Neuroblastoma

Neuroblastoma é um tumor congênito que se desenvolve a partir de neuroblastos embrionários do sistema nervoso simpático.

O termo "neuroblastoma" foi introduzido por James Wright em 1910. Atualmente, o neuroblastoma é entendido como um tumor embrionário que surge das células precursoras do sistema nervoso simpático. Uma das características importantes do diagnóstico diferencial do tumor é o aumento da produção de catecolaminas e a excreção de seus metabólitos na urina.

Epidemiologia do neuroblastoma

O neuroblastoma representa 7 a 11% de todos os tumores malignos em crianças e ocupa o quarto lugar em frequência entre as neoplasias sólidas da infância. A incidência é de 0,85 a 1,1 por 100.000 crianças menores de 15 anos. Dependendo da idade, esse indicador varia significativamente: no primeiro ano de vida, é de 6:100.000 crianças (o tumor mais comum em crianças menores de um ano), na faixa etária de 1 a 5 anos - 1,7:100.000, na faixa etária de 5 a 10 anos - 0,2:100.000, e em crianças maiores de 10 anos, a incidência diminui para 0,1:100.000.

A incidência de neuroblastoma é de 6 a 8 pessoas por 1 milhão de crianças por ano, ou 10 casos por 1 milhão de nascidos vivos. Em autópsias de crianças que morreram por outras causas antes dos 3 meses de idade, neuroblastomas são detectados em 1 caso a cada 259 autópsias.

A idade típica de manifestação da doença é por volta dos 2 anos, embora o neuroblastoma possa ser diagnosticado a partir do período neonatal. Em 2/3 dos casos, o neuroblastoma é diagnosticado antes dos 5 anos de idade.

Assim como outros tumores congênitos, o neuroblastoma é caracterizado por uma combinação de defeitos de desenvolvimento. Nesse tumor, anormalidades cromossômicas são possíveis – aneuploidia do DNA tumoral e amplificação do oncogene N-myc nas células tumorais. A aneuploidia do DNA tumoral está associada a um prognóstico relativamente favorável, especialmente na faixa etária mais jovem, enquanto a amplificação do N-myc indica um prognóstico ruim em todas as faixas etárias.

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Como o neuroblastoma se manifesta?

O neuroblastoma é um tumor que sintetiza hormônios, capaz de secretar catecolaminas – adrenalina, noradrenalina e dopamina, bem como seus metabólitos – os ácidos vanilina-mandélico (VMA) e homovanílico (HVA). Em 95% dos casos, a atividade hormonal do neuroblastoma é maior quanto maior o seu grau de malignidade. Os efeitos dos hormônios excretados causam sintomas clínicos específicos do neuroblastoma – crises de aumento da pressão arterial.

O neuroblastoma se desenvolve nos locais de localização dos gânglios do sistema nervoso simpático, localizados em ambos os lados da coluna ao longo do eixo do corpo e da medula adrenal, enquanto a localização do neuroblastoma nas glândulas suprarrenais reflete a semelhança da embriogênese das células dos gânglios do sistema nervoso simpático e dos cromafinócitos da medula adrenal.

Frequência de localizações de neuroblastoma

• Glândula adrenal – 30%
• Espaço paravertebral - 30%
• Mediastino posterior – 15%
• Área pélvica – 6%
• Área do pescoço – 2%
• Outras localizações – 17%.

Na maioria das vezes, os tumores neurogênicos se originam da glândula adrenal, do espaço retroperitoneal paravertebral e do mediastino posterior. Quando localizados na região cervical, o primeiro sinal de um tumor pode ser a síndrome de Bernard-Horner e a síndrome do opsoclono-multiclono, ou síndrome dos "olhos dançantes". Esta última é a hipercinesia dos globos oculares na forma de movimentos concomitantes rápidos, irregulares e de amplitude desigual, geralmente ocorrendo no plano horizontal, mais pronunciados no início da fixação do olhar. Acredita-se que a opsoclono-mioclono seja baseada em um mecanismo imunológico. Pacientes com opsoclono-mioclono geralmente são diagnosticados com tumores de baixo grau e um prognóstico relativamente favorável. A opsoclono-mioclono é frequentemente associada a distúrbios neurológicos, incluindo retardo psicomotor.

