Hepatite de citomegalovírus

A hepatite de citomegalovírus é uma forma independente de infecção pelo CMV, em que o dano no fígado ocorre isoladamente se o citomegalovírus tiver o tropismo não ao epitélio dos canais biliares, mas diretamente aos hepatócitos.

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Epidemiologia

A infecção por CMV é generalizada. Em 70-80% dos adultos, anticorpos neutralizantes virais são encontrados no sangue. Em 4-5% das mulheres grávidas, o vírus é excretado na urina, em raspagens do colo do útero, é determinado em 10% das mulheres, no leite - em 5-15% das mães lactantes. Entre os recém-nascidos que morreram por várias causas, detectaram-se sinais de infecção por CMV generalizada em 5-15%. A hepatite de citomegalovírus é de 1% na estrutura etiológica da hepatite ictérica aguda da etiologia viral. No entanto, a prevalência de hepatite de citomegalovírus como um todo não foi estudada até à data.

A fonte de infecção por CMV é apenas uma pessoa, um paciente ou um portador de vírus. A transmissão é realizada por contato, menos freqüentemente - por via aérea e enteral. Além disso, a infecção pode ocorrer por via parenteral, inclusive quando transfusão de produtos sanguíneos. Esta via de transmissão parece ser mais provável do que o comummente acreditado, o que é confirmado pela detecção freqüente de citomegalovírus em dadores (até 60%). A via transplacentária de transmissão de infecção foi comprovadamente comprovada. A infecção do feto ocorre da mãe - transportadora do vírus. A infecção é transmitida diretamente através da placenta ou intragranatalmente durante a passagem da criança através do canal de parto. Os recém-nascidos podem se infectar através do leite materno.

Com hepatite de citomegalovírus, as principais vias de infecção são parenterais e perinatais, quando o citomegalovírus entra diretamente na corrente sanguínea, ignorando o aparelho linfóide do paciente.

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Causas hepatite de citomegalovírus

O citomegalovírus, um representante da família Nepresviridae, foi isolado em 1956 por M. Smith. De acordo com a classificação moderna, é chamado de herpesvírus humano tipo 5 (HHV5). Atualmente, existem dois sorotipos de citomegalovírus. Por morfologia, é semelhante ao vírus herpes simplex. O virião contém DNA e tem um diâmetro de 120-140 nm, é bem cultivado em cultura de fibroblastos embrionários humanos. O vírus está bem preservado à temperatura ambiente, sensível ao éter e aos desinfetantes. Tem um efeito interferonogênico fraco. O citomegalovírus causa doenças apenas em seres humanos. O feto e os recém-nascidos são especialmente sensíveis ao vírus.

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Patogênese

A patogênese da hepatite de citomegalovírus ainda não está clara. Tradicionalmente, acredita-se que o CMV afeta principalmente os canais biliares com o desenvolvimento da hepatite colestática. No entanto, o efeito citopático direto do CMV diretamente no parênquima hepático é permitido. Alguns consideram o citomegalovírus um indubitável agente hepatotrópico. Neste caso, o dano no fígado pode ser observado com infecção congênita e CMV adquirida.

Na formação de uma lesão isolada de hepatócitos em hepatite de citomegalovírus, uma entrada imediata do agente causador no sangue (mecanismo parenteral de infecção) pode desempenhar um papel importante. Neste caso, o vírus não entra no sistema linfático e conseqüentemente - nos gânglios linfáticos regionais, e especialmente não se multiplica neles. O agente causador aparece imediatamente na circulação geral, de onde entra no parênquima do fígado. Esta fase da cadeia patogênica pode ser condicionalmente chamada difusão parenquimatosa. Neste caso, o vírus pode penetrar imediatamente em hepatócitos, onde encontra condições de reprodução.

Na patogênese da hepatite isolada de citomegalovírus, o papel dos diferentes genótipos de citomegalovírus, bem como o polimorfismo das histórias de candidatos do principal complexo de histocompatibilidade (sistema HLA) no cromossomo 6 de um indivíduo suscetível, não podem ser descartados.

Patomorfologia

As alterações morfológicas na hepatite de citomegalovírus agudo em adultos saudáveis são caracterizadas por uma combinação de granulomas intralobulares com infiltração de sinusoides por mononucleares e inflamação periportal. Os fenômenos de necrose de hepatócitos podem ser expressos apenas ligeiramente.

