Síndrome de Nelson

A síndrome de Nelson é uma doença caracterizada por insuficiência adrenal crônica, hiperpigmentação da pele e das mucosas e presença de tumor hipofisário. Ocorre após a remoção das glândulas suprarrenais na doença de Itsenko-Cushing.

A doença recebeu esse nome em homenagem ao cientista Nelson, que em 1958, junto com seus colegas, descreveu pela primeira vez um paciente que, 3 anos após uma adrenalectomia bilateral para doença de Itsenko-Cushing, desenvolveu um grande adenoma cromófobo da glândula pituitária.

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Causas Síndrome de Nelson

Após a remoção das glândulas supra-renais, a exclusão da função do córtex adrenal da cadeia patogênica cria condições para distúrbios mais profundos no sistema hipotálamo-hipófise (o ritmo circadiano da secreção hormonal e o mecanismo de feedback), como resultado dos quais, na síndrome de Nelson, o nível de ACTH é sempre mais alto do que em pacientes com doença de Itsenko-Cushing e é monótono ao longo do dia; a introdução de grandes doses de dexametasona não leva à normalização do nível de ACTH.

Vale ressaltar que o desenvolvimento da síndrome ocorre apenas em uma parcela dos pacientes submetidos à adrenalectomia total bilateral.

A maioria dos pesquisadores acredita que a doença de Itsenko-Cushing e a síndrome de Nelson envolvem um único processo patológico na hipófise, mas com diferentes estágios de disfunção do sistema hipotálamo-hipofisário. Após adrenalectomia total bilateral, o aumento progressivo da secreção de ACTH indica um processo hiperplásico na hipófise e a formação de micro e macrocorticotropina (ou corticomelanotropina). Foi demonstrado que os receptores tumorais hipofisários perdem sua especificidade, suas funções não são autônomas e dependem da regulação hipotalâmica ou central. Isso é confirmado pelo fato de que, em resposta a estimulantes inespecíficos, como tiroliberina e metoclopramida, a hipersecreção de ACTH pode ser obtida em pacientes com síndrome de Nelson. Estimuladores específicos da secreção de ACTH, hipoglicemia de insulina e vasopressina na síndrome de Nelson aumentam significativamente o nível de ACTH, e a hipoglicemia revela reservas significativas de ACTH - maiores do que na doença de Itsenko-Cushing. Foi demonstrado que receptores que não funcionam no tecido da glândula pituitária normal estão presentes em seus tumores produtores de ACTH e, como resultado, a somatostatina, que não afeta a secreção de ACTH em uma pessoa saudável, reduz sua secreção em pacientes com síndrome de Nelson.

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Patogênese

A patogênese da síndrome está diretamente relacionada ao aumento da produção de ACTH pela hipófise, seu efeito extra-adrenal sobre os melanócitos, metabolismo de corticosteroides, etc. Por exemplo, na síndrome de Nelson, o ACTH afeta a pigmentação da pele e das mucosas. O efeito sobre os melanócitos é explicado pela presença de resíduos de aminoácidos na molécula de ACTH, cuja sequência é comum tanto à molécula de ACTH quanto à molécula de alfa-MSH. A beta-lipotropina e o alfa-MSH também desempenham um papel importante no desenvolvimento da hiperpigmentação e na disseminação do efeito sobre os melanócitos na síndrome de Nelson.

Além de sua capacidade de influenciar a pigmentação, o ACTH, como demonstrado no experimento, possui atividade lipolítica, um efeito hipoglicemiante devido ao aumento da secreção de insulina. Estudos experimentais também demonstraram que a memória, o comportamento, os processos de desenvolvimento de reflexos condicionados e a aprendizagem em animais de laboratório dependem do ACTH ou de seus fragmentos.

