Hepatite por citomegalovírus

A hepatite por citomegalovírus é uma forma independente de infecção por CMV, na qual o dano hepático ocorre isoladamente se o citomegalovírus tiver tropismo não pelo epitélio do trato biliar, mas diretamente pelos hepatócitos.

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Epidemiologia

A infecção por CMV é disseminada. 70-80% dos adultos possuem anticorpos neutralizantes do vírus no sangue. O vírus é excretado na urina em 4-5% das gestantes, em raspados cervicais é detectado em 10% das mulheres e no leite em 5-15% das lactantes. Entre os recém-nascidos que morreram por diversas causas, sinais de infecção generalizada por CMV são detectados em 5-15%. A hepatite por citomegalovírus representa 1% da estrutura etiológica da hepatite ictérica aguda de etiologia viral. No entanto, a prevalência da hepatite por citomegalovírus como um todo não foi estudada até o momento.

A fonte de infecção por CMV é apenas uma pessoa, uma pessoa doente ou um portador do vírus. A transmissão ocorre por contato, menos frequentemente por gotículas aéreas e por via enteral. Além disso, a infecção pode ocorrer por via parenteral, inclusive durante transfusões de sangue. Essa via de transmissão é aparentemente mais comum do que se acredita, o que é confirmado pela detecção frequente de citomegalovírus em doadores (até 60%). A via transplacentária de transmissão da infecção foi comprovada de forma confiável. A infecção do feto ocorre pela mãe, portadora do vírus. A infecção é transmitida diretamente pela placenta ou intraparto, durante a passagem da criança pelo canal de parto. Recém-nascidos podem ser infectados pelo leite materno.

Na hepatite por citomegalovírus, as vias predominantes de infecção são aparentemente parenteral e perinatal, quando o citomegalovírus entra diretamente no sangue, ignorando o aparelho linfoide do paciente.

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Causas hepatite por citomegalovírus

O citomegalovírus, um membro da família Herpesviridae, foi isolado em 1956 por M. Smith. De acordo com a classificação moderna, é chamado de vírus do herpes humano tipo 5 (HHV5). Atualmente, dois sorotipos de citomegalovírus são conhecidos. Morfologicamente, é semelhante ao vírus herpes simplex. O vírion contém DNA e tem um diâmetro de 120-140 nm, e é bem cultivado em cultura de fibroblastos de embriões humanos. O vírus é bem preservado à temperatura ambiente, é sensível a éter e desinfetantes. Tem um efeito interferonogênico fraco. O citomegalovírus causa doenças exclusivamente em humanos. O feto e os recém-nascidos são especialmente sensíveis ao vírus.

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Patogênese

A patogênese da hepatite por citomegalovírus ainda não está clara. Tradicionalmente, acredita-se que o CMV afete principalmente os ductos biliares, levando ao desenvolvimento de hepatite colestática. No entanto, admite-se um efeito citopático direto do CMV sobre o parênquima hepático. Alguns consideram o citomegalovírus um agente hepatotrópico inquestionável. Nesse caso, danos hepáticos podem ser observados tanto na infecção congênita quanto na adquirida por CMV.

Na formação de lesões isoladas nos hepatócitos na hepatite por citomegalovírus, um papel importante pode ser desempenhado pela entrada direta do patógeno no sangue (mecanismo parenteral de infecção). Nesse caso, o vírus não entra no sistema linfático e, portanto, nos linfonodos regionais, e ainda mais, não se multiplica neles. O patógeno aparece imediatamente na corrente sanguínea geral, de onde penetra no parênquima hepático. Essa fase da cadeia patogênica pode ser convencionalmente chamada de difusão parenquimatosa. Nesse caso, o vírus pode penetrar imediatamente nos hepatócitos, onde encontra condições para se reproduzir.

Na patogênese da hepatite isolada por citomegalovírus, o papel de diferentes genótipos de citomegalovírus, bem como o polimorfismo de genes candidatos do complexo principal de histocompatibilidade (sistema HLA) no cromossomo 6 de um indivíduo suscetível, não pode ser excluído.

Patomorfologia

As alterações morfológicas na hepatite aguda por citomegalovírus em adultos saudáveis são caracterizadas por uma combinação de granulomas intralobulares com infiltração sinusoidal por células mononucleares, bem como inflamação periportal. A necrose dos hepatócitos pode ser leve.