Em adultos, imunocomprometidos (tenham sido submetidos a transplante de rim) com hepatite crónica e citomegalovírus periportal observada fibrose perissinusoidal, infiltração de células mista, degeneração balão de hepatócitos e sinais de colestase. Nos primeiros períodos da doença, os antígenos de citomegalovírus no fígado são detectados em células sinusoidais como resultado da disseminação hematógena do vírus. Alterações necróticas e distróficas por parte de hepatócitos, infiltração linfocítica, ativação de células de Kupffer, enquanto que a transformação celular específica é rara. A hepatite do citomegalovírus nestes pacientes é acompanhada por uma síndrome colestática e uma síndrome de extinção da via biliar. Assim detectado pp65 de CMV-DNA e antigenemia em hepatócitos, pode haver sinais de cirrose do fígado.

Além das mudanças clássicas características da hepatite viral, pequenos agregados de leucócitos polimorfonucleares neutrofílicos, freqüentemente localizados em torno de um hepatócito infectado com inclusões intranucleares de CMV, podem ser detectados em pacientes com doença hepática de citomegalovírus. Os métodos de imuno-histoquímica revelaram que a granularidade basófila do citoplasma em células sem inclusões intranucleares clássicas de CMV é causada pela presença de um material de citomegalovírus. Assim, não só a inclusão intranuclear do vírus, mas também a granularidade basofílica do citoplasma servem como característica da hepatite CMV.

Em geral, em pacientes imunocomprometidos, a infecção por CMV tem um efeito citopatogênico mais pronunciado e tem uma lise mais extensa de hepatócitos do que em pacientes imunocompetentes com hepatite CMV.

As alterações morfológicas no tecido hepático em crianças com hepatite CMV congénita caracterizado transformação de células gigantes de hepatócitos fenómenos colestase, fibrose portal, proliferação de células epiteliais das vias biliares, e em casos fulminantes formas - necrose hepática maciça.

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Sintomas hepatite de citomegalovírus

A hepatite de citomegalovírus pode ter curso agudo e crônico.

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Hepatite de citomegalovírus adquirido agudo

A hepatite CMV aguda adquirida em crianças, adolescentes e adultos jovens pode ser diagnosticada dentro do complexo de sintomas de mononucleose infecciosa. No entanto, em alguns casos, observa-se danos ao fígado isolados. Neste caso, a doença ocorre em forma aníterica, leve, moderada ou grave. Em casos isolados, a hepatite fulminante pode se formar.

O período de incubação para CMV-hepatite não está exatamente estabelecido. Presumivelmente é de 2 a 3 meses.

Período pré-zheltushny. Manifestações clínicas e índices laboratoriais na hepatite CMV aguda não diferem fundamentalmente daquelas em hepatite viral de outra etiologia. A doença começa gradualmente. Nos pacientes, há uma diminuição no apetite, fraqueza, dor de cabeça, dor abdominal. Em alguns casos, a temperatura corporal aumenta para 38 ° C,

A duração do período pré-icterizado de CMV-hepatite aguda geralmente varia de 3 a 7 dias.

As manifestações clínicas do período pré-icterizado podem estar ausentes. Nesses casos, a forma inicial manifesta da hepatite de citomegalovírus estreia com a aparência de icterícia.

O período icterico. Em pacientes após o aparecimento de icterícia, os sintomas de intoxicação, observados no período pré-zeloso, persistem ou mesmo aumentam.

As manifestações clínicas e laboratoriais da hepatite de citomegalovírus aguda não diferem fundamentalmente daquelas em hepatite viral de outra etiologia.

A duração do período icterico com hepatite aguda de citomegalovírus é de 13 a 28 dias.

O período pós-geléia da doença caracteriza-se pela normalização do bem-estar do paciente, diminuição do tamanho do fígado e do baço, diminuição significativa da atividade das enzimas.

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Hepatite de citomegalovírus crónico

A hepatite crônica de citomegalovírus geralmente se desenvolve em pacientes imunocomprometidos (infectados com HIV, recebendo terapia imunossupressora, submetidos a transplante hepático, etc.). Então. A lesão de citomegalovírus do enxerto é notada em 11-28,5% dos pacientes submetidos ao transplante hepático por vários motivos (doenças hepáticas auto-imunes, hepatite viral, etc.). O DNA do CMV é encontrado em hepatócitos de 20% de receptores de transplante de fígado com quadro clínico, bioquímico e histológico de hepatite.