Os efeitos extra-adrenais do ACTH também incluem seu efeito sobre o metabolismo periférico dos corticosteroides. A administração de ACTH a indivíduos saudáveis é acompanhada por um aumento na taxa de metabolismo do cortisol, aldosterona e desoxicorticosterona. Em pacientes com síndrome de Nelson, o ACTH reduz a ligação do cortisol e seus metabólitos, acelera a meia-vida dos corticosteroides e participa da redistribuição de esteroides no corpo. Sob a influência do ACTH, a taxa de formação de compostos metabólitos com ácido glicurônico diminui e aumenta com ácido sulfúrico. A taxa de conversão de cortisol em 6-beta-oxicortisol também aumenta e a meia-vida do cortisol diminui. Assim, o efeito extra-adrenal do ACTH, causando metabolismo acelerado dos hormônios glicocorticoides e mineralocorticoides, explica a maior necessidade em pacientes com síndrome de Nelson de análogos sintéticos de hormônios para compensar a insuficiência adrenal.

A formação de tumores testiculares, paratesticulares e paraovarianos também está diretamente relacionada à ação extra-adrenal do ACTH na síndrome de Nelson. O desenvolvimento do processo neoplásico ocorre como resultado da estimulação prolongada do ACTH nas células secretoras de esteroides das glândulas sexuais. No tumor paratesticular, foi detectada secreção de cortisol, que foi controlada pelo ACTH. Uma diminuição em seu nível com ciprohipertacina levou a uma diminuição na produção de cortisol. O tumor paraovariano causou síndrome virial no paciente devido à síntese de andrógenos, principalmente testosterona. O nível de testosterona dependia do grau de secreção de ACTH: quando a dexametasona era prescrita, ela diminuía e aumentava com a administração exógena do hormônio. Os tumores das gônadas, testículos e ovários na síndrome de Nelson são semelhantes em manifestações clínicas e síntese hormonal aos tumores das gônadas em pacientes com disfunção congênita do córtex adrenal devido à hipersecreção prolongada de ACTH.

Os dados atualmente acumulados sobre os efeitos de várias substâncias nas células corticotrópicas indicam que a atividade funcional dos tumores hipofisários em pacientes com síndrome de Nelson é determinada por influências hipotalâmicas e centrais.

Anatomia patológica

Na síndrome de Nelson, 90% dos pacientes apresentam adenoma hipofisário cromófobo, cuja estrutura é quase indistinguível dos tumores encontrados na doença de Itsenko-Cushing. A única diferença é a ausência de células de Crook na adeno-hipófise, características de hipercorticismo. Adenomas indiferenciados com células mucoides também foram descritos. O uso de métodos modernos - microscopia eletrônica e imuno-histoquímica - demonstrou que ambos os tipos de tumores consistem em células corticotrópicas. A microscopia óptica revela principalmente células em forma de estrela; seus núcleos são bem definidos. As células formam cordões cercados por capilares. A microscopia eletrônica revela principalmente corticotróficos tumorais com um aparelho de Golgi pronunciado, numerosas mitocôndrias pequenas, frequentemente de formato irregular. Lisossomos são determinados em muitas células. Na síndrome de Nelson, a maioria dos corticotropinomas é benigna; os malignos são raros.

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Sintomas Síndrome de Nelson

As manifestações clínicas da síndrome de Nelson incluem os seguintes sintomas: hiperpigmentação progressiva da pele, insuficiência adrenal crônica, tumor hipofisário produtor de ACTH (corticotropinoma), além de distúrbios oftalmológicos e neurológicos. A síndrome se desenvolve em pacientes com NIS em diferentes intervalos após adrenalectomia total bilateral, de vários meses a 20 anos. Em geral, a síndrome ocorre em idade precoce, dentro de 6 anos após a cirurgia.

