Fibrose cística

A fibrose cística é uma doença monogênica autossômica recessiva, caracterizada por insuficiência de secreção das glândulas exócrinas de órgãos vitais com a derrota principalmente dos sistemas respiratório e digestivo, curso severo e prognóstico desfavorável.

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Epidemiologia

A incidência de fibrose cística varia de 1: 2.500 para 1: 4.600 recém-nascidos. Anualmente, no mundo, nascem cerca de 45000 pacientes com fibrose cística. A freqüência de portadores do gene da fibrose cística é de 3-4%, existem cerca de 275 milhões de pessoas no mundo, portadores desse gene, cerca de 5 milhões deles vivem na Rússia, cerca de 12,5 milhões de habitantes nos países da NF.

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Causas fibrose cística

A fibrose cística é transmitida por um tipo autossômico recessivo. O gene da fibrose cística está localizado no 7 autosome, contém 27 exões e consiste em 250.000 pares de nucleótidos.

Em um gene, são possíveis muitas mutações, cada uma das quais é característica de uma determinada população ou região geográfica. Mais de 520 mutações são descritas, as mais comuns são delta-P-508, isto é, substituição do aminoácido fenilalanina em 508 posições.

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Patogênese

Devido a mutações do gene da fibrose cística, a estrutura e a função da proteína chamada de regulador transmembranar CFTR-fibrose cística são interrompidas. Esta proteína atua como um canal de cloreto envolvido no metabolismo água-eletrólito das células epiteliais do sistema broncopulmonar, do trato gastrointestinal, do pâncreas, do fígado e do sistema reprodutivo. Como resultado da violação da função e estrutura da proteína CFTR, os íons de cloro se acumulam dentro da célula. Cl ^- ). Isso leva a uma mudança no potencial elétrico no lúmen dos dutos excretores, o que contribui para a ingestão de um grande número de iões de sódio (Na ⁺ ) do lúmen do duto para a célula e, em seguida, para a absorção aumentada de água do espaço celular.

Como resultado dessas mudanças, o segredo da maioria das glândulas de secreção externa engrossa, sua evacuação é violada, o que leva a distúrbios secundários pronunciados em órgãos e sistemas, mais pronunciados nos sistemas broncopulmonar e digestivo.

Os brônquios desenvolver um processo inflamatório crónico de intensidade variável, grandemente perturbada da função do epitélio ciliado, muco se torna muito viscosa, espessa, muito difícil de ser evacuado, observa-se a estagnação formado bronquiectasia bronhiolo- e, o que é cada vez mais e mais prevalente ao longo do tempo. Essas mudanças levam a um aumento da hipóxia e à formação de um coração pulmonar crônico.

Os pacientes com fibrose cística estão extremamente predispostos ao desenvolvimento de um processo inflamatório crônico no sistema broncopulmonar. Isso se deve a deficiências pronunciadas no sistema de proteção broncopulmonar local (redução do nível de IgA, interferão, função fagocítica de macrófagos alveolares e leucócitos).

Um papel importante no desenvolvimento da inflamação crônica no sistema broncopulmonar pertence aos macrófagos alveolares. Eles produzem um grande número de IL-8, o que aumenta dramaticamente a quimiotaxia dos neutrófilos na árvore brônquica. Os neutrófilos se acumulam em grandes quantidades nos brônquios e, juntamente com as células epiteliais segregam uma série de citocinas anti-inflamatórias, incluindo IL-1, 8, 6, fator de necrose tumoral e leucotrienos.

Um papel importante na patogênese das lesões do sistema broncopulmonar também é desempenhado pela alta atividade da enzima elastase. Existem elastase exógena e endógena. O primeiro é produzido pela flora bacteriana (especialmente a Pseudomonas aeruginosa), o segundo por leucócitos neutrofílicos. A elastase destrói o epitélio e outros elementos estruturais dos brônquios, o que contribui para a maior destruição do transporte mucociliar e a formação mais rápida de bronquiectasias.

Os leucócitos neutrófilos também excretam outras enzimas proteolíticas. Eles neutralizam o efeito das enzimas proteolíticas e, conseqüentemente, protegem o sistema broncopulmonar de seu efeito prejudicial de a1-anpripinsina e um inibidor secretor das leucoproteases. Contudo, infelizmente, em pacientes com fibrose cística, esses fatores protetores são reprimidos por uma quantidade significativa de protease de neutrófilos.