No entanto, a formação de hepatite crônica de citomegalovírus é possível em crianças e adultos imunocompetentes. Neste caso, a hepatite crônica pode se formar como um processo crônico primário ou no resultado da hepatite de citomegalovírus manifesto inicial.

Os indicadores clínicos e laboratoriais em pacientes com hepatite CMV crônica adquirida não diferem fundamentalmente da observada na hepatite viral crônica de outra etiologia.

Os pacientes com hepatite CMV crônica adquirida são dominados por atividade baixa e moderada do processo. Neste caso, em quase 3/4 casos, é diagnosticada fibrose hepática moderada e grave.

No período de remissão, os sintomas de intoxicação em pacientes com hepatite CMV crônica adquirida estão praticamente ausentes. Na maioria dos pacientes, as manifestações extra-hepáticas desaparecem. As dimensões do fígado e do baço são reduzidas, mas a normalização não é observada. Normalmente, a borda do fígado projeta-se sob o arco costal não superior a 1-2 cm. O baço é palpado a menos de 1 cm abaixo da borda do arco costal. No soro sanguíneo, a atividade das enzimas não excede os valores normais.

As manifestações clínicas da hepatite de citomegalovírus adquirida correspondem àquelas em hepatite viral aguda e crônica de severidade variável. Em 3/4 casos de hepatite crónica adquirida de citomegalovírus, é diagnosticada fibrose hepática moderada e grave.

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Hepatite de citomegalovírus congênito

A infecção congênita por CMV pode ocorrer de forma generalizada com a derrota de muitos órgãos e sistemas e em formas localizadas, incluindo o hepático. O envolvimento do fígado é característico da infecção congênita por CMV e ocorre em 40-63,3% dos pacientes. Alterações no fígado incluem hepatite crônica, cirrose, colangite, colestase intralobular. As lesões dos ductos biliar extra-hepáticos, da inflamação à atresia, são registradas. Até à data, o papel do citomegalovírus na gênese das lesões de canais bilaterais extra-hepáticos (atresia, cistos) permanece pouco claro.

Congénita hepatite citomegalovírus ocorreu principalmente em crianças dos primeiros meses de vida é, produtos ou forma anictérica com hepatoesplenomegalia e actividade bioquímica, quer sob a forma de icterícia com icterícia, urina escura, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia, aumento dos níveis de fosfatase alcalina e GGT, a formação de cirrose hepática em metade pacientes. Ao mesmo tempo, congénita hepatite citomegalovírus pode ocorrer como formas agudas ou prolongadas com um único ou de duplo comprimento de onda icterícia, manifestações slabovyrazhennymi intoxicação, a actividade da enzima hepatocelular, um aumento de 2-3 vezes, síndrome colestática (1/3 pacientes), crónica raramente Tomando o curso que nestes casos se desenvolve como um processo crônico primário que ocorre sem icterícia e com atividade patológica moderada ou alta.

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Hepatite congênita de citomegalovírus crônico primário

Entre as crianças com hepatite CMV congênita crônica, em 1/4 dos casos, o mínimo é diagnosticado, em 1/3 de casos - baixo, em 1/3 de pacientes - atividade moderada do processo patológico no fígado.

O processo tem uma orientação fibrogenada pronunciada. Em 1/3 dos pacientes, a fibrose grave é diagnosticada, em 1/3 - sinais de cirrose hepática.

As manifestações clínicas e os índices de laboratório com hepatite CMV crônica crônica não diferem em princípio da hepatite viral de outras etiologias.

No período de remissão, os sintomas de intoxicação estão praticamente ausentes em pacientes com hepatite CMV crônica congênita. Na maioria das crianças, as manifestações extra-hepáticas desaparecem. As dimensões do fígado e do baço são reduzidas, mas a normalização não é observada. Geralmente, a borda do fígado projeta-se sob o arco costal não superior a 1-2 cm. O baço é palpado a menos de 1 cm abaixo da borda do arco costal na maioria dos pacientes com esplenomegalia. No soro sanguíneo, a atividade das enzimas não excede os valores normais.