A hiperpigmentação da pele é um sintoma patognomônico da síndrome de Nelson. Na maioria das vezes, este é o primeiro sinal da doença e, às vezes, permanece a única manifestação da doença por um longo período (com microadenomas hipofisários de crescimento lento). A distribuição dos depósitos de pigmento na pele ocorre da mesma forma que na doença de Addison. A pele apresenta uma coloração significativamente bronzeada nas partes expostas do corpo e em locais de atrito: rosto, pescoço, mãos, cintura e axilas. A coloração das membranas mucosas da cavidade oral e do ânus na forma de manchas é característica. Pigmentação pronunciada é observada nas suturas pós-operatórias. O desenvolvimento do melasma na síndrome de Nelson depende da secreção de ACTH e beta-lipotropina. Existe uma correlação entre o grau de melasma e o conteúdo de ACTH no plasma. Em pacientes com tom de pele preto e coloração roxo-escura das membranas mucosas, o conteúdo de ACTH era superior a 1000 ng/ml. A hiperpigmentação, expressa apenas nos locais de queimaduras e suturas pós-operatórias, é acompanhada por um aumento de ACTH para 300 mg/ml. O melasma na síndrome de Nelson pode diminuir significativamente com a terapia de reposição adequada com corticosteroides e aumentar com a descompensação. Sem um tratamento que vise reduzir a atividade secretora da hipófise e normalizar sua secreção de ACTH, a hiperpigmentação não é eliminada.

A insuficiência adrenal na síndrome de Nelson é caracterizada por um curso lábil. Os pacientes requerem altas doses de glicocorticoides e mineralocorticoides. A necessidade de altas doses de hormônios para compensar os processos metabólicos está associada ao aumento da degradação dos hormônios sintéticos administrados sob a influência da hipersecreção de ACTH pelo corticotropinoma. A insuficiência adrenal na síndrome de Nelson é muito mais frequentemente descompensada sem razões aparentes e é acompanhada pelo desenvolvimento de crises menores e maiores. Em crises menores, os pacientes apresentam fraqueza, perda de apetite, dores nas articulações e diminuição da pressão arterial. Crises maiores podem ocorrer repentinamente: náuseas, vômitos, fezes moles, dor abdominal, adinamia grave e aumento da dor nos músculos e articulações. A pressão arterial diminui, a temperatura corporal às vezes sobe para 39 °C e ocorre taquicardia.

Durante uma crise de insuficiência adrenal em pacientes com síndrome de Nelson, a pressão arterial pode aumentar em vez de diminuir. Se os sintomas abdominais predominarem durante uma crise, eles podem ser considerados como o desenvolvimento de um "abdome agudo". Isso leva a erros de diagnóstico e táticas de tratamento incorretas. A pressão arterial elevada ou normal detectada durante uma crise em pacientes com síndrome de Nelson também pode levar a erros de diagnóstico e táticas médicas incorretas. A terapia de reposição parenteral com hidrocortisona e acetato de desoxicorticosterona (DOXA) elimina rapidamente os sintomas de um "abdome agudo", leva à normalização da pressão arterial e ajuda a evitar intervenções cirúrgicas desnecessárias.

A síndrome de Nelson é caracterizada por sintomas neuro-oftalmológicos típicos de pacientes com crescimento progressivo do corticotropinoma que se estende além da sela túrcica. A mais típica é a síndrome quiasmática. Nesse caso, desenvolvem-se hemianopsia biotemporal e atrofia primária dos nervos ópticos de gravidade variável. Em alguns casos, a hemianopsia bitemporal também ocorre com adenomas endosselares devido ao suprimento sanguíneo prejudicado no quiasma. Posteriormente, desenvolvem-se alterações no fundo do olho, que se expressam como atrofia das papilas do nervo óptico. Como resultado, a acuidade visual diminui e, às vezes, sua perda completa.

Alterações psiconeurológicas características da síndrome de Nelson estão associadas tanto ao estado de compensação da insuficiência adrenal quanto ao tamanho e localização do tumor hipofisário e ao aumento dos níveis de ACTH. Os resultados de um exame neurológico de 25 pacientes com síndrome de Nelson na clínica do Instituto de Endocrinologia Experimental e Química Hormonal (IEHC) da Academia Russa de Ciências Médicas pelo Doutor em Ciências Médicas VM Prikhozhan nos permitiram observar uma série de características clínicas. No estado psiconeurológico de pacientes com síndrome de Nelson, em contraste com o grupo controle de pacientes após adrenalectomia total bilateral, foi encontrado um aumento nas síndromes astenofóbicas e astenodepressivas, bem como o surgimento de uma síndrome neurótica. Muitos pacientes com síndrome de Nelson apresentaram instabilidade emocional pronunciada, diminuição do humor, ansiedade e desconfiança.