Em adultos imunocomprometidos (que foram submetidos a transplante renal) com hepatite crônica por citomegalovírus, observam-se fibrose periportal e perisinusoidal, infiltração de células mistas, balonização de hepatócitos e sinais de colestase. Nos estágios iniciais da doença, antígenos de citomegalovírus no fígado são detectados em células sinusoidais como resultado da disseminação hematogênica do vírus. Alterações necróticas e distróficas em hepatócitos, infiltração linfocítica e ativação de células de Kupffer são observadas, enquanto a transformação celular específica é rara. A hepatite por citomegalovírus nesses pacientes é acompanhada por síndrome colestática e síndrome do desaparecimento do ducto biliar. Nesse caso, a antigenemia pp65 e o DNA do CMV são detectados em hepatócitos, e sinais de cirrose hepática podem ser observados.

Além das alterações clássicas características da hepatite viral, pacientes com lesão hepática por citomegalovírus podem apresentar pequenos agregados de leucócitos polimorfonucleares neutrofílicos, frequentemente localizados ao redor do hepatócito infectado com inclusões intranucleares de CMV. Métodos de imuno-histoquímica revelaram que a granularidade basofílica do citoplasma em células sem inclusões intranucleares clássicas de CMV é causada pela presença de material de citomegalovírus. Assim, não apenas inclusões intranucleares do vírus, mas também a granularidade basofílica do citoplasma são um sinal característico da hepatite por CMV.

Em geral, em pacientes imunocomprometidos, a infecção por CMV tem um efeito citopatogênico mais pronunciado e causa lise mais extensa de hepatócitos do que em pacientes imunocompetentes com hepatite por CMV.

Alterações morfológicas no tecido hepático em crianças com hepatite congênita por CMV são caracterizadas por transformação de células gigantes dos hepatócitos, colestase, fibrose portal, proliferação do epitélio do ducto biliar e, em casos de formas fulminantes, necrose hepática maciça.

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Sintomas hepatite por citomegalovírus

A hepatite por citomegalovírus pode ter curso agudo e crônico.

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Hepatite aguda adquirida por citomegalovírus

A hepatite aguda adquirida por CMV em crianças, adolescentes e adultos jovens pode ser diagnosticada dentro do complexo de sintomas da mononucleose infecciosa. No entanto, em alguns casos, observa-se lesão hepática isolada. Nesses casos, a doença ocorre nas formas anictérica, leve, moderada ou grave. Em casos isolados, pode ocorrer hepatite fulminante.

O período de incubação da hepatite por CMV não foi estabelecido com precisão. Presume-se que seja de 2 a 3 meses.

Período pré-ictérico. As manifestações clínicas e os parâmetros laboratoriais da hepatite aguda por CMV não são fundamentalmente diferentes daqueles da hepatite viral de outras etiologias. A doença inicia-se gradualmente. Os pacientes apresentam diminuição do apetite, fraqueza, dor de cabeça e dor abdominal. Em alguns casos, a temperatura corporal sobe até 38 °C.

A duração do período pré-ictérico da hepatite A aguda por CMV geralmente varia de 3 a 7 dias.

As manifestações clínicas do período pré-ictérico podem estar ausentes. Nesses casos, a forma inicial manifesta da hepatite por citomegalovírus se manifesta com o aparecimento de icterícia.

Período de icterícia. Em pacientes após o início da icterícia, os sintomas de intoxicação observados no período pré-icterícia persistem ou até mesmo aumentam.

As manifestações clínicas e laboratoriais da hepatite aguda por citomegalovírus não são fundamentalmente diferentes daquelas da hepatite viral de outras etiologias.

A duração do período ictérico na hepatite aguda por citomegalovírus varia de 13 a 28 dias.

O período pós-ictérico da doença é caracterizado pela normalização do bem-estar do paciente, diminuição do tamanho do fígado e do baço e diminuição significativa da atividade enzimática.

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Hepatite crônica por citomegalovírus

A hepatite crônica por citomegalovírus se desenvolve mais frequentemente em pacientes imunocomprometidos (infectados pelo HIV, em terapia imunossupressora, submetidos a transplante de fígado, etc.). Assim, danos ao enxerto causados por citomegalovírus são observados em 11% a 28,5% dos pacientes submetidos a transplante de fígado por diversas causas (doenças hepáticas autoimunes, hepatite viral, etc.). O DNA do CMV é detectado nos hepatócitos de 20% dos receptores de transplante de fígado com quadro clínico, bioquímico e histológico de hepatite.