Todas essas circunstâncias contribuem para a introdução da infecção no sistema broncopulmonar, o desenvolvimento de bronquite purulenta crônica. Além disso, deve-se ter em conta que a proteína defeituosa codificada pelo gene da fibrose cística altera o estado funcional do epitélio brônquico, o que favorece a adesão ao epitélio brônquico das bactérias, principalmente a Pseudomonas aeruginosa.

Além da patologia do sistema broncopulmonar na fibrose cística, há também uma marcada derrota do pâncreas, estômago, grosso e intestino delgado e fígado.

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Sintomas fibrose cística

A fibrose cística manifesta-se em uma variedade de sintomas clínicos. Nos recém-nascidos, a doença pode se manifestar com íleo meconial. Devido à falta ou mesmo à ausência completa de tripsina, o mecônio torna-se muito denso e viscoso, se acumula na região ileocecal. Além disso, desenvolve-se obstrução intestinal, que se manifesta por vômitos intensos com uma mistura de bile, inchaço, falta de secreção de mecônio, desenvolvimento de sintomas de peritonite, crescimento rápido de manifestações clínicas de síndrome de intoxicação grave. Uma criança pode morrer nos primeiros dias da vida, a menos que seja realizada uma intervenção cirúrgica urgente.

Em casos menos graves, um sinal característico de fibrose cística é uma fezes abundantes, freqüentes, unguentos, com muita gordura, com um odor muito desagradável. Em 1/3, pacientes há um prolapso do reto.

Posteriormente, a disfunção intestinal persiste em pacientes, desenvolve-se síndrome de má absorção, disrupção grave do desenvolvimento físico, hipovitaminose grave.

No primeiro ou segundo ano da vida da criança, aparecem sintomas de um sistema broncopulmonar (forma leve da doença), que se manifesta por tosse que pode ser extremamente pronunciada e semelhante a tosse na tosse convulsa. Tosse acompanhada de cianose, falta de ar, separação de escarro espesso, inicialmente mucosa e depois purulenta. Gradualmente, é formado um quadro clínico de bronquite obstrutiva crônica e bronquiectasias, enfisema dos pulmões e insuficiência respiratória. As crianças são extremamente suscetíveis a infecções respiratórias e bacterianas agudas, o que contribui para exacerbações e progressão da patologia broncopulmonar. Possível desenvolvimento de asma brônquica dependente de infecção.

Em crianças em idade escolar, a fibrose cística pode manifestar-se como "cólica intestinal". Pacientes queixam-se de dores paroxísticas severas no abdômen, inchaço, vômitos repetidos. Ao palpar o abdômen, são identificadas formações densas, localizadas na projeção do intestino grosso - fezes, misturadas com muco denso e denso. As crianças estão muito predispostas ao desenvolvimento de alcalose hipoclorêmica devido à remoção excessiva de sal com suor em clima quente, enquanto a "pele gelada de sal" aparece na pele da criança.

A derrota do sistema broncopulmonar em adultos

A derrota do sistema broncopulmonar em pacientes com fibrose cística (forma pulmonar da doença) é caracterizada pelo desenvolvimento de bronquite obstrutiva crônica purulenta, bronquiectasias, pneumonia crônica, enfisema, insuficiência respiratória, coração pulmonar. Alguns pacientes desenvolvem pneumotórax e outras complicações da fibrose cística: atelectasia, abscessos pulmonares, hemoptise, hemorragia pulmonar, asma brônquica dependente de infecção.

Os pacientes reclamam de uma tosse paroxística dolorosa com um escarro mucopurulento muito viscoso, difícil de separar, às vezes com uma mistura de sangue. Além disso, a dispneia é muito característica no início sob estresse físico e, em seguida, em repouso. A disnea é devido à obstrução brônquica. Muitos pacientes se queixam de rinite crônica causada por polipose e sinuititis. Há também uma fraqueza significativa, um declínio progressivo no desempenho, doenças agudas do vírus respiratório agudo. Ao examinar, a atenção é dada à palidez da pele, inchaço do rosto, cianose das mucosas visíveis, dispnéia pronunciada. Com o desenvolvimento de um coração pulmonar descompensado, surge o edema nas pernas. Pode haver espessamento das falanges terminais dos dedos das mãos na forma de palitos timpânicos e unhas - na forma de saboneteiras. O tórax adquire uma forma de barril (devido ao desenvolvimento de enfisema).

