Neuroblastoma em crianças: causas, diagnóstico, tratamento

Na oncologia pediátrica, uma das neoplasias extracranianas mais comuns é o neuroblastoma em crianças, que se refere a tumores embrionários malignos provenientes de neuroblastos da crista neural, ou seja, células nervosas germinais (imaturas) do sistema nervoso simpático. 

Epidemiologia

De acordo com as estatísticas do International Neuroblastoma Risk Group (INRG), o neuroblastoma é responsável por cerca de 8% de todos os cânceres em crianças em todo o mundo e ocupa o terceiro lugar em prevalência depois da leucemia e dos tumores cerebrais.

De acordo com outros, o neuroblastoma é responsável por cerca de 28% de todos os cânceres em bebês. Em mais de um terço dos casos, o neuroblastoma é diagnosticado em crianças com menos de um ano de idade; a idade mediana ao diagnóstico é de 19-22 meses. Mais de 90% dos casos diagnosticados ocorrem em crianças de dois a cinco anos (com predominância de meninos); o pico de incidência ocorre na idade de dois a três anos, e os casos em crianças com mais de cinco anos são inferiores a 10%. 

Causas neuroblastoma

Estudando as causas do neuroblastoma, os pesquisadores concluíram que esse tumor em crianças ocorre devido a mutações genéticas esporádicas durante a embriogênese ou no desenvolvimento pós-natal precoce. Mas o que causa essas alterações genéticas é desconhecido, uma vez que nenhuma influência de fatores ambientais teratogênicos foi identificada. 

Tais tumores podem ocorrer em qualquer lugar, incluindo o mediastino, pescoço, abdômen, glândulas supra-renais, rins, coluna vertebral, pelve.

Em casos raros, o neuroblastoma em bebês pode ser devido a uma mutação hereditária. Em particular, uma mutação no gene da proteína de membrana CD246 no cromossomo 2, a enzima tirosina quinase ALK, que fornece comunicações intercelulares e desempenha um papel importante no funcionamento do sistema nervoso; no gene da proteína PHOX2B (no cromossomo 4), que está envolvido na maturação das células nervosas. 

O neuroblastoma também pode estar associado à  neurofibromatose tipo  1 em crianças,  síndrome de Beckwith-Wiedemann  e hipoglicemia hiperinsulinêmica (nesidioblastose pancreática). 

Fatores de risco

Até o momento, a hereditariedade é reconhecida como fator de risco para o desenvolvimento de neuroblastoma em crianças - a presença desse tumor na história familiar, bem como anomalias congênitas associadas a mutações genéticas durante o desenvolvimento fetal. Isso é especialmente verdadeiro nos casos de desenvolvimento de várias neoplasias em diferentes órgãos.

Nenhum dos fatores exógenos que aumentam o risco desse tumor foi identificado pelos pesquisadores.

Patogênese

O mecanismo de desenvolvimento de neuroblastomas é devido à diferenciação prejudicada e maturação das células da crista neural - linhas celulares bilaterais que se formam ao longo das bordas do tubo neural da camada germinativa ectodérmica do embrião humano. Essas células migram (se movem) e se diferenciam em muitos tipos de células: neurônios sensoriais e autônomos, células neuroendócrinas e da medula adrenal, cartilagem craniofacial e células ósseas e células pigmentares. 