No corticotropinoma causador da síndrome de Nelson, hemorragias espontâneas no tumor são possíveis. Como resultado do infarto tumoral, detecta-se uma diminuição ou normalização da secreção de ACTH. Não foram detectados distúrbios na secreção de outros hormônios trópicos. Em pacientes com hemorragia no tumor hipofisário, desenvolveram-se sintomas neurológicos como oftalmoplegia (paralisia unilateral do nervo oculomotor) e insuficiência adrenal grave. O aumento da dose de hidrocortisona e DOXA levou à normalização da função do nervo oculomotor, ao desaparecimento da ptose palpebral e à redução do melasma.

Quando o tumor atinge grandes dimensões, os pacientes apresentam sintomas neurológicos da doença, dependendo da direção do crescimento tumoral. Com a disseminação antesselar, são detectados distúrbios olfatórios e distúrbios mentais; com a disseminação parasselar, ocorrem lesões dos III, IV, V e VI pares de nervos cranianos. Com o crescimento do tumor para cima, na cavidade do III ventrículo, surgem sintomas cerebrais gerais.

O estudo da atividade elétrica cerebral em pacientes com síndrome de Nelson foi conduzido na clínica do Instituto de Encefalopatia e Quimioterapia da Academia Russa de Ciências Médicas pelo pesquisador sênior G.M. Frenkel. A dinâmica dos eletroencefalogramas foi observada por 6 a 10 anos em 14 pacientes com doença de Itsenko-Cushing, antes e depois do desenvolvimento da síndrome de Nelson. Um tumor hipofisário foi detectado em 11 pacientes. A síndrome de Nelson foi diagnosticada de 2 a 9 anos após a remoção das glândulas suprarrenais. Antes da operação e 0,5 a 2 anos depois, foi observada no EEG uma atividade alfa pronunciada com uma reação fraca a estímulos luminosos e sonoros. O acompanhamento da dinâmica dos eletroencefalogramas por 9 anos revelou que, na maioria dos pacientes com síndrome de Nelson pós-operatória, características que indicam um aumento da atividade hipotalâmica aparecem no EEG antes que um tumor hipofisário seja detectado radiologicamente. O registro durante esse período mostra um ritmo alfa de alta amplitude irradiando-se por todas as derivações, às vezes na forma de descargas. À medida que o tumor aumenta de tamanho, registros específicos aparecem na forma de descargas de 6 ondas, mais pronunciadas nas derivações anteriores. Os dados obtidos sobre o aumento da atividade elétrica cerebral em pacientes com síndrome de Nelson confirmam o fato de que a interrupção do "feedback" que ocorre quando as glândulas suprarrenais são removidas em pacientes com doença de Itsenko-Cushing leva a um aumento descontrolado da atividade do sistema hipotálamo-hipofisário. O diagnóstico da síndrome de Nelson baseia-se no aparecimento de hiperpigmentação cutânea em pacientes após adrenalectomia total bilateral, curso lábil da insuficiência adrenal, alterações na estrutura da sela túrcica e na detecção de altos níveis de ACTH no plasma sanguíneo. A observação dinâmica ambulatorial de pacientes com doença de Itsenko-Cushing submetidos à remoção da glândula adrenal permite o reconhecimento precoce da síndrome de Nelson.

Um sinal precoce do melasma pode ser o aumento da pigmentação no pescoço em forma de “colar” e o sintoma de “cotovelos sujos”, a deposição de pigmento nas suturas pós-operatórias.

A evolução lábil da insuficiência adrenal é típica da maioria dos pacientes com síndrome de Nelson. Altas doses de glicocorticoides e mineralocorticoides são necessárias para compensar os processos metabólicos. O período de recuperação de diversas doenças intercorrentes é mais longo e grave do que em pacientes após a remoção das glândulas suprarrenais sem síndrome de Nelson. A presença de dificuldades na compensação da insuficiência adrenal e o aumento da necessidade de hormônios mineralocorticoides também são sinais do desenvolvimento da síndrome de Nelson em pacientes após adrenalectomia para doença de Itsenko-Cushing.