Quando a percussão dos pulmões são sinais determinados de som emphysema - caixa, uma forte restrição da mobilidade da borda pulmonar, a redução do limite inferior dos pulmões. Com a auscultação dos pulmões, observa-se respiração dura com exalação prolongada, sibilos secos dispersos, meio úmido e pequenos rales borbulhantes. Com um enfisema pronunciado dos pulmões, a respiração é fortemente enfraquecida.

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Manifestações extrator-acas de fibrose cística

As manifestações extrapulmonares de fibrose cística podem ser bastante pronunciadas e ocorrer com freqüência.

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Derrota do pâncreas

A insuficiência da função exócrina do pâncreas em diferentes graus é observada em 85% dos pacientes com fibrose cística. Com danos pancreáticos menores, não existem síndromes de má digestão e malabsorção, apenas manifestações laboratoriais de insuficiência exócrina (baixo nível de tripsina e lipase no sangue e conteúdo duodenal, freqüentemente expressa esteatorréia). Sabe-se que, para prevenir a síndrome de má digestão, apenas 1 a 2% da lipase total é secretada. Clinicamente, apenas violações significativas da função secretora externa são manifestadas.

Em condições normais, a secreção de uma consistência líquida rica em enzimas é produzida no acini do pâncreas. Com o progresso da secreção através do ducto excretor, é enriquecido com água e aniões, e torna-se ainda mais líquido. Na fibrose cística, devido a uma violação da estrutura e função do regulador transmembranar (canal de cloreto), uma quantidade suficiente de líquido não entra no segredo do pâncreas, torna-se viscosa e a taxa de progresso ao longo do canal de descarga diminui drasticamente. Proteínas secretas são depositadas nas paredes de pequenos ductos excretores, como resultado do qual sua obstrução se desenvolve. À medida que a doença progride, eventualmente a destruição e a atrofia do acini se desenvolvem - a pancreatite crônica com insuficiência pancreática exócrina é formada. Isto é clinicamente refletido no desenvolvimento de síndromes de maldigestia e malabsorção. A insuficiência pancreática é a principal causa de má absorção de gordura na fibrose cística, no entanto, como norma, isso é observado com uma deficiência significativa de lipase. Forsher e Durie (1991) indicam que, na ausência de lipase pancreática, a gordura é dividida e absorvida em 50-60%, devido à presença de lipases gástricas e salivares (sublingual), cuja atividade está próxima do limite inferior da norma. Além da violação da divisão e absorção de gorduras, há uma violação da clivagem e reabsorção de proteínas. Com fezes, cerca de 50% da proteína alimentada com alimentos é perdida. A absorção de carboidratos sofre menos apesar da deficiência de α-amilase, no entanto, o metabolismo de carboidratos pode ser significativamente prejudicado.

A derrota do pâncreas é expressa no desenvolvimento da síndrome de maldigestia e malabsorção com perda significativa de peso, fezes gordurosas abundantes.

O desenvolvimento de síndromes de maldigestia e malabsorção também é facilitado pelo comprometimento grave da função das glândulas intestinais, uma violação da secreção de suco intestinal e uma diminuição do conteúdo das enzimas intestinais nele.

Síndromes de maldigestia e malabsorção também são chamados de forma intestinal de fibrose cística.

Violação da função incremental do pâncreas (diabetes mellitus) é observada em pacientes com fibrose cística nos estádios tardios da doença (em 2% das crianças e em 15% dos adultos)

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Lesão do fígado e dutos biliares

Em 13% dos pacientes com fibrose cística mista e intestinal, desenvolve-se cirrose. É mais típico para mutações de W128X, delta-P508 e X1303K. Em 5-10% dos pacientes, a cirrose biliar com hipertensão portal é encontrada. De acordo com Welch, Smith (1995), sinais clínicos, morfológicos, laboratoriais e instrumentais de dano no fígado são encontrados em 86% dos pacientes com fibrose cística.

Muitos pacientes com fibrose cística também desenvolvem colecistite crônica, muitas vezes calculadora.