No neuroblastoma, os neuroblastos migrados não amadurecem, mas continuam a crescer e se dividir, formando um tumor. E a patogênese de sua formação está associada às seguintes mutações genéticas:

• com duplicação de parte da sequência cromossômica ou duplicação de segmentos do gene LMO1 no cromossomo 11, codificando a proteína RBTN1 nas células da crista neural do embrião;
• com uma alteração do número de cópias no gene NBPF10 no cromossomo 1q21.1, que codifica a proteína DUF1220, que controla a proliferação de células-tronco neurais humanas. Esses distúrbios levam à duplicação desse cromossomo ou à sua deleção - a ausência de parte do DNA;
• com alterações no gene supressor tumoral ATRX (no cromossomo Xq21.1);
• com a presença de cópias adicionais (amplificação) do gene do fator de transcrição N-Myc no cromossomo 2, que codifica um dos fatores de transcrição (proteína de ligação ao DNA), que regula a atividade de outros genes e controla a proliferação de células progenitoras em a formação de proteínas para a formação de tecidos e órgãos do feto. A amplificação desse gene o transforma em um oncogene, o que provoca uma violação do ciclo celular, aumento da proliferação celular e formação de tumores.

Sintomas neuroblastoma

Os primeiros sinais de neuroblastoma são inespecíficos e podem se manifestar por perda de apetite (e perda de peso), fadiga durante a alimentação, febre e dor nas articulações.

Os sintomas clínicos dependem da localização do tumor primário e da presença de metástases (que ocorrem em 60-73% dos casos).

Muitas vezes, o neuroblastoma primário está localizado na medula adrenal, que tem origem semelhante às células nervosas. Com um ano de idade, o neuroblastoma da glândula adrenal em crianças é diagnosticado em 35-40% dos casos. Seus sintomas são dor abdominal, febre, perda de peso, dor óssea, anemia ou síndrome de Pepper concomitante: lesão hepática difusa com hepatomegalia grave e síndrome do desconforto respiratório.

O neuroblastoma retroperitoneal ou neuroblastoma retroperitoneal em crianças, à medida que cresce, começa a pressionar a bexiga ou os intestinos, o que pode causar problemas de micção ou defecação, inchaço das pernas (inchaço do escroto em meninos).

O neuroblastoma mediastinal em crianças (neuroblastoma mediastinal) muitas vezes pressiona a veia cava superior, e isso pode causar inchaço da face, pescoço, braços e parte superior do tórax (a pele fica vermelho-azulada, com nódulos subcutâneos). Há tosse e pieira, problemas respiratórios (na forma de falta de ar) ou deglutição (disfagia); há um aumento dos gânglios linfáticos no pescoço, acima da clavícula, nas axilas.

A disseminação  de células tumorais  para a medula óssea leva a anemia, trombocitopenia e leucopenia com tendência a sangramento.

E com metástases na região periorbital, aparecem olheiras ou hematomas ao redor dos olhos. Tal tumor também pode causar dores de cabeça e tonturas, exoftalmia (protrusão dos globos oculares) e devido à compressão das terminações nervosas, queda das pálpebras (ptose) e diminuição do tamanho das pupilas (miose).

O neuroblastoma abdominal ou neuroblastoma abdominal em crianças leva à formação de selos palpáveis no abdômen, inchaço, falta de apetite, constipação e aumento da pressão arterial. Um tumor pressionando a medula espinhal ou a raiz nervosa pode causar dormência e fraqueza nos membros, incapacidade de ficar de pé, engatinhar ou andar. Se os ossos forem afetados, pode ocorrer dor óssea.

Com um tumor de estágio 3-4 na cavidade abdominal com danos nos gânglios linfáticos, as células tumorais podem entrar no parênquima renal e, em seguida, um extenso neuroblastoma do rim se desenvolve em crianças, levando a uma violação de suas funções. 

Estágios

• O neuroblastoma estágio 1 é um tumor primário localizado e isolado em uma área do corpo; os linfonodos de ambos os lados não são afetados.
• Neuroblastoma estágio 2. No estágio 2A, o tumor primário está limitado a uma área, mas é grande; linfonodos bilaterais não foram afetados. No estágio 2B, os linfonodos do lado do corpo onde o tumor está localizado são positivos para metástases.
• Neuroblastoma estágio 3: o tumor primário atravessa a área da medula espinhal ou a linha média do corpo, são encontradas metástases unilaterais ou bilaterais nos linfonodos.
• Neuroblastoma estágio 4: O tumor se espalhou para linfonodos distantes, medula óssea, ossos, fígado ou outros órgãos. E o estágio 4S será determinado em crianças menores de um ano com tumor primário localizado, com disseminação para pele, fígado ou medula óssea.