No entanto, o desenvolvimento de hepatite crônica por citomegalovírus também é possível em crianças e adultos imunocompetentes. Nesse caso, a hepatite crônica pode se desenvolver como um processo crônico primário ou como resultado da manifestação inicial da hepatite por citomegalovírus.

Os parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com hepatite crônica adquirida por CMV não diferem fundamentalmente daqueles observados na hepatite viral crônica de outras etiologias.

Em pacientes com hepatite crônica adquirida por CMV, predomina a atividade baixa e moderada do processo. Em quase 3/4 dos casos, é diagnosticada fibrose hepática moderada e grave.

Durante o período de remissão, os sintomas de intoxicação em pacientes com hepatite crônica adquirida por CMV estão praticamente ausentes. As manifestações extra-hepáticas desaparecem na maioria dos pacientes. O fígado e o baço diminuem de tamanho, mas não se normalizam completamente. Geralmente, a borda do fígado projeta-se sob o arco costal em não mais do que 1 a 2 cm. O baço é palpado a menos de 1 cm abaixo da borda do arco costal. A atividade enzimática no soro sanguíneo não excede os valores normais.

As manifestações clínicas da hepatite adquirida por citomegalovírus correspondem às da hepatite viral aguda e crônica, de gravidade variável. Em 3/4 dos casos de hepatite crônica adquirida por citomegalovírus, é diagnosticada fibrose hepática moderada e grave.

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Hepatite congênita por citomegalovírus

A infecção congênita por CMV pode ocorrer tanto de forma generalizada, com danos a diversos órgãos e sistemas, quanto de forma localizada, incluindo o fígado. A lesão hepática é típica da infecção congênita por CMV e ocorre em 40% a 63,3% dos pacientes. Alterações hepáticas incluem hepatite crônica, cirrose, colangite e colestase intralobular. Danos ao trato biliar extra-hepático, desde inflamação até atresia, são registrados. Até o momento, o papel do citomegalovírus na gênese dos danos ao trato biliar extra-hepático (atresia, cistos) permanece incerto.

A hepatite congênita por citomegalovírus é registrada principalmente em crianças nos primeiros meses de vida, ocorrendo na forma anictérica com hepatoesplenomegalia e atividade bioquímica, ou na forma ictérica com icterícia, urina escura, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia, níveis aumentados de fosfatase alcalina e GGT, e formação de cirrose hepática em metade dos pacientes. Ao mesmo tempo, a hepatite congênita por citomegalovírus pode ocorrer na forma aguda e prolongada com icterícia de uma ou duas ondas, manifestações leves de intoxicação, atividade das enzimas hepatocelulares aumentada em 2 a 3 vezes, síndrome colestática (em 1/3 dos pacientes), raramente tendo um curso crônico, que nesses casos se desenvolve como um processo crônico primário ocorrendo sem icterícia e com atividade patológica moderada ou alta.

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Hepatite crônica primária congênita por citomegalovírus

Entre crianças com hepatite crônica congênita por CMV, atividade mínima do processo patológico no fígado é diagnosticada em 1/4 dos casos, baixa atividade em 1/3 dos casos e atividade moderada em 1/3 dos pacientes.

O processo tem uma direção pronunciada de geração de fibrose. Em 1/3 dos pacientes, é diagnosticada fibrose pronunciada, em 1/3 - sinais de cirrose hepática.

As manifestações clínicas e os parâmetros laboratoriais na hepatite crônica congênita por CMV não apresentam diferenças fundamentais em relação à hepatite viral de outras etiologias.

Durante o período de remissão, os sintomas de intoxicação em pacientes com hepatite crônica congênita por CMV estão praticamente ausentes. As manifestações extra-hepáticas desaparecem na maioria das crianças. O fígado e o baço diminuem de tamanho, mas não se normalizam completamente. Geralmente, a borda do fígado projeta-se sob o arco costal em não mais do que 1 a 2 cm. O baço é palpado a menos de 1 cm abaixo da borda do arco costal na maioria dos pacientes com esplenomegalia. A atividade enzimática no soro sanguíneo não excede os valores normais.