Violação da função das glândulas sexuais

Em pacientes com fibrose cística, pode ocorrer azoospermia, que é a causa da infertilidade. A redução da fertilidade também é característica das mulheres.

Estágios

Existem três graus de gravidade da forma pulmonar de fibrose cística.

A forma leve de fibrose cística é caracterizada por exacerbações raras (não mais frequentemente do que uma vez por ano), durante os períodos de remissão, as manifestações clínicas estão praticamente ausentes, os doentes podem trabalhar.

O curso de severidade moderada - exacerbação é observada 2-3 vezes por ano e dura cerca de 2 meses e mais. Na fase aguda, observa-se tosse intensa com escarro difícil de separar, falta de ar, mesmo com esforço físico insignificante, temperatura corporal subfebrável, fraqueza geral, transpiração. Ao mesmo tempo, existe uma violação da função exócrina do pâncreas. Na fase de remissão, a capacidade de trabalho não é completamente restaurada, a dispneia é mantida durante o esforço físico.

O curso intenso é caracterizado por exacerbações muito freqüentes da doença. Não há praticamente nenhuma remissão. No quadro clínico, a insuficiência respiratória grave, a sintomatologia do coração pulmonar crônico, muitas vezes descompensada, caracterizada por hemoptise, está na vanguarda. Há uma diminuição significativa no peso corporal, os pacientes estão completamente incapacitados. Como regra geral, a patologia broncopulmonar grave é acompanhada de comprometimento pronunciado da função pancreática.

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Formulários

1. Lesões bronco-pulmonares
   • Pneumonia repetida e recorrente com curso prolongado.
   • Pneumonia em abscesso, especialmente em lactentes.
   • Pneumonia crônica, especialmente bilateral.
   • Asma brônquica, refratária à terapia convencional.
   • Bronquite recorrente, bronquiolite, especialmente com a semeadura de Pseudomonas aeruginosa.
2. Alterações no trato gastrointestinal
   • Íleo meconial e seus equivalentes.
   • Síndrome de redução da absorção intestinal de origem desconhecida.
   • Tipo obstrutivo de ictericia em recém-nascidos com curso prolongado.
   • Cirrose do fígado.
   • Diabetes mellitus.
   • Refluxo gastroesofágico.
   • Holelitiaz.
   • Prolapso do reto.
3. Mudanças em outros órgãos e sistemas
   • Distúrbios do crescimento e desenvolvimento.
   • Atraso no desenvolvimento sexual.
   • Infertilidade masculina.
   • Pólipos do nariz.
   • Sibs de famílias com pacientes com fibrose cística.

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Complicações e consequências

Complicações do trato gastrointestinal incluem:

• Diabetes mellitus desenvolve em 8-12% dos pacientes com mais de 25 anos.
• Colonopatia fibrótica.
• Obstrução meconial do intestino no período neonatal (em 12% dos recém-nascidos com fibrose cística, síndrome distal de obstrução intestinal, prolapso retal, úlcera péptica e refluxo gastroesofágico.

Complicações do fígado:

• Degeneração gordurosa do fígado (em 30-60% dos pacientes),
• Cirrose ciliar focal, cirrose biliar multinodular e hipertensão portal associada.

A hipertensão do portal às vezes leva à morte devido a varizes do esôfago.

A prevalência de colecistite e colelitíase é maior nos pacientes com fibrose cística do que em outros indivíduos.

Duração da puberdade e diminuição da fertilidade e outras complicações. A maioria dos homens tem azoospermia e subdesenvolvimento dos vasos deferentes.

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Diagnósticos fibrose cística

Um exame de sangue comum é caracterizado por anemia de severidade variável, geralmente normo ou hipocrômica. A anemia tem uma gênese multifatorial (diminuição da absorção de ferro e vitamina B12 no intestino devido ao desenvolvimento de síndrome de má absorção). Possível leucopenia, com desenvolvimento de bronquite purulenta e pneumonia - leucocitose, aumento da ESR.

A análise geral da urina - sem mudanças significativas, em casos raros, há proteinúria insignificante.