Sistema Internacional de Estadiamento de Risco de Neuroblastoma (INRGSS) 

O INRGSS usa fatores de risco definidos por imagem (IDRFs), que são fatores vistos em exames de imagem que podem significar que um tumor será mais difícil de remover. 

O INRGSS divide os neuroblastomas em 4 estágios:

• L1: O tumor não se espalhou de onde começou e não cresceu em estruturas vitais. Limita-se a uma parte do corpo, como pescoço, tórax ou abdome.
• L2: O tumor não se espalhou (metástase) longe de onde começou (por exemplo, pode ter crescido do lado esquerdo do abdome para o lado esquerdo do tórax), mas tem pelo menos um IDRF.
• M: O tumor metastatizou para uma parte distante do corpo (exceto tumores no estágio MS).
• EM: Doença metastática em crianças com menos de 18 meses de idade em que o câncer se espalhou apenas para a pele, fígado e/ou medula óssea. 

Complicações e consequências

O neuroblastoma é caracterizado por complicações e consequências como:

• disseminação (metástase) para linfonodos, medula óssea, fígado, pele e ossos;
• compressão da medula espinhal (que pode causar dor e levar à paralisia);
• o desenvolvimento de síndrome paraneoplásica  (devido à ação de certos produtos químicos secretados pelo tumor, bem como o antígeno disialogangliosídeo GD2 expresso por suas células), que se manifestam por movimentos oculares involuntários rápidos, distúrbio de coordenação, cãibras musculares, diarréia;
• recaídas após a conclusão da terapia primária (como mostra a prática clínica, recaídas de neuroblastomas de alto risco em 50% dos casos).

Diagnósticos neuroblastoma

O diagnóstico de suspeita de neuroblastoma em uma criança requer exame físico, exames laboratoriais e exames de imagem.

São feitos exames de sangue e urina para catecolaminas (norepinefrina e dopamina) e ácidos homovânico ou vanilmandélico (formados durante o metabolismo desses hormônios); um exame de sangue para enolase neuroespecífica, um ensaio imunoenzimático (ELISA) de soro sanguíneo e um teste de medula óssea (que é amostrado por punção de aspiração). Um teste de DNA é realizado para determinar mutações e uma biópsia é realizada para um estudo citomorfológico do tecido tumoral.

Após a coleta das amostras de biópsia, elas são enviadas para um laboratório onde são examinadas ao microscópio por um patologista (um médico especialmente treinado para detectar células cancerígenas). Testes de laboratório especiais também são frequentemente feitos nas amostras para mostrar se o tumor é um neuroblastoma.

Se for um neuroblastoma, os testes de laboratório também podem ajudar a determinar a rapidez com que o tumor pode estar crescendo ou se espalhando, bem como quais tratamentos podem funcionar melhor. 

O diagnóstico instrumental visualiza uma neoplasia usando ultra-som, raio-X, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, PET com a introdução de 18F-fluorodesoxiglicose ou MIBG-scanning - cintilografia com metaiodobenzilguanidina.  [1]

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui ganglioneuroma benigno, ganglioneuroblastoma. Rabdomiossarcoma, nefroblastoma.

Tratamento neuroblastoma

No neuroblastoma, o tratamento depende do grupo de risco do paciente (estágio do processo tumoral), da localização da neoplasia, das características genômicas das células tumorais e da idade da criança. E pode incluir monitoramento, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia,  transplante de células-tronco hematopoiéticas .

A quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante (pré ou pós-operatória) para neuroblastoma em crianças, como qualquer  quimioterapia para câncer , é realizada em cursos: o medicamento é administrado por vários dias seguidos, seguido de uma pausa para restaurar o corpo. Os ciclos geralmente se repetem a cada três a quatro semanas.