O neuroblastoma é caracterizado por metástases hematogênicas (para os pulmões, medula óssea, ossos, fígado e outros órgãos e tecidos) e linfogênicas. Quando localizado no mediastino posterior e no espaço retroperitoneal, em alguns casos o tumor cresce através das aberturas intervertebrais para o canal vertebral, o que leva à compressão da medula espinhal com o desenvolvimento de paresia dos membros e disfunção dos órgãos pélvicos. Às vezes, a paralisia é o primeiro sinal da doença. Em alguns casos, desenvolvem-se tumores toracoabdominais, com crescimento paravertebral do neuroblastoma do espaço retroperitoneal para o mediastino ou vice-versa.

O quadro clínico do neuroblastoma depende de sua localização e prevalência, do grau de malignidade e da intoxicação tumoral. A dificuldade do diagnóstico precoce do neuroblastoma se deve à presença de um grande número de máscaras nessa doença.

Máscaras clínicas de neuroblastoma

• "Raquitismo" - aumento do abdômen, deformação do tórax, intoxicação, perda de apetite, perda de peso, letargia.
• Infecção intestinal - gastroenterocolite, pancreatite, diarreia e vômito, intoxicação, hipertermia, perda de peso
• Distonia vegetativo-vascular do tipo simpática - Hipertermia, crises de aumento da pressão arterial, taquicardia, pele seca, labilidade emocional
• Asma brônquica, bronquite, infecções virais respiratórias agudas, pneumonia - Crises de falta de ar, chiado nos pulmões
• Meningite, paralisia cerebral - paralisia dos membros, disfunção dos órgãos pélvicos

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Estadiamento clínico

O sistema de estadiamento mais comumente usado para neuroblastoma atualmente é o sistema INSS.

• Estágio 1 - localizado, removido macroscopicamente por completo, com ou sem detecção de células tumorais ao longo da linha de ressecção. Os linfonodos ipsilaterais identificados não são afetados microscopicamente. Os linfonodos imediatamente adjacentes ao tumor, removidos juntamente com o tumor primário, podem ser afetados por células malignas.
• Estágio 2A - localizado, macroscopicamente não completamente removido. Linfonodos ipsilaterais não diretamente adjacentes ao tumor não são microscopicamente afetados por células malignas.
• Estágio 2B - localizado com ou sem ressecção completa macroscópica. Linfonodos ipsilaterais não diretamente adjacentes ao tumor estão microscopicamente envolvidos com células malignas. Linfonodos contralaterais aumentados estão microscopicamente livres de tumor.
• Etapa 3:
  • primário não removível, cruzando a linha média
  • tumor primário localizado que não se estende pela linha média,
  • se o tumor afetar os linfonodos contralaterais;
  • um tumor localizado na linha média e crescendo bilateralmente
  • no tecido (não removível) ou com danos tumorais nos gânglios linfáticos.
• Estágio 4 - qualquer tumor primário com disseminação para linfonodos distantes, osso, medula óssea, fígado, pele e/ou outros órgãos, exceto nos casos que se enquadram na definição de estágio 4S.
• Estágio 4S - neuroblastoma primário localizado (conforme definido para os estágios 1, 2A e 2B) com disseminação limitada à pele, fígado e/ou medula óssea. Este estágio é indicado apenas para crianças menores de 1 ano de idade, e a proporção de células malignas no aspirado de medula óssea não deve exceder 10% de todos os elementos celulares. Lesões mais extensas são avaliadas como estágio 4. Os resultados da cintilografia com MIBG devem ser negativos em pacientes com metástases na medula óssea detectadas.

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Classificação

Estrutura histológica e classificação histológica

Marcador histológico de um tumor - detecção de "rosetas" típicas formadas por células malignas.