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Hepatite por citomegalovírus em pacientes transplantados de fígado

A hepatite por citomegalovírus é a manifestação mais comum da infecção por CMV durante o tratamento com imunossupressores. Nesses casos, o diagnóstico de hepatite por citomegalovírus é estabelecido com base nos resultados da biópsia hepática e confirmado pelos métodos de cultura viral, antígeno ppb5, PCR e imuno-histoquímica. A maioria dos pacientes com hepatite por CMV desenvolve lesão hepática isolada, e apenas alguns pacientes desenvolvem infecção generalizada por CMV. Os pacientes recebem ganciclovir intravenoso. Na AIDS, a hepatite por citomegalovírus é observada em 3% a 5% dos pacientes.

Em pacientes submetidos a transplante ortotópico de fígado e em pacientes com AIDS, é possível o desenvolvimento de estenoses dos ductos biliares extra-hepáticos de etiologia citomegalovírus, o que é confirmado pela detecção do vírus B no epitélio dos ductos biliares. A infecção do doador e do receptor do fígado por citomegalovírus antes do transplante é considerada um fator que contribui para a rejeição do transplante.

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O curso da hepatite por citomegalovírus

O curso da doença pode ser agudo (35%) e culminar em recuperação com restauração completa do estado funcional do fígado em 1 a 3 meses. Em 65% dos pacientes, como resultado da hepatite por citomegalovírus manifesta, a doença torna-se crônica.

Diagnósticos hepatite por citomegalovírus

A hepatite por citomegalovírus é diagnosticada com base em uma combinação de dados clínicos, bioquímicos e sorológicos. A doença geralmente se inicia com manifestações astenodispépticas: mal-estar, fraqueza, perda de apetite, acompanhadas de aumento do tamanho do fígado e hiperfermentemia. O histórico do paciente pode indicar manipulações parenterais 2 a 3 meses antes da doença atual, não havendo marcadores dos vírus da hepatite A, B, C, U, G, etc. no soro sanguíneo.

É importante considerar que a hepatite por citomegalovírus é caracterizada por uma síndrome de citólise pronunciada. Para sua indicação, a determinação da atividade das aminotransferases (ALT, AST) e das frações de LDH (LDH-4, LDH-5) é amplamente utilizada. O aumento da atividade das enzimas das células hepáticas é característico da hepatite aguda e da fase de exacerbação da hepatite crônica por citomegalovírus. O grau de aumento da atividade das enzimas das células hepáticas em várias formas de hepatite por citomegalovírus corresponde ao da hepatite viral de outras etiologias.

Na presença de icterícia, é importante determinar o nível de bilirrubina total e a proporção de frações conjugadas e não conjugadas.

A atividade do processo inflamatório no fígado é refletida, em certa medida, pelo espectro proteico do soro sanguíneo. Na maioria dos casos, pacientes com hepatite crônica por CMV mantêm um nível normal de proteína total no soro sanguíneo - 65-80 g/l. Em pacientes com hepatite crônica por CMV de alta atividade, a disproteinemia se desenvolve devido à diminuição do nível de albumina e ao aumento da fração de glóbulos y e novas. A natureza da disproteinemia é moderada e atinge expressão significativa apenas em alguns pacientes, quando o nível de albumina cai abaixo de 45% e o nível de y-globulina excede 25%.

Durante a exacerbação da hepatite crônica por citomegalovírus, a diminuição da função de síntese proteica é tanto mais significativa quanto mais grave for o processo inflamatório no fígado. Distúrbios no sistema de coagulação sanguínea (hipocoagulação) de vários graus se desenvolvem em pacientes com hepatite crônica, principalmente devido à diminuição da função de síntese do fígado.

O quadro ultrassonográfico do fígado na hepatite aguda e crônica por CMV não é diferente daquele na hepatite viral de outras etiologias.

O método de ultrassonografia Doppler é utilizado para determinar o fluxo sanguíneo no sistema venoso porta e a presença de anastomoses portocavas, o que permite o diagnóstico de hipertensão portal, inclusive em pacientes com cirrose hepática de etiologia por citomegalovírus.

Os estudos morfológicos permitem uma avaliação objetiva da natureza do processo patológico no fígado, sua direção e também servem como um dos critérios obrigatórios para a eficácia da terapia.

Os resultados de uma biópsia por punção podem ter um valor diagnóstico diferencial decisivo. Com uma punção hepática de tamanho suficiente, as informações morfológicas obtidas são de importância decisiva na avaliação da atividade e do grau de fibrose da hepatite crônica e na escolha de táticas terapêuticas.

