. Também podem ser necessárias modificações no espaço de trabalho, como mesas baixas, teclados menores, degraus e acesso ao banheiro.

Socialização. Devido à baixa estatura muito perceptível associada à acondroplasia, os doentes e suas famílias podem ter dificuldade de socializar e se adaptar à escola.

Grupos de apoio como o Little People of America, Inc. (LPA) podem ajudar as famílias a resolver esses problemas por meio de apoio de colegas, exemplos e programas de conscientização social.

Informações sobre emprego, educação, direitos das pessoas com deficiência, adoção de crianças pequenas, problemas médicos, roupas adequadas, acomodações adaptáveis e paternidade estão disponíveis através do boletim informativo nacional, seminários e workshops.

Não existem medicamentos, assim como agentes não medicinais, que possam curar essa malformação congênita.

O tratamento de fisioterapia mais comumente usado; também pode exigir tratamento para hidrocefalia (enxerto de bypass ou ventriculostomia endoscópica), obesidade,  [34]apneia do sono,  [35]infecção do ouvido médio ou estenose espinhal.

Em algumas clínicas, depois de cinco a sete anos de idade, a criança realiza o tratamento cirúrgico: alongamento dos ossos da perna, coxas e até úmero ou correção de deformidades - por meio de operações e aparelhos ortopédicos especiais - em três a quatro etapas, com uma duração de cada um até 6-12 meses...

Terapia da fase de pesquisa

A introdução de um análogo do peptídeo natriurético do tipo C está passando por testes clínicos. Os primeiros resultados mostraram que foi bem tolerado e resultou em um aumento na taxa de crescimento desde o início em crianças com acondroplasia ( local do ensaio ). [36]O peptídeo natriurético do tipo C conjugado também está atualmente em ensaios clínicos ( сайт испытанийlocal do ensaio )  [37]Outras considerações incluem a inibição da tirosina quinase [38], meclizina [39]e isca FGFR3 humano recombinante solúvel. [40]

Pesquise Clinicaltrials.gov no Registro de Ensaios Clínicos dos EUA e da UE na Europa para obter informações sobre ensaios clínicos para uma ampla gama de doenças e condições.

Prevenção

A única medida preventiva é o diagnóstico pré -  natal de doenças congênitas . [41], [42]

Previsão

Quanto tempo vivem as pessoas com acondroplasia? A expectativa média de vida é cerca de 10 anos a menos.

Como as alterações patológicas no tecido ósseo e nas articulações levam à limitação do autocuidado e da movimentação, as crianças com esse diagnóstico recebem a condição de deficientes. Em longo prazo, a maioria dos pacientes tem prognóstico normal, mas com a idade aumenta o risco de doenças cardíacas. [43]