Existem cinco graus de malignidade dos tumores originários do tecido nervoso: quatro malignos e um benigno.

Formas malignas de tumores neurogênicos (em ordem decrescente de atipismo celular):

• neuroblastoma indiferenciado:
• neuroblastoma pouco diferenciado;
• neuroblastoma diferenciado;
• ganglioneuroblastoma.

A variante benigna é o ganglioneuroma.

Na prática clínica, a tradicional gradação de quatro estágios dos tumores neurogênicos, de acordo com sua malignidade, ainda mantém sua importância. Nesse caso, as formas malignas são representadas (em ordem decrescente de malignidade) pelos seguintes tipos de neuroblastoma:

• simpatognioma:
• simpatoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

A variante benigna é o ganglioneuroma.

Uma característica única do neuroblastoma é sua capacidade de "amadurecer", em casos raros, espontaneamente, e mais frequentemente sob a influência da quimioterapia, passando de um ganglioneuroma mais maligno para um menos maligno e até mesmo benigno. Às vezes, durante o exame histológico do material cirúrgico, apenas 15 a 20% das células malignas são encontradas no tecido do ganglioneuroblastoma, sendo o restante representado por ganglioneuroma. No entanto, mesmo um ganglioneuroblastoma "maduro" permanece um tumor maligno, capaz de metástase à distância, e requer tratamento antitumoral.

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Como o neuroblastoma é reconhecido?

O diagnóstico do neuroblastoma baseia-se na verificação morfológica do diagnóstico. O exame conservador prévio consiste nas seguintes etapas:

• Diagnóstico do sítio primário do tumor (ultrassom, radiografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética da área afetada, urografia excretora).
• Avaliação de sua atividade biológica: determinação da excreção de catecolaminas na urina, embora deva-se ter em mente que, embora o conteúdo de ácidos homovanílico e vanililmandélico tenha valor diagnóstico significativo, na prática doméstica é mais acessível medir o conteúdo de adrenalina, norepinefrina e dopamina, e o conteúdo de enolase específica de neurônios (NSE) no soro sanguíneo.
• Diagnóstico de possíveis metástases: TC de órgãos do tórax, exame de mielograma, exame radioisotópico do esqueleto, cintilografia com metiliodobenzilguanidina (MIBG), ultrassonografia da cavidade abdominal, espaço retroperitoneal e outras áreas de possível localização de metástases.

Exames obrigatórios e complementares em pacientes com suspeita de tumor neurogênico

Testes diagnósticos obrigatórios

• Exame físico completo com avaliação do estado local
• Análise clínica de urina
• Exame de sangue biótico (eletrólitos, proteína total, testes de função hepática, creatinina, ureia, lactato desidrogenase, fosfato alcalino, metabolismo fósforo-cálcio) Coagulogramia
• Ultrassom da área afetada
• Ultrassonografia dos órgãos abdominais e do espaço peritoneal
• PICT (MPT) da área afetada
• Radiografia dos órgãos do tórax em cinco projeções (reta, duas laterais, duas oblíquas)
• Análise de urina para excreção de ácidos homovanílico e vamilimínico, adrenalina, noradrenalina e dopamina
• Determinação do conteúdo de enolase específica do neurônio
• Punção de medula óssea em dois pontos
• Estudo de radioisótopos do esqueleto
• Cintilografia MIBG
• ECG
• EcoCG
• Audiograma
• A etapa final é uma biópsia (ou remoção completa) para verificar o diagnóstico histológico. É aconselhável fazer impressões de biópsia para exame citológico.