Exame coprológico - há esteatorréia, criatorrhea. Becker (1987) recomenda a medição nas fezes de quimotripsina e ácidos graxos. Antes da determinação da quimotripsina nas fezes, é necessário cancelar a ingestão de enzimas digestivas pelo menos 3 dias antes do teste. Na fibrose cística, a quantidade de quimotripsina nas fezes é reduzida e o número de ácidos gordurosos aumenta (a liberação normal de ácidos gordurosos é inferior a 20 mmol / dia). Deve-se ter em conta que o aumento da excreção com fezes de ácidos gordurosos também é observado quando:

• deficiência de ácidos gordos conjugados no intestino delgado com insuficiência hepática, obstrução do trato biliar, colonização bacteriana significativa do intestino delgado (ocorre a hidrólise intensiva de ácidos biliares);
• niles;
• doença celíaca (com desenvolvimento de síndrome de má absorção);
• enterite;
• linfomas intestinais;
• Doença de Whipple;
• alergias alimentares;
• transito acelerado de massas alimentares para diarréia de gênese diferente, síndrome carcinoide, tireotoxicose.

A análise bioquímica de sangue - redução dos níveis de proteína total e albumina aumentar em alfa 2 e gama-globulina, bilirrubina e transaminase (com doença do fígado), diminuição da actividade de amilase, lipase, tripsina e nível de ferro de cálcio (em má digestão síndrome de desenvolvimento, má absorção).

Análise de escarro - a presença de um grande número de leucócitos neutrófilos e microorganismos (com esfregaço de escarro).

Investigação da função de absorção do intestino delgado e da função exócrina do pâncreas - são detectadas violações significativas.

Exame de raios-X dos pulmões - revela mudanças, cuja gravidade depende da gravidade e fase da doença. As mudanças mais características são:

• aumento da intensidade do padrão pulmonar devido a alterações intersticiais peribronquiais;
• expansão das raízes dos pulmões;
• padrão de atelectasia lobular, subsegmental ou mesmo segmentar dos pulmões;
• aumento da transparência dos campos pulmonares, principalmente nas partes superiores, mobilidade do diafragma baixa e insuficiente, ampliação do espaço vaginal (manifestação do enfisema dos pulmões);
• infiltração segmentar ou poliesgmentar do tecido pulmonar (com desenvolvimento de pneumonia).

Broncografia - detectar alterações causadas obstrutiva ção brônquica expectoração viscoso (brônquica contraste fragmentação de enchimento, contornos irregulares fenómeno quebra brônquios, uma diminuição significativa no número de ramos laterais) e bronhoekgazy (cilíndrica, misturado), localizada principalmente na parte inferior dos pulmões.

Broncoscopia - detecta uma bronquite purulenta difusa com uma quantidade abundante de escombros espessos e viscosos e filmes fibrinous.

Espirografia - mesmo nas fases iniciais da doença revela o tipo obstrutivo insuficiência respiratória (redução do índice de FVC, FEV1 Tiffno), restritivo (CV reduzida) ou mais frequentemente obstrutiva-restritivo (diminuição da capacidade vital, FVC, FEV1, índice Tiffno).

Um teste de suor (um estudo de eletrólitos de suor) de Gibson e Cook - estimulação da transpiração com a ajuda de eletroforese com pilocarpina seguida de determinação no cloreto de suor. Doerehuk (1987) descreve a amostra da seguinte forma. Electroforese pilocarpina é produzida na área do antebraço, a corrente elétrica é de 3 mA. Após a limpeza da pele com água destilada, o suor é coletado com papel de filtro aplicado na área estimulada, coberto com gaze para evitar a evaporação. Após 30-60 minutos, o papel de filtro é removido e eluído em água destilada. Meça a quantidade de suor coletado. Para obter resultados confiáveis, é necessário coletar pelo menos 50 mg (de preferência 100 mg) de suor.

Com uma concentração de cloreto superior a 60 mmol / l, o diagnóstico de fibrose cística é considerado provável; a uma concentração de cloreto superior a 100 mmol / l - confiável; enquanto a diferença na concentração de cloro e sódio não deve exceder 8-10 mmol / l. Hadson (1983) recomenda uma amostra com prednisolona ao valor limite do teor de sódio e cloreto (tomando 5 mg por via oral durante 2 dias, seguido de eletrólitos no suor). Em pessoas que não possuem fibrose cística, o nível de sódio no suor diminui para o valor do limite inferior da norma, com fibrose cística - não muda. Uma amostra de transpiração é recomendada para todas as crianças com tosse crônica.