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Hepatite de citomegalovírus em pacientes com transplante hepático

CMV hepatite é a manifestação mais comum da infecção por CMV em terapia imunossupressora em tais casos, o diagnóstico de hepatite CMV é estabelecida com base nos resultados da biópsia do fígado e confirmado por cultura viral, rrb5-antigenemley, PCR, imuno-histoquímica. A maioria dos pacientes com hepatite CMV forma danos isolados no fígado e somente em pacientes isolados - infecção generalizada por CMV. Os pacientes recebem ganciclovir por via intravenosa. SIDA citomegalovírus hepatite é visto em 3-5% dos pacientes.

Em pacientes submetidos ao transplante ortopático do fígado e à AIDS, é possível o desenvolvimento da estenose dos ductos biliar extrahepáticos da etiologia do citomegalovírus, o que é confirmado pela detecção do vírus B no epitélio dos canais biliares. A infiltração do doador e do receptor do fígado antes do transplante com citomegalovírus é considerada como um fator que contribui para a rejeição do enxerto.

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O curso da hepatite do citomegalovírus

O curso da doença pode ser agudo (35%) e resultar em recuperação com uma restauração completa do estado funcional do fígado em termos de 1 a 3 meses. Em 65% dos pacientes no resultado da hepatite manifesta de citomegalovírus, a doença leva um curso crônico.

Diagnósticos hepatite de citomegalovírus

A hepatite de citomegalovírus é diagnosticada por uma combinação de dados clínicos, bioquímicos e sorológicos. A doença, como regra, começa com manifestações astheno-dispépticas: mal-estar, fraqueza, deterioração do apetite, acompanhada de aumento do tamanho do fígado e hiperfermentemia. O paciente pode ter uma indicação na história de manipulações parentéricas durante 2 a 3 meses antes da doença atual, não há marcadores de hepatite A, B, C, U, G e outros vírus no soro sanguíneo.

É importante considerar que para a hepatite de citomegalovírus é caracterizada por uma síndrome de citólise pronunciada. Para sua indicação, a atividade de aminotransferases (ALT, ACT) e frações de LDH (LDG-4, LDG-5) é amplamente utilizada. O aumento da atividade das enzimas hepáticas é característico da hepatite aguda e do estágio de exacerbação da hepatite crônica de citomegalovírus. O grau de aumento na atividade das enzimas celulares hepáticas em várias formas de hepatite de citomegalovírus corresponde ao da hepatite viral de outra etiologia.

Na presença de icterícia, é importante determinar o nível de bilirrubina total e a proporção de frações conjugadas e não conjugadas.

A atividade do processo inflamatório no fígado até certo ponto reflete o espectro protéico do soro sanguíneo. Na maioria dos casos, os pacientes com CMV-hepatite crônica mantêm um nível normal de proteína total no soro - 65-80 g / l. Em pacientes com hepatite CMV de alta atividade crônica, a disproteinemia é formada pela redução dos níveis de albumina e pelo aumento da fração de glóbulos y novos. A natureza da disproteinemia é moderada e atinge uma extensão significativa apenas em alguns pacientes, quando o nível de albumina cai abaixo de 45% e o nível de y-globulina ultrapassa 25%.

Com a exacerbação da hepatite crônica de citomegalovírus, a diminuição dos parâmetros da função proteína-sintética é maior, quanto maior o processo inflamatório no fígado. Violações no sistema de coagulação do sangue (hipocoagulação) de diferentes graus se desenvolvem em pacientes com hepatite crônica, principalmente por redução da função sintética do fígado.

A imagem ultra-sônica no fígado com hepatite CMV aguda e crônica não difere daquela na hepatite viral de outra etiologia.

O método de ultra-sonografia Doppler é usado para determinar o fluxo sanguíneo no sistema da veia porta e a presença de anastomoses portocavais, que permite diagnosticar hipertensão portal, inclusive em pacientes cirróticos com etiologia de citomegalovírus.

Os estudos morfológicos permitem uma avaliação objetiva da natureza do processo patológico no fígado, sua orientação e também servem como um dos critérios obrigatórios para a eficácia da terapia.

Os resultados das biópsias de punção podem ter um significado decisivo de diagnóstico diferencial. Com uma quantidade suficiente de fígado pontilhado, a informação morfológica obtida é de importância decisiva na avaliação da atividade, no grau de fibrose da hepatite crônica e na escolha das táticas terapêuticas.