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Pesquisa adicional

• Se houver suspeita de metástases nos pulmões - TC dos órgãos do tórax
• Se houver suspeita de metástases cerebrais - EcoEG e TC do cérebro Radiografia óssea direcionada se houver suspeita de metástases ósseas
• Ultrassom duplex colorido da área afetada
• Angiografia
• Consulta com neurocirurgião e neuropatologista em caso de crescimento tumoral no canal vertebral e/ou distúrbios neurológicos

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Diagnóstico diferencial

No diagnóstico diferencial do neuroblastoma retroperitoneal, deve-se atentar para os sinais que o distinguem do nefroblastoma, revelados durante a urografia excretora, como a preservação do sistema pélvico renal contrastado, o deslocamento do rim por uma formação volumétrica, o deslocamento do ureter por uma formação tumoral, a ausência de conexão entre o rim e ele e, em alguns casos, uma borda visível entre o rim e a formação tumoral.

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Como o neuroblastoma é tratado?

O tratamento complexo moderno do neuroblastoma inclui quimioterapia, radioterapia na área do tumor primário e metástases e remoção cirúrgica do neuroblastoma primário e metástases, se forem ressecáveis.

Quando o quadro clínico de neuroblastoma com distúrbios neurológicos (paraparesia flácida inferior, disfunção dos órgãos pélvicos) se manifesta, a descompressão imediata da medula espinhal é necessária, uma vez que alterações irreversíveis na medula espinhal ocorrem várias semanas após o início dos sintomas neurológicos, e a restauração das funções nervosas perdidas é impossível. Existem duas estratégias diferentes para a descompressão da medula espinhal. Uma delas envolve a laminectomia imediata com remoção do componente tumoral do canal vertebral, enquanto o diagnóstico de neuroblastoma é confirmado com base no exame histológico do material cirúrgico. A desvantagem do método de descompressão cirúrgica é o risco de lesão medular, instabilidade espinhal e desenvolvimento de cifoescoliose. Uma estratégia alternativa consiste na biópsia/remoção do principal componente tumoral e, se o diagnóstico de neuroblastoma for confirmado morfologicamente, um ciclo de quimioterapia para obter a regressão do componente intravertebral do tumor e a restauração das funções dos membros inferiores e dos órgãos pélvicos. No entanto, a descompressão com quimioterapia pode ser ineficaz no caso de resistência individual do tumor aos citostáticos.

Se o neuroblastoma estiver localizado no mediastino póstero-superior, realiza-se toracotomia anterior ou posterolateral; se estiver localizado no espaço retroperitoneal, realiza-se laparoscopia mediana com possíveis incisões adicionais. Se o tumor estiver localizado na glândula adrenal, em alguns casos, uma abordagem mais conveniente é a laparotomia transversa. O neuroblastoma da região pré-sacral é removido por via perineal ou abdominoperineal.

Ao remover o neuroblastoma, é necessário prestar atenção às "pernas" do tumor – os filamentos que se estendem dele em direção aos forames intervertebrais. As "pernas" devem ser isoladas e removidas o mais distalmente possível do tumor. Metástases pulmonares de neuroblastoma, se ressecáveis, são removidas por meio de toracotomia ou esternotomia.

Em casos de tumores não removíveis, as táticas corretas que garantem um resultado favorável serão a quimiorradioterapia radical e a cirurgia no valor de ressecção subtotal ou biópsia ampliada.

No neuroblastoma, a poliquimioterapia é realizada com quimioterápicos como vincristina, ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatina, carboplatina, etopozanda, doxorrubicina e dacarbazina. Em caso de recidivas de neuroblastoma, metástase tumoral para ossos e medula óssea e presença de amplificação do gene NMYC, os pacientes recebem quimioterapia em altas doses com transplante de medula óssea.

Previsão

O prognóstico do neuroblastoma depende de vários fatores. O prognóstico é melhor para variantes morfológicas mais maduras, em crianças menores de 2 anos, na ausência de amplificação do gene NMYC. Dependendo do estágio, os melhores resultados são observados nas formas localizadas de neuroblastoma: no estágio I, 90% dos pacientes sobrevivem; no estágio II, 70%. No estágio III, 50%. No estágio IV, apenas alguns pacientes sobrevivem. Nos estágios III e IV da doença, o melhor prognóstico é em crianças menores de 1 ano. No estágio 4S, a sobrevida excede 90%.

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