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Tratamento hepatite por citomegalovírus

Preparações de ganciclovir e interferon A recombinante são usadas para tratar hepatite por citomegalovírus.

Abaixo estão os resultados de um estudo clínico, que tratou 85 crianças que receberam terapia com Viferon para hepatite crônica por citomegalovírus. Entre elas, 31 crianças tinham hepatite adquirida e 54 tinham hepatite congênita por CMV. Em 49 crianças, a hepatite congênita por citomegalovírus foi combinada com danos ao sistema biliar (em 44 - atresia e em 5 - cistos dos ductos biliares) e em cinco - com danos ao sistema nervoso central.

Entre os pacientes observados, havia 47 meninos e 38 meninas. 55 crianças tinham menos de 1 ano de idade, 23 tinham de 1 a 3 anos e 7 tinham mais de 3 anos.

Para o tratamento da hepatite viral crônica, 45 crianças receberam monoterapia com Viferon em supositórios retais, 31 - Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas, 9 crianças - terapia combinada de Viferon e ganciclovir. A dose de interferon é de 5 milhões/m² ^, 3 vezes por semana.

A duração do tratamento foi de 6 meses em 67 pacientes, 9 meses em 11 e 12 meses em 7 crianças. Os critérios de eficácia da terapia com interferon foram determinados de acordo com o consenso EUROHEP.

O grupo controle foi composto por 43 crianças. Incluiu 29 pacientes com hepatite congênita e 14 com hepatite crônica por citomegalovírus. Essas crianças receberam terapia básica, incluindo apenas coleréticos, preparações vitamínicas e hepatoprotetores.

Além do monitoramento clínico e bioquímico, foi verificada a atividade replicativa do citomegalovírus durante o curso da doença.

A proporção de crianças com hepatite crônica por CMV que alcançaram remissão completa durante o tratamento com Viferon foi baixa, não chegando a 20%. No entanto, o grupo combinado de crianças que apresentaram alguma remissão representou 78,8% do total de crianças tratadas. Ao mesmo tempo, a remissão esteve ausente em quase 1/4 dos pacientes. Deve-se notar também que nenhuma criança do grupo controle apresentou remissão espontânea no mesmo período.

Uma análise comparativa da eficácia da terapia com viferon em crianças com hepatite CMV congênita e adquirida mostrou que não foram encontradas diferenças confiáveis na porcentagem de formação de remissão em relação ao tratamento com viferon. Os valores de p variaram de p>0,05 a p>0,2.

Para responder à questão sobre a dependência da frequência de remissão da hepatite por citomegalovírus durante o tratamento com o regime de tratamento, foram identificados três grupos. O primeiro incluiu pacientes que receberam monoterapia com Viferon, o segundo, crianças que receberam Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas, e o terceiro, aqueles que receberam terapia combinada com Viferon e ganciclovir.

Não foram encontradas diferenças significativas nos resultados do tratamento entre os pacientes dos diferentes grupos. Apenas uma tendência à menor gravidade da citólise foi observada em crianças com tratamento combinado com Viferon e imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p>0,05 a p>0,1.

Um padrão semelhante também foi observado ao avaliar a atividade replicativa do CMV na hepatite crônica por citomegalovírus em crianças que receberam diferentes regimes de tratamento. A frequência de detecção de DNA do CMV durante a observação dinâmica foi praticamente idêntica nas crianças dos três grupos. Apenas uma atividade replicativa ligeiramente menor do CMV foi observada em pacientes tratados com Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p>0,05 a p>0,2.

Prevenção

Não foi desenvolvida nenhuma prevenção específica contra a infecção por CMV. Trabalhos experimentais estão em andamento para criar uma vacina.

Medidas antiepidêmicas não são aplicadas em focos de infecção. Dado o papel potencial do mecanismo parenteral de infecção na formação da hepatite por citomegalovírus, medidas para suprimir todas as possibilidades de infecção parenteral, incluindo transfusão, parecem especialmente importantes. O uso de agulhas descartáveis e o cumprimento das normas de esterilização de instrumentos cirúrgicos podem prevenir completamente a infecção durante as manipulações parenterais.

Para prevenir a infecção pelo citomegalovírus durante transfusões de sangue e seus componentes, é necessário decidir testar o sangue do doador para DNA do CMV.

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