Diagnósticos Síndrome de Nelson

Um critério importante no diagnóstico da síndrome de Nelson é a determinação do conteúdo de ACTH no plasma. Um aumento em seu nível pela manhã e à noite em mais de 200 pg/ml é característico do desenvolvimento de corticotropinoma.

O diagnóstico de tumor hipofisário na síndrome de Nelson é difícil. Os corticotropinomas são frequentemente microadenomas e, por muito tempo, localizados dentro da sela túrcica, não alteram sua estrutura. No caso de pequenos adenomas hipofisários na síndrome de Nelson, a sela túrcica está no limite superior do tamanho normal ou aumenta ligeiramente. Nesses casos, seu estudo detalhado em craniogramas laterais e radiografias com ampliação direta, bem como em exames tomográficos, permite reconhecer os sintomas precoces do desenvolvimento de um tumor hipofisário. O diagnóstico de um adenoma hipofisário desenvolvido e grande não é difícil. Um adenoma hipofisário desenvolvido geralmente é caracterizado por um aumento no tamanho da sela túrcica, endireitamento, afinamento ou destruição das paredes. A destruição dos processos em forma de cunha e o aprofundamento da base da sela indicam um tumor hipofisário em crescimento. Em tumores grandes, observa-se expansão da entrada da sela túrcica e encurtamento dos processos em forma de cunha, ou seja, surgem sintomas característicos de localização tumoral supra, ante, retro e intrasselar. Utilizando métodos de pesquisa adicionais (tomografia com pneumoencefalografia, flebografia do seio cavernoso e tomografia computadorizada ), é possível obter dados mais precisos sobre a condição da sela túrcica e a localização do tumor hipofisário além dela.

No diagnóstico da síndrome de Nelson, os exames oftalmológicos, neurofisiológicos e neurológicos dos pacientes são de grande importância. Alterações no fundo de olho, distúrbios da visão lateral, diminuição da acuidade visual até a perda completa e ptose da pálpebra superior são características de pacientes com síndrome de Nelson. O grau de comprometimento visual é um fator importante para a escolha da terapia adequada. Estudos eletroencefalográficos podem, em alguns casos, auxiliar no diagnóstico precoce da síndrome de Nelson.

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Diagnóstico diferencial

Na síndrome de Nelson, o diagnóstico deve ser feito com a síndrome de Itsenko-Cushing, causada por um tumor ectópico secretor de ACTH. Esses tumores, tanto endócrinos quanto não endócrinos, produzem ACTH, o que leva à hiperplasia do córtex adrenal e ao desenvolvimento da síndrome de Itsenko-Cushing. Frequentemente, os tumores ectópicos são pequenos e sua localização é difícil de diagnosticar. A síndrome de Itsenko-Cushing com tumor ectópico é acompanhada por hiperpigmentação da pele e cursa com manifestações clínicas graves de hipercorticismo. A condição dos pacientes melhora após a remoção das glândulas suprarrenais. No entanto, à medida que o tumor ectópico cresce em qualquer órgão, o conteúdo de ACTH aumenta e a hiperpigmentação se intensifica.

O diagnóstico diferencial entre a síndrome de Nelson e um tumor ectópico após adrenalectomia bilateral é particularmente difícil se não houver evidências suficientes de tumor hipofisário. Nesses casos, um exame clínico e computadorizado completo deve ser realizado para determinar a localização do tumor ectópico. Na maioria das vezes, esses tumores são encontrados nos brônquios, mediastino (timomas, quimiodectomas), pâncreas e glândula tireoide.

O conteúdo de ACTH no plasma em tumores ectópicos que surgem na síndrome de Itsenko-Cushing é aumentado para os mesmos limites da síndrome de Nelson.

Tratamento Síndrome de Nelson

O tratamento da síndrome de Nelson visa compensar a insuficiência adrenal crônica e influenciar o sistema hipotálamo-hipofisário. Diversos métodos são utilizados para tratar a síndrome, suprimindo a secreção de ACTH e prevenindo o crescimento e o desenvolvimento do corticotropinoma. Medicamentos, radioterapia na hipófise e remoção cirúrgica do tumor são utilizados.