Os seguintes medicamentos são usados (e sua combinação): Ciclofosfamida, Cisplatina ou Carboplatina, Doxorrubicina (Adriamicina), Vincristina, Etoposídeo.

Os efeitos colaterais comuns  dos medicamentos quimioterápicos  incluem perda de cabelo, perda de apetite, aumento da fadiga, náuseas e vômitos, úlceras na boca, diarreia ou constipação. A quimioterapia pode afetar negativamente a medula óssea e provocar uma diminuição no número de células sanguíneas. 

Na imunoterapia direcionada (destinada ao antígeno tumoral GD2), são utilizados medicamentos do grupo de anticorpos monoclonais (MAb anti-GD2) Dinutuximab (Unituxin) e Naxitamab. São administrados por via intravenosa por infusão contínua, em combinação com fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (citocina GM-CSF) e interleucina-2.

Os efeitos colaterais desses medicamentos se manifestam na forma de dor (muitas vezes muito intensa), diminuição da pressão arterial, palpitações, falta de ar (com possível inchaço das vias aéreas), febre, náuseas, vômitos e diarreia, alterações no sistema celular e mineral composição do sangue.

Para reduzir o risco de recorrência do câncer após quimioterapia de alta dose e transplante de células-tronco, as crianças com neuroblastoma de alto risco são tratadas com retinoides sistêmicos, ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína). [2]

Tratamento cirúrgico do neuroblastoma - remoção do tumor, por exemplo, adrenalectomia aberta ou ressecção laparoscópica do neuroblastoma adrenal; linfedectomia  (remoção de linfonodos afetados), etc. [3]

Para neuroblastoma de alto risco, a radioterapia pode ser administrada  . [4]

Prevenção

Dadas as causas do neuroblastoma em crianças, a única maneira de preveni-lo pode ser o aconselhamento genético ao planejar uma gravidez. Mas deve-se ter em mente que este tumor está associado a mutações hereditárias apenas em 1-2% dos casos.

Previsão

O neuroblastoma da infância tem a capacidade de regredir espontaneamente.

Marcadores prognósticos 

• Tumores de alto risco, assim como neuroblastoma em crianças de todas as faixas etárias e todos os estágios (exceto estágio 4S) - com expressão aumentada do gene N-MYC e amplificação do oncogene N-Myc - têm prognóstico desfavorável que afeta a expectativa de vida.
• A presença de células tumorais que não possuem certas partes dos cromossomos 1 ou 11 (conhecidas como deleções 1p ou 11q) dá um prognóstico menos favorável. Ter uma porção extra do cromossomo 17 (um aumento de 17q) também está associado a um pior prognóstico.
• Células de neuroblastoma com mais DNA têm melhor prognóstico, especialmente em crianças menores de 2 anos de idade.
• Os neuroblastomas que possuem mais receptores de neurotrofina, principalmente o receptor do fator de crescimento nervoso TrkA, têm prognóstico mais favorável. 

Sobrevida por grupo de câncer infantil (COG) em risco 

• Grupo de baixo risco: As crianças do grupo de baixo risco têm uma taxa de sobrevida de 5 anos acima de 95%.
• Grupo de risco intermediário: As crianças do grupo de risco intermediário têm uma taxa de sobrevida em 5 anos de 90% a 95%.
• Grupo de alto risco: As crianças de alto risco têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 50%.

Cerca de 15% das mortes por câncer em crianças estão associadas ao neuroblastoma. Com esta malignidade de alto risco, as chances de sobrevivência a longo prazo não excedem 40%. A sobrevida global em cinco anos é de 67-74%, na faixa etária de um a quatro anos - 43%, e para neuroblastoma diagnosticado durante o primeiro ano de vida - mais de 80%.