A análise de manchas de sangue ou amostras de DNA em mutações principais do gene da fibrose cística é o teste de diagnóstico mais sensível e específico. No entanto, este método é adequado para países onde a frequência de mutação do delta-P508 é superior a 80%. Além disso, a técnica é muito dispendiosa e tecnicamente complexa.

O diagnóstico pré-natal de fibrose cística - é feito determinando as isoenzimas da fosfatase alcalina no líquido amniótico. Este método é possível com 18-20 semanas de gravidez.

Os principais critérios para o diagnóstico de fibrose cística são os seguintes:

• indicações na história do atraso na infância no desenvolvimento físico, doenças crônicas recorrentes do sistema respiratório, distúrbios dispépticos e diarréia, presença de fibrose cística na família imediata;
• bronquite obstrutiva crônica, muitas vezes recorrente, com desenvolvimento de bronquiectasias e enfisema, freqüentemente pneumonia recorrente;
• pancreatite recorrente crônica com diminuição acentuada da função exócrina, síndrome de má absorção;
• aumento do teor de cloro no suor do paciente;
• infertilidade com função sexual preservada.

O diagnóstico bem sucedido e o diagnóstico diferencial da fibrose cística são facilitados pela identificação de grupos de risco.

O programa de exame para fibrose cística

1. Análise geral de sangue, urina, escarro.
2. Análise bacteriológica do escarro.
3. Análise coprológica.
4. Análise bioquímica do sangue: determinação do teor de frações proteicas e protéicas totais, glicose, bilirrubina, aminotransferases, fosfatase alcalina, gamma-glutamiltranspeptidases, potássio, cálcio, ferro, lipase, amilase, tripsina.
5. Exame da função exócrina do pâncreas e da função de absorção intestinal.
6. Radiografia de raios-X e pulmão, CT pulmonar.

7. de ECG.
8. Ecocardiografia.
9. Broncoscopia e broncografia.
10. Spirography.
11. Um teste de suor.
12. Consulta de um geneticista.
13. Análise de manchas de sangue ou amostras de DNA para mutações importantes do gene da fibrose cística.

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Tratamento fibrose cística

O tipo ea gravidade dos sintomas da fibrose cística podem ser muito diferentes, portanto, não existe um plano de tratamento típico, é individual em cada caso.

A terapia consiste nas seguintes medidas de tratamento:

• Exercícios de respiração e drenagem postural, ajudando a se livrar do muco espesso que se acumula nos pulmões. Alguns métodos de limpeza das vias aéreas exigem ajuda de familiares, amigos ou pneumologistas. Muitas pessoas usam um colete de peito inflável que vibra com uma alta freqüência.

• Medicamentos inalatórios que exercem broncodilatadores, drenagem (mucolíticos) e efeitos antibacterianos (por exemplo, fluoroquinolonas).
• Preparações contendo enzimas pancreáticas para melhorar a digestão. Essas drogas são tomadas com alimentos.
• Multivitaminas (incluindo vitaminas lipossolúveis).

Em 2015, a FDA aprovou um segundo medicamento para o tratamento da fibrose cística, que afeta uma proteína defeituosa conhecida como CFTR. A primeira droga, o chamado modulador CFTR, foi aprovada em 2012. Espera-se que os moduladores CFTR possam prolongar a vida de algumas pessoas com fibrose cística durante dezenas de anos.

Pode ser necessário tratamento cirúrgico para tratar as seguintes complicações respiratórias:

• Pneumotórax, hemoptise extensiva recorrente ou persistente, pólipos nasais, sinusite persistente e crônica.
• Obstrução meconial, intussuscepção, prolapso do reto.

O transplante pulmonar é realizado no estágio terminal da doença.

Previsão

A idade média de sobrevivência de pacientes com fibrose cística varia de 35 para 40 anos. A idade média de sobrevivência nos homens é maior do que a das mulheres.

Graças às modernas estratégias de tratamento, 80% dos pacientes atingem a idade adulta. No entanto, a fibrose cística limita significativamente as capacidades funcionais do paciente. O medicamento para esta doença ainda não foi desenvolvido.

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