Dos medicamentos usados no tratamento medicamentoso, o bloqueador de serotonina ciprogentadina, o estimulante da secreção de dopamina bromocriptina e o convulex (valproato de sódio), que suprime a produção de ACTH aumentando a síntese de ácido gama-aminobutírico (GABA) no hipotálamo, têm efeito supressor na secreção de ACTH.

Entre os métodos de radioterapia, vários tipos de irradiação remota e intersticial são atualmente utilizados. A primeira inclui a irradiação com raios gama e um feixe de prótons. O método intersticial atinge a destruição parcial da hipófise, para a qual são utilizadas diversas fontes radioativas, ⁹⁰ It ou ¹⁹⁸ Au, que são introduzidas diretamente no tecido hipofisário.

A terapia medicamentosa e a radioterapia são utilizadas no tratamento de pacientes com tumores hipofisários que não se estendem além da sela túrcica e não são indicadas para tumores mais extensos. Além disso, as indicações para terapia medicamentosa e radioterapia são recidivas ou efeito terapêutico parcial do tratamento cirúrgico. A irradiação com feixe de prótons resultou em diminuição da pigmentação e da secreção de ACTH. A introdução de ⁹⁰ It ou ¹⁹⁸ Au na cavidade da sela túrcica apresentou resultados positivos em todos os pacientes do grupo controle, composto por 8 pessoas.

Na clínica do Instituto de Genética Evolutiva e Quimioterápica da Academia Russa de Ciências Médicas, 29 pacientes com síndrome de Nelson foram irradiados com raios gama na dose de 45-50 Gy. Após 4-8 meses, 23 deles apresentaram diminuição da hiperpigmentação cutânea, e o melasma desapareceu completamente em 3 pacientes. Um reflexo importante do efeito positivo da irradiação foi a eliminação da insuficiência adrenal lábil grave, característica da síndrome de Nelson não tratada. Nos três pacientes restantes, sem efeito do tratamento, observou-se crescimento progressivo adicional do tumor hipofisário.

O método cirúrgico de remoção de corticotropina é utilizado tanto para microadenomas quanto para tumores grandes. Recentemente, o método de intervenção microcirúrgica com acesso transesfenoidal tornou-se difundido. Este método é utilizado para tumores que crescem para baixo. Para tumores hipofisários grandes, invasivos e de crescimento ascendente em pacientes com síndrome de Nelson, o acesso transfrontal é utilizado. Os resultados do tratamento cirúrgico para tumores pequenos são melhores do que para adenomas com crescimento disseminado. Apesar de a técnica microcirúrgica garantir a remoção completa do tecido patológico na maioria dos casos, ocorrem recidivas da doença após a utilização do método cirúrgico.

Frequentemente, no tratamento da síndrome de Nelson, é necessário recorrer à terapia combinada. Na ausência de remissão da doença após a radioterapia, são prescritos ciproeptadina, parlodel e convulex. Se for impossível remover completamente o tumor cirurgicamente, utiliza-se irradiação hipofisária ou medicamentos que suprimem a secreção de ACTH.

Prevenção

A maioria dos autores admite que é mais fácil prevenir o desenvolvimento da síndrome e de grandes tumores do que tratar a síndrome de Nelson com processos disseminados além da sela túrcica. A radioterapia prévia da hipófise em pacientes com doença de Itsenko-Cushing, segundo a maioria dos autores, não previne o desenvolvimento da síndrome. Para fins de prevenção, independentemente da irradiação prévia da hipófise na doença de Itsenko-Cushing após adrenalectomia total bilateral, é necessário realizar um exame radiográfico anual da sela túrcica, dos campos visuais e dos níveis de ACTH no plasma sanguíneo.

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Previsão

O prognóstico da doença depende da dinâmica do desenvolvimento do adenoma hipofisário e do grau de compensação da insuficiência adrenal. Com o desenvolvimento lento do processo tumoral e a compensação da insuficiência adrenal, a condição dos pacientes pode permanecer satisfatória por um longo período.

A capacidade de trabalho de quase todos é limitada. É necessária a observação ambulatorial por um endocrinologista, neurologista e oftalmologista.

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