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Tratamento hepatite de citomegalovírus

Para o tratamento de hepatite de citomegalovírus, ganciclovir e preparações de interferão recombinante são utilizadas.

Abaixo estão os resultados de um único ensaio clínico no qual 85 crianças que receberam viferon terapia para hepatite crônica de citomegalovírus foram tratadas. Entre eles 31 crianças com adquirida e 54 com hepatite CMV congênita. Em 49 crianças, a hepatite do citomegalovírus congênito foi associada a uma lesão do sistema excretor da bile (em 44 - atresia e nos 5 cistos dos canais biliares) e em cinco - com lesões do sistema nervoso central.

Entre os pacientes observados, 47 meninos e 38 meninas. 55 crianças menores de 1 ano, 23 - de 1 a 3 anos e 7 - mais de 3 anos.

Para o curso da hepatite viral crica 45 crianças receberam monoterapia viferonom em supositórios rectais 31 - viferon em combinação com imunoglobulina intravenosa, 9 crianças - uma terapia de combinação que consiste em viferona e ganciclovir. A dose de interferão é de 5 milhões / m ², 3 vezes por semana.

A duração do tratamento foi de 6 meses em 67 pacientes, 9 em 11 e 12 meses em 7 crianças. Os critérios para a eficácia da terapia com interferão foram determinados de acordo com o consenso de EUROHEP.

O grupo de controle consistiu em 43 crianças. Foram incluídos 29 pacientes com hepatite congênita e 14 crônicas de etiologia de citomegalovírus. Essas crianças receberam terapia básica, incluindo apenas coleréticas, preparações vitamínicas e hepatoprotectores.

Além do controle clínico e bioquímico, a atividade de replicação do citomegalovírus foi verificada na dinâmica da doença.

A proporção de crianças com hepatite CMV crônica, que apresentou remissão completa com viferon, foi baixa e não atingiu 20%. No entanto, o grupo combinado de crianças com remissão foi de 78,8% do número total de crianças tratadas. Nessa remissão estava ausente em quase 1/4 dos pacientes. Também deve notar-se que, ao mesmo tempo, ninguém no grupo de controle teve remissão espontânea.

Uma análise comparativa da eficácia da viferonoterapia em crianças com hepatite CMV congênita e adquirida mostrou que não houve diferenças significativas na porcentagem de remissão com a terapia com viferon. Os valores de p variaram de p> 0,05 a p> 0,2.

Para responder a pergunta sobre a dependência da freqüência de remissão em hepatite de citomegalovírus no contexto da terapia do regime de tratamento, três grupos foram identificados. O primeiro incluiu pacientes que receberam monoterapia com viferon, o segundo - crianças que receberam viferon em associação com imunoglobulinas intravenosas e a terceira terapia de combinação recebida com viferon e ganciclovir.

Não houve diferenças significativas nos resultados do tratamento em pacientes de diferentes grupos. Apenas uma tendência para uma citólise inferior em crianças foi observada em um contexto de tratamento combinado com viferon e imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p> 0,05 a p> 0,1.

Este padrão também é observado ao avaliar a atividade replicativa do CMV na hepatite crônica de citomegalovírus em crianças que receberam vários regimes de tratamento. A freqüência de detecção de DNA de CMV no curso da observação dinâmica foi praticamente inalterada em crianças de todos os três grupos. Apenas uma atividade replicativa ligeiramente menor do CMV foi observada em pacientes com antecedentes de tratamento com viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p> 0,05 a p> 0,2.

Prevenção

A prevenção específica da infecção pelo CMV não é desenvolvida. O trabalho experimental está em andamento para criar a vacina.

Não são realizadas medidas antiepidémicas nos focos de infecção. Dado o papel potencial do mecanismo de infecção parenteral na formação de hepatite citomegalovírus, especialmente importantes são medidas para conter toda a parenteral possibilidades, incluindo transfusão, infecção, uso de agulhas descartáveis, o cumprimento das regras de esterilização de instrumentos cirúrgicos pode impedir completamente a infecção com manipulações parenterais.

Para prevenir a infecção por citomegalovírus durante transfusões de sangue e seus componentes, é necessário resolver o problema do teste de sangue doado para DNA de